Адренокортикотропный гормон

           Адренокортикотропный гормон ( АКТГ , а также адренокортикотропин , кортикотропин ) представляет собой полипептидный гормон, продуцируемый и секретируемый передней долей гипофиза . АКТГ также используется в качестве лекарственного средства и диагностического агента . Во время работы над своей диссертацией Эвелин М. Андерсон открыла АКТГ с Джеймсом Бертрамом Коллипом и Дэвидом Ландсборо Томсоном и в статье, опубликованной в 1933 году, объяснила функцию этого гормона в организме

Эффекты

           АКТГ является важным компонентом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и часто продуцируется в ответ на биологический стресс (наряду с его предшественником кортикотропин релизинг фактором из гипоталамуса  . Его основные эффекты увеличения производства и высвобождение кортизола в коре головного мозга в надпочечниках . АКТГ также связан с циркадным ритмом у многих организмов.

Клиника

           Дефицит АКТГ является признаком вторичной надпочечниковой недостаточности (подавление производства АКТГ из-за нарушения функции гипофиза или гипоталамуса , например гипопитуитаризма ) или третичной надпочечниковой недостаточности (болезнь гипоталамуса с уменьшением высвобождения высвобождающего гормона кортикотропина - кортикотропин релизинг фактора (CRH) . И наоборот, постоянно повышенные уровни АКТГ возникают при первичной надпочечниковой недостаточности (например , болезни Аддисона ), когда производство кортизола из надпочечников хронически недостаточно.

           При болезни Кушинга опухоль гипофиза является причиной повышенного АКТГ (из переднего гипофиза) и избытка кортизола (гиперкортизолизма) - это созвездие признаков и симптомов известно как синдром Кушинга .

           ПОМС , АКТГ и β-липотропин секретируются из кортикотропов в передней доле (или аденогипофизе ) гипофиза в ответ на гормон- кортикотропин-высвобождающий гормон или кортикотропин релизинг фактор (CRH), высвобождаемый гипоталамусом .  АКТГ синтезируется из предпропиомеланокортина (до POMC). Удаление сигнального пептида во время трансляции приводит к получению 241-аминокислотного полипептида ( ПОМС, POMC), который подвергается серии посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование и гликозилирование прежде чем он протеолитически расщепляется эндопептидазами с получением различных полипептидных фрагментов с различной физиологической активностью. Эти фрагменты включают: АЭС, меланотропин - гамма , потенциальный пептид, кортикотропин, меланотропин альфа ( меланоцитарно стимулирующий гормон), кортикотропин подобный ( промежуточный) пептид, липотропин бета, липотропин гамма, меланотропин бета, бета эндорфин, мет энкефалин.

            Для того , чтобы регулировать секрецию АКТГ, многие вещества, секретируемые в этой оси, проявляют медленную / промежуточную и быструю реакцию обратной связи. Глюкокортикоиды, выделенные из коры надпочечников, препятствуют секреции CRH гипоталамусом, что, в свою очередь, уменьшает секрецию АКТГ переднего гипофиза. Глюкокортикоиды также могут ингибировать скорости транскрипции гена POMC и пептидного синтеза. Последний является примером медленной петли обратной связи, которая работает от нескольких  часов до нескольких дней, тогда как первая работает порядка нескольких минут. Период полураспада АКТГ в крови человека составляет около десяти минут.

Структура

          АКТГ состоит из 39 аминокислот , первые 13 из которых (считая от N-конца) могут быть расщеплены с образованием α-меланоцитарно-стимулирующего гормона (α-MSH). (Эта общая структура отвечает за очень загорелую кожу при болезни Аддисона.) Через короткий промежуток времени АКТГ расщепляется на альфа- меланоцитарный гормон (α-MSH) и CLIP, пептид с неизвестной активностью у людей.. АКТГ человека имеет молекулярную массу 4540 единиц атомной массы.

Функциональная активность

          АКТГ стимулирует выделение глюкокортикоидных стероидных гормонов из клеток коры надпочечников, особенно в зонной фасцикулате надпочечников. AКТГ действует путем связывания с рецепторами АКТГ   клеточной поверхности , которые расположены в основном на адренокортикальных клетках коры надпочечников . АКТГ-рецептор представляет собой рецептор, связанный с белком, в свою очередь  связанным с семью мембранами . После связывания лиганда, рецептор претерпевает конформационные изменения , которые стимулируют фермент аденилатциклазу , что приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ  и последующей активации протеинкиназы А .

         АКТГ влияет на секрецию стероидных гормонов как быстрыми краткосрочными механизмами, которые происходят в течение нескольких минут, так и более медленными долгосрочными эффектами. Быстрые действия АКТГ включают стимуляцию доставки холестерина в митохондрии, где расположен фермент P450scc . P450scc катализирует первую стадию стероидогенеза, которая является расщеплением боковой цепи холестерина. АКТГ также стимулирует поглощение липопротеинов в клетки коры. Это увеличивает биодоступность холестерина в клетках коры надпочечников.

        Длительные эффекты АКТГ включают стимуляцию транскрипции генов, кодирующих стероидогенные ферменты, особенно P450scc, стероидную 11β-гидроксилазу и связанные с ними белки переноса электронов.  Этот эффект наблюдается в течение нескольких часов.

        В дополнение к стероидогенным ферментам АКТГ также усиливает транскрипцию митохондриальных генов, которые кодируют субъединицы митохондриальных окислительных фосфорилирующих систем.  Эти эффекты, вероятно, необходимы для обеспечения повышенных энергетических потребностей адренокортикальных клеток, стимулированных АКТГ.

         АКТГ рецепторы

           АКТГ представляет собой продукт расщепления прогормона, проопиомеланокортин (POMC), который также продуцирует другие гормоны, включая α-MSH, который стимулирует выработку меланина . Семейство родственных рецепторов опосредует действия этих гормонов, семейства рецепторов MCR или меланокортина. Они в основном не связаны с осью гипофиз - надпочечники .  MC2R является рецептором АКТГ. Хотя он играет  решающую роль  в регуляции надпочечников, он также выражен в другом месте тела, особенно в остеобласте, который отвечает за создание нового костяного, непрерывного и строго регулируемого процесса в телах воздушных дыхательных позвоночных. Функциональная экспрессия MC2R на остеобласте была обнаружена Isales et alia в 2005 году. С того времени было продемонстрировано, что ответ клеток, образующих кости, на АКТГ  включает продуцирование VEGF , как и в надпочечниках. Этот ответ может иметь важное значение для поддержания выживаемости остеобластов в некоторых условиях.  Если это физиологически важно, он, вероятно, функционирует в условиях короткой периодической или прерывистой передачи сигналов АКТГ, поскольку при постоянном воздействии остеобластов на АКТГ эффект теряется через несколько часов.

Препараты

            Активная синтетическая форма АКТГ, состоящая из первых 24 аминокислот природного АКТГ, была впервые синтезирована Клаусом Гофманом в Университете Питтсбурга.