Аффинитет трициклических и тетрациклических антидепрессантов к транспортерам и специфическим рецепторам

    В ранних работах , посвященных трициклическим и тетрациклическим антидепрессантам , была описана способность этих соединений блокировать сайты транспортеров для норэпинефрина ( Axelrod et.al., 1961). Третичные амины обладают большой аффинитивностью к транспортерам серотонина , в то время, как вторичные амины относительно более потентны по отношению к транспортерам норэпинефрина.  При введении в организм амитриптилина, имипрамина или кломипрамина , эти третичные амины деметилируются до вторичных аминов; таким образом, они обладают как серотонинергическим , так и норадренергическим ээфектами. Кроме того, поскольку дофамин инактивируется транспортерами норэпинефрина во фронтальном кортексе ( Bymaster et. al., 2002) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина должны увеличивать концентрацию дофамина в этом регионе.

    Первоначально блокада обратного захвата была последовательно описана разными авторами ( Blier et.al., 1987; Charney et.al., 1991; Tremblay , Blier , 2006).  Третичные трициклические соединения тормозили обратный захват серотонина при этом повышая его уровень концентрации в синапсе. Как результат торможения возникала обратная связь от пресинаптических соматодендритных серотониновых ауторецепторов ( 5-НТ1А) , уровень вспышек активности пресинаптических серотониновых нейронов снижался и концентрация 5- гидроксииндолацитиловй кислоты (5-HIAA) - главного метаболита серотонина быстро падала. В течение 10-14 дневного периода пресинаптические ауторецепторы подвергались десенситизации и, в конце концов, уровень тонических вспышек возвращался к уровню, который был до начала терапии. Уровень нормальной активности и блокада обратного захвата трансмиссии серотонина увеличивались. Трициклические агенты также провляли сенситивность или сверхрегуляцию по отношению к постсинаптическим 5-НТ1А рецепторам ( Montigny , Aghajanian , 1978).

   Трициклики также снижали способность к регуляции 5-НТ2 рецепторов. В преклинических исследованиях, когда 5-НТ2 рецептор блокировался антагонистом , эффект серотонина усиливался ( Marek et.al., 2003). Некjторые трициклики , особенно , амоксапин и доксепин и также амитриптилин проявляли свойства антагониста по отношению к 5-НТ2 относительно сравнения с их потентностью к обратному захвату ( Tatsumi et.al., 1997). Отметим, что длительный прием трициклических антидепрессантов приводил к хроническому влиянию на норадренергическую систему и способствовал возникновению осложнений. Влияние на серотониергическую систему в плане торможения обратного захвата 5-НТ приводил к быстрому снижению оборота норэпинефрина , как отражение падения концентрации 3-метокси- 4- гидроксифенилгликоля ( MHPG) - метаболита норэпинефрина и ослаблению уровня активности норадренергических нейронов. Этот эффект проявлялся посредством пресинаптических соматодедритических альфа - 2 адренергических ауторецепторов, которые способствовали торможению обратной связи в пресинаптических нейронах.

    В противоположность серотонинергической системе , уровень активности норадренергических нейронов оставался заторможенным при длительном лечении трициклическими антидепрессантами, что приводило к мысли о том, что соматодедритические альфа - 2 рецепторы не десенсибилизируются. Концентрация норэпинефрина увеличивалась на постсинаптических сайтах в районе гиппокампа и фронтального кортекса. Это , возможно, было следствием десенситизации терминалов альфа-2 ауторецепторов.

   При длительной терапии трициклическими антидепрессантами постсинаптический бета - адренергический рецептор снижал свою регуляторную активность или уменьшалась его плотность ( Sulser et.al., 1978). Эти исследования позволили предположить , что бета - адренергический ррецептор снижает свою регуляторную активность , вероятно, по компенсаторному механизму. Кроме того, хроническое влияние на торможение обратного захвата норэпинефрина аннулирует ( переопределяет) сниженную регуляцию постсинаптического бета - рецептора , тем самым увеличивая уровень норадренергической трансмиссии. Этот эффект манифестирует , как увеличение образования вторичного мессенжера цикличного аденозин монофосфата ( сАМР) , что отражается также на увеличение количества сокращений сердечной мышцы ( тахикардия ).

   Трициклические и тетрациклические соединения также оказывают влияние и на другие рецепторы , например, блокируя мускариновые рецепторы , тем самым вызывая антихолинергические эффекты. Однако, эти холинергические эффекты оказываются связанными с побочными эффектами трициклических антидепрессантов.  В то же время,  такой антихолинергический препарат , как скополамин оказывает благоприятный эффект в отношении купирования депрессии и тревоги. Трициклики также блокируют гистаминовые (Н1) рецепторы и альфа-1 и альфа-2 адренергические рецепторы , тем самым вызывая и другие побочные эффекты. Трициклики обладают высокой чувствительностью к каналам натрия, что объясняет их адверсивный эффект по отношению к  деятельности сердца , однако, это же действие облегчает чувство боли ( Priest , Kaczorowski , 2007)иптилин считается препаратом, максимально проявляющим свой антихолинергический эффект , напротив, деимипрамин - имеет слабый эффект по отношению к холинергической системе. Доксепин считается наиболее потентным антагонистом Н1 рецепторов , среди трицикликов ( даже миртазапин более потентен в этом плане).

 

   Аффинитет ( сродство ) трициклических и тетрациклических антидепрессантов для транспортеров нейротрансмиттеров и специфических рецепторов ( выраженная , как константы диссоциативного равновесия) выглядит следующим образом:

 - Амитриптилин , как потентный блокатор обратного захвата серотонина (5-НТ) ( 4,3) , норэпинефрина (NE) (35) и дофамина ( DA) (3250) и, как проявляющий аффинитивность по отношению к связываемым рецепторам : альфа - 1 (27), альфа - 2 ( 940) , гистамина (Н1) (1,1) , мускариновым ( М1) (18) , серотониновым ( 5-НТ1А) (450) и 5-НТ2 (18).

- Кломипрамин , как потентный блокатор обратного захвата серотонина (5-НТ) ( 0,28) , норэпинефрина ( NE) ( 38) и дофамина (2190) и , как проявляющий аффинитивность по отношению к связываемым рецепторам : альфа - 1 (38) , альфа-2 ( 3,2) , гистамин ( Н1)(31)  мускариновым (37) , серотониновым ( 5-НТ1А) ( 7000), 5-НТ2 ( 27).

- Имипрамин , как потентный блокатор обратного захвата серотонина ( 5-НТ) ( 1,4) , норэпинефрина ( NE)( 37) и дофамина (8500) и , как проявляющий аффинитивность по отношению к связываемым рецепторам : альфа- 1 (11), альфа - 2 ( 3200), гистамина (Н1)( 11), мускариновым (М1) (90) , серотониновым (5-НТ1А) (5800) и 5-НТ2 (150).

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв