Стимуляция блуждающего нерва

                Вагусный нерв является основным компонентом вегетативной нервной системы и играет важную роль в регуляции метаболического гомеостаза, а также ключевую роль в нейроэндокринной оси для поддержания гомеостаза через его афферентные и эфферентные пути.  Cтимуляция блуждающего нерва (VNS) относится к методике, которая стимулирует блуждающий нерв, включая ручную или электрическую стимуляцию.  Стимуляция левого шейного отдела вагуса признается достаточно эффективным методом терапии рефрактерной эпилепсии и лечения устойчивой депрессии. Стимуляция правого шейного отдела вагуса эффективна для лечения сердечной недостаточности. Однако , эффективность различных форм неинвазивного чрескожного VNS для лечения эпилепсии, депрессии, головных болей и других состояний не оценивалась за пределами небольших экспериментальных исследований. Отношения между депрессией, воспалением, метаболическим синдромом и заболеваниями сердца могут быть опосредованы влиянием блуждающего нерва. 

                 VNS заслуживает дальнейшего изучения в плане его потенциально благоприятного воздействия на сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, метаболические и другие физиологические биомаркеры, связанные с заболеваемостью и смертностью при депрессии.

                   Симпатические и парасимпатические компоненты автономной ( вегетативной)  нервной системы (ANS) контролируют и регулируют функцию различных органов, желез и непроизвольных мышц по всему телу (например, вокализация, глотание, сердечный ритм, дыхание, желудочная секреция и подвижность кишечника). Блуждающий нерв (черепный нерв X) представляет собой смешанный нерв, состоящий из 20% «эфферентных» волокон (передающих сигналы от головного мозга к телу) и 80% «афферентных» (сенсорных) волокон (несущих информацию от тела к мозгу).  Эфферентные холинергические волокна являются основным парасимпатическим компонентом ANS, но важная функция блуждающего нерва передаёт и / или опосредует сенсорную информацию из всего тела в мозг. Правые и левые блуждающие нервы выходят из ствола мозга, и проходят через шею (между сонной артерией и яремной веной), верхняя часть (вдоль трахеи) и диафрагму (вдоль пищевода) , далее в брюшную полость. Во время этого направления движения  ветви постепенно истощаются в направлении таких структур, как гортань, глотка, сердце, легкие и желудочно-кишечный тракт. 

            В стволе головного мозга сенсорные афферентные волокна заканчиваются в ядре солитарного трактата, который затем посылает волокна, которые прямо или косвенно соединяются с различными областями мозга. К этим регионам относятся ядра дорзального рака, локус церулеус, миндалина, гипоталамус, таламус и орбитофронтальная кора.

              Термин «стимуляция блуждающего нерва» (VNS) можно использовать для описания любого метода, который стимулирует блуждающий нерв. Наблюдение, впервые сделанное в 1880-х годах, состояло в том, что ручной массаж и сжатие сонной артерии в шейном отделе шеи могут подавлять судороги, что объяснялось грубой стимуляцией блуждающего нерва. Электрические исследования VNS проводились в течение 1930-х и 1940-х годов с целью уточнения влияния ANS на модулирование активности мозга. Исследования  кошек и обезьян показали, что VNS влияет на электрическую активность мозга. Последующие исследования показали, что VNS оказывает противосудорожное действие при экспериментально индуцированных судорог у собак. Различные формы ритмичного дыхания также могут влиять на электрическую активность мозга, которая может быть опосредована VNS ( ветвь диафрагмы). Сердечно-респираторная стимуляция блуждающего нерва может объяснить некоторые из положительных эмоциональных и когнитивных преимуществ глубокого дыхания, йоги или аэробных упражнений.

             Клинические испытания в конечном итоге привели к разрешению  в 1997 году (FDA) имплантировать VNS-устройства с целью лечения  рефрактерной эпилепсии . В 2005 году этим же устройствам было дано разрешение FDA на лечение "хронической легочной депрессии" (хроническая TRD). Небольшие исследования и отчеты о сериях случаев описали использование VNS для терапии биполярного расстройства с быстрым циклическим циклом, расстройств тревожного спектра устойчивоых к лечению, болезни Альцгеймера, хронических рефрактерных головных болей и ожирения, хотя ни одно из этих расстройств  не было одобрено FDA для лечения с помощью VNS.

               Наиболее распространенное клиническое применение VNS включает хирургическую имплантацию коммерчески доступного программируемого генератора импульсов (NCP System, Cyberonics, Inc, Houston, TX). Операция имплантации проводится под общей анестезией, как правило, в качестве амбулаторной процедуры. Генератор имплантируется подкожно в левый верхний узел или левую подмышечную впадину (граница).  Провод электрода прикрепляется к левому среднему шейному блуждающему нерву через второй разрез в области левой стороны шеи. Провод проходит через "подкожный туннель" и прикрепляется к генератору импульсов. Возможные хирургические осложнения включают раневую инфекцию и осиплость голоса (из-за временного или постоянного левосторонего  паралича голосового нерва), что наблюдается примерно у 1% пациентов.

