Антидепрессанты при шизофрении

   Добавление внтидепрессантов к антипсихотикам является обычной клинической практикой для лечения резистентных симптомов при шизофрении, включая депрессивные и негативные симптомы, сопутствующие обсессивно-компульсивные симптомы и другие психотические проявления психоза, например, бреда при депрессивно -параноидном синдроме или ипохондрического и нигилистического бреда Котара. Известно, что выраженные депрессии могут сопровождаться бредо самообвинения и самоосуждения, причем,  в этих случаях антидепрессанты, скорее всего,  играют более важную роль , чем антипсихотики. 

   Распространенность депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией варьирует от 10% до 75% в различных исследованиях; в среднем она оценивается примерно в 25%.  Тем не менее, большинство психиатров считают депрессию общей проблемой на протяжении всего курса течения шизофрении; а  несколько исследований показали, что около 60% пациентов с шизофренией соответствуют диагностическим критериям большого депрессивного расстройства или "малой" депрессии. Депрессивные симптомы чаще всего обнаруживаются во время острого психотического эпизода, в то время,  как постпсихотическая депрессия, где депрессивные симптомы начинаются после острого психотического эпизода, по сообщениямв литературе , встречается в среднем у 25% пациентов с шизофренией. Первый психотический эпизод часто связан с более высокой распространенностью депрессии. Почти у половины пациентов с шизофренией первого эпизода наблюдаются клинические симптомы большой депрессии (SMD) в соответствии с диагностическими критериями Шкалы депрессии Hamilton (HAM-D), а в группе рецидивов хронической шизофрении - около трети пациентов с SMD. Для тех больных  шизофренией, у которых нет эпизодов тяжелой депрессии, по крайней мере две трети из них имеют легкие депрессивные симптомы, и более 30% имеют незначительно сниженное настроение. 

    Диагноз депрессии при шизофрении может быть довольно сложным. Наиболее распространенные симптомы депрессии включают в себя психологические (например, пониженное настроение, подавленный внешний вид и беспокойство), когнитивные (например, чувство вины, безнадежность, пониженную самооценку и , соматические (например, сон, нарушение аппетита, снижение энергии и соматическая тревога), психомоторные (например, отсталость и возбуждение) и функциональные (снижение активности и концентрации).

    

    В раннем сравнительном исследовании клинически значимая депрессия среди пациентов с шизофренией, определяемая по шкале депрессии Гамильтона 17 баллов или выше, была диагностирована в большей части стационарной группы (10%), чем среди амбулаторных пациентов (4,5%), в то время как распространенность депрессии от легкой до умеренной степени, определяемой по шкале депрессии Гамильтона от 10 до 17, была неожиданно диагностирована в аналогичных пропорциях в стационарной группе (42%) и амбулаторной группе больных шизофренией. В качестве крайне неблагоприятного исхода депрессия увеличивается риск самоубийства, частота которого у пациентов с шизофренией составляет приблизительно 10%. Некоторые из депрессивных симптомов могут быть обнаружены за 5–10 лет до первого психотического эпизода; они часто возникают во время обострения  психоза. Häfner  et.al. ( 1999) показали 81% распространенности среди пациентов с шизофренией, у которых было депрессивное настроение еще до первого психотического эпизода. Более поздние исследования, в которых систематически изучались основные факторы и ранние признаки шизофрении, также позволили предположить, что симптомы легкой депрессии тесно связаны с началом шизофрении. 

    При шизофрении галлюцинации, как одно из проявлений психоза, могут быть особенно неприятными и привести к депрессии или даже самоубийству. Слуховые галлюцинации у пациентов с шизофренией могут быть очень тревожными и, возможно, усиливать депрессивные симптомы. Депрессия также характеризуется как реакция на тяжесть психоза или субъективное осознание самого состояния. В постпсихотической фазе также отмечалась депрессия при шизофрении, и ее распространенность составляла от 25% до 40%. В то время как в постпсихотических случаях депрессия, как было доказано, не является предшественником начала следующего рецидива или связана с предпсихотической депрессией; постпсихотическая депрессия кажется независимой как от позитиных симптомов, так и от негативных симптомов шизофрении. 