               Портативный компьютер программирует параметры стимуляции генератора импульсов через специальное устройство, помещенное на кожу. Программируемыми параметрами являются текущий заряд (интенсивность электрического стимула, измеренная в миллиамперах (мА), ширина импульса (длительность электрического импульса, измеренная в микросекундах), частота импульса (измеренная в герцах (Гц)) и включение / выключение (время срабатывания и время выключения, измеренное в секундах или минутах). Первоначальные настройки для четырех параметров могут быть скорректированы для оптимизации эффективности (для контроля за судорогами или для другого контроля симптомов в зависимости от показания) и переносимости. Генератор работает непрерывно, но пациенты могут временно отключить VNS, удерживая магнит над устройством, кроме того,  VNS можно включать и выключать специалистом.

              Неблагоприятные эффекты VNS в основном связаны со стимуляцией и поэтому испытываются в течение очень коротких периодов времени. Возможные побочные эффекты могут быть связаны со стимуляцией какой-либо структуры тела, вызванной блуждающим нервом, но 80% волокон являются афферентными, и эти электрические импульсы распространяются от точки воздействия к мозгу, а не к телу. 

            Стимуляция левого шейного блуждающего нерва чаще всего вызывает изменение голоса, кашель, одышку, дисфагию и боль в шее или парестезию. Считается, что левый шейный VNS минимизирует потенциальные сердечные эффекты, такие как брадикардия или асистолия (в основном опосредуемые правым блуждающим нервом). Параметры стимуляции могут быть скорректированы, чтобы уменьшить побочные эффекты, но толерантность часто возникает при хронической стимуляции. Опыт лечения эпилепсии показал, что VNS эффективна, безопасна и хорошо переносится у педиатрических пациентов. Не существует выявленных рисков использования VNS во время беременности. VNS безопасен и совместим для использования вместе с психотропными препаратами и с электросудорожной терапией (ECT). 

              Сканирование МРТ всего тела противопоказано при наличии имплантатов VNS, но МРТ-сканирование мозга возможно с использованием специальной катушки передачи / приема. Не следует использовать коротковолновую, микроволновую или терапевтическую ультразвуковую диатермию, но проведение диагностического ультразвукового исследования безопасно. Металлодетекторы, микроволновые печи, сотовые телефоны и другие электрические или электронные устройства не оказывают влияния на VNS.

             Правая шейная VNS уменьшает активность судорог на животных моделях, и есть некоторые свидетельства того, что этот эффект проявится и  у людей , но неизвестно, будет ли правая шейная VNS эффективно лечить депрессивные симптомы. Для лечения сердечной недостаточности была разработана система VNS-устройств (CardioFit System, BioControl Medical Ltd, Yehud, Израиль). Это программируемое устройство имплантируется в правую стенку грудной клетки. Оно связано с правым шейным блуждающим нервом с использованием манжеты, предназначенной для преимущественной активации вагусных эфферентных волокон (предназначенных для воздействия на сердечную функцию). Стимулятор измеряет частоту сердечных сокращений и отключается при заданном пороге брадикардии. Доклинические исследования и однофазное исследование  показывают, что постоянная правосторонняя шейная VNS является безопасным и эффективным методом лечения сердечной недостаточности. Аналогичная система VNS (FitNeS System, BioControl Medical Ltd, Yehud, Israel) была разработана с использованием электрода с манжетой, который предпочтительно активирует афферентные волокна и предназначена для минимизации побочных эффектов VNS, связанных с стимуляцией эфферентного волокна. Левая шейная VNS с использованием этого устройства был описан у пяти пациентов с эпилепсией, которые продемонстрировали некоторый позитивный эффект при отсутствии типичных побочных эффектов VNS.

              Наружное ухо снабжено тремя сенсорными нервами: аурикулотоподобным нервом, большим аурикулярным нервом и аурикулярной ветвью блуждающего нерва (ABVN). Наружный слуховой проход и раковина (cymba conchae и cavum conchae) уха иннервируются, в основном, ABVN, а cymba conchae  -  исключительно ABVN. Чрескожный метод VNS (t-VNS) нацелен на воздействие на кожное восприимчивое поле ABVN. Воздействие  электрического стимула к левым раковинам cymba ( с использованием интенсивности стимула выше порога сенсорного обнаружения, но ниже порога болевой чувствительности) приводит к активации мозга. Использование t-VNS для лечения эпилепсии было впервые предложено в 2000 году. Устройство t-VNS (NEMOS; Cerbomed GmbH, Эрланген, Германия) получило европейское разрешение на лечение эпилепсии и депрессии в 2010 году и лечение боли в 2012 году. Эти одобрения были основаны прежде всего на доклинических исследованиях t-VNS при экстраполяции результатов доклинических и клинических исследований левосторонней шейной VNS.

                    Для управления t-VNS также можно использовать устройства для чрескожного электрического стимулятора нерва (TENS) путем размещения контактных электродов в области cymba. Пациенты могут самостоятельно вводить t-VNS, которые могут применяться в одностороннем порядке или на двусторонней основе (в зависимости от используемой системы устройства), но на сегодня нет  установленной клинической парадигмы о том, как следует вводить t-VNS (то есть параметры стимуляции, продолжительность и частоту каждый сеанс стимуляции, длительность лечения и т. д.). 

              Производитель NEMOS предлагает, чтобы каждая сессия длилась не менее одного часа и использоваться 3-4 раза в день, но основа для этой рекомендации неясна. Существуют некоторые клинические данные (в основном экспериментальные исследования) об использовании t-VNS для лечения эпилепсии, депрессии, боли, а также  других клинических показаний, предполагая, что она безопасна и хорошо переносится.

            Другой тип устройства t-VNS (gammaCore, electroCore LLC, Basking Ridge, NJ, USA) имеет предложен для профилактического и острого лечения кластерной головной боли, мигрени, континуума гемикрании и интенсивной головной боли. Терапия с использованием gammaCore производится  через портативное переносное устройство с двумя плоскими контактными поверхностями стимуляции, которое передает собственный электрический сигнал вблизи блуждающего нерва. Устройство размещается на шее над блуждающим нервом в месте нахождения импульса. Интенсивность стимуляции блуждающего нерва контролируется пациентом, и стимуляция длится 90 секунд. Пациенты могут испытывать облегчение головной боли при использовании прибора по мере необходимости, но устройство может использоваться несколько раз в день для предотвращения головных болей, однако,  это устройство не было исследовано в плане своей эффективности при эпилепсии или депрессии.

                Обоснование использования VNS для лечения депрессии основано на различных доклинических и клинических исследованиях. В моделях депрессии у животных было показано, что VNS обладает эффектами антидепрессантов. VNS оказывает положительное влияние на настроение при эпилепсии, даже среди тех пациентов, чьи приступы не урежаются. Блуждающий нерв имеет прямые и косвенные связи с кортикально-лимбически-таламически-полосатым нейронным контуром, связанным с эмоциональными и когнитивными функциями, имеющими отношение к депрессии. Функциональные исследования визуализации мозга у людей показывают, что VNS влияет на физиологическую активность в этих областях. Исследования на животных и человека показали, что VNS влияет на активность норадреналина, серотонина и других нейротрансмиттеров, вовлеченных в аффективные расстройства. Как и другие антидепрессанты, VNS усиливает экспрессию нейротрофического фактора нейротрофина мозга (BDNF) и активирует его рецептор , а также стимулирует нейрогенез гиппокампа.

                    Проводилось экспериментальное исследования стимуляции левого шейного узла (VNS) у 60 пациентов с хроническим TRD. У этих пациентов была однополярная или биполярная депрессия, продолжительность депрессии - в среднем почти 10 лет, при отсутствии ответа на 16 различных антидепрессантов. После имплантата и двух недель послеоперационного восстановления без стимуляции , затем на протяжении 10 недель активной VNS. Приблизительно 30% ответили на подобную терапию и 15% достигли ремиссии. Пациенты, которые ранее не реагировали на ЭСТ, с меньшей вероятностью отвечали и на VNS. Среди 13 пациентов, которые ранее не ответили на более чем семь различных лекарств, ни один не ответил на VNS. Из оставшихся пациентов (менее семи предшествующих неудач лечения) 39% ответили на VNS. Во время наблюдения 59 пациентов 44% были респондентами (27% ремиттеров) в течение одного года а 42% были респондентами (22% ремиттеров) через два года. Эти результаты показали, что эффективность VNS возрастала со временем и поддерживалась, что противоречит типичному опыту фармакотерапии при хроническом TRD . Пациенты с меньшим количеством предыдущих неудачных методов лечения чаще реагировали или давали ответ во время долгосрочной терапии VNS. К двум годам умерли два пациента (не связанные с VNS), четыре из них выбыли, а 48 (81%) все еще получали VNS. 81% -ный коэффициент предположил, что VNS является приемлемым лечением и что у пациентов может быть получена неспецифическая терапевтическая польза от такого лечения, даже если пациенты  не достигали ответа или ремиссии на основании оценок шкалы оценки депрессии.

              Впоследствии было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование терапии, в котором сравнивалось активное (включенное устройство) и плацебо (устройство выключено), после чего была проведена левосторонняя шейная VNS у 235 пациентов с хроническим TRD. Эти пациенты имели однополярное или биполярное расстройство и не отвечали на различные антидепрессанты ( 2-6) . После имплантата через две недели послеоперационного восстановления без стимуляции следовали 10 недель активного или фиктивного VNS. Частота ответов (15% активного и 10% фиктивного) на основе первичной оценки эффективности (шкала оценки Гамильтона для депрессии (HRSD) существенно не различалась, но была значительная разница в показателях ответов (17% против 7% ) на основе вторичного измерения ( «Инвентаризация самооценки депрессивной симптоматики» (IDSSR). Из-за неблагоприятных событий из эксперимента вышли только три пациента (1%). Стимуляция блуждающего нерва является перспективным методом лечения