    Депрессивные симптомы более часты и более тяжелы у пациентов с шизофренией по сравнению с нормальными субъектами и, наоборот, пациенты с персистирующими депрессивными симптомами во время хронической фазы шизофрении имеют более высокий риск рецидивов по сравнению с пациентами без депрессии. Диагноз депрессии при шизофрении может быть довольно сложным.  Наиболее распространенные симптомы депрессии включают в себя "психологические феномены"  (например, пониженное настроение, подавленный внешний вид и беспокойство или тревогу ), когнитивные (например, чувство вины, безнадежность, пониженную самооценку и ухудшение мышления ), соматические (например, сон, нарушение аппетита, снижение энергии и соматическая тревога), психомоторные (например, заторможенность или тревожное  возбуждение - ажитацию ) и "функциональные" (снижение активности и концентрации вниания). Диагноз включает в себя не только выявление этих симптомов депрессии, но и их дифференциальную диагностику  от негативных симптомов и стрессовых расстройств, таких как когнитивные нарушения, стремление к одиночеству  и аффективная уплощенность. 

     Существует клиническое заблуждение относительно того, являются ли депрессивные симптомы основными проявлением психоза при  шизофрении или побочными эффектами, вызванными антипсихотиками. Известно, что антипсихотики являются антагонитами дофамина, а дофамин играет важную роль в пути «вознаграждения», который в значительной степени участвует в опыте «удовольствия». Блокирование дофаминергической активности может привести к дисфории и симптомам, подобным депрессии, таким как акинезия, паркинсонизм, акатизия, "когнитивное отчаяние" и негативные симптомы (которые можно легко , но ошибочно, истолковать как депрессивные симптомы). Хотя клинические данные не выявили различий между пациентами, получавшими антипсихотические препараты, и пациентами, рандомизированными в группу плацебо с точки зрения побочных эффектов, все же предлагается исключить симптомы паркинсонизма или дисфорию, которые могут быть вызваны в первую очередь "неподходящими" психотропными препаратами. Злоупотребление психоактивными веществами и алкоголизм также могут вызывать депрессию.

    Среди всех инструментов оценки депрессии шкала депрессии Калгари для шизофрении (CDSS), разработанная специально для пациентов с шизофренией, может наиболее точно идентифицировать депрессию в случае, когда имеются "естественные" негативные симптомы или побочные эффекты антипсихотических средств, которые могут искажать клиническую картину депрессии. Поэтому CDSS рекомендуется в качестве предпочтительной шкалы оценки. Принимая во внимание, что HAM-D - наиболее часто используемая рейтинговая шкала для оценки депрессии - изначально была разработана для использования при депрессивных расстройствах, HAM-D может не отличать депрессивные симптомы от негативных и экстрапирамидных симптомов. Однако, систематические сравнительные исследования показали, что HAM-D учитывает больше позитивных и негативных  симптомов, чем CDSS при шизофрении. Другие инструменты для измерения симптомов депрессии, используемые у пациентов с шизофренией, включают краткую шкалу психиатрической оценки ( BPRS)  - подшкалу депрессии, шкалу позитивного и негативного синдрома - подшкалу депрессии, шкалу оценки депрессии Монтгомери-Осберга и шкалу оценки депрессии Раскина (RDRS).

    Существуют рекомендации по лечению депрессивных симптомов при шизофрении в разных странах мира с аналогичными принципами. Как правило, в первую очередь следует тщательно определить основные проблемы, такие как побочные эффекты лекарств или злоупотребление психоактивными веществами. Лекарственные средства могут быть адаптированы к дифференциальному диагнозу,  Уменьшение дозы антипсихотического препарата или замена классического нейролептика атипичным антипсихотиком при депрессии, вызванной антипсихотическим средством, или дополнительное назначение (антихолинергического) антипаркинсонического средства при акинезии и паркинсонизме. Если депрессивные симптомы являются неотъемлемой частью острого психотического эпизода, то соответствующий антипсихотик  (возможно, атипичные антипсихотические средства), которое устраняет симптомы психоза, может облегчить и депрессию само по себе, без необходимости в антидепрессантах.  В случае острого шизоаффективного расстройства может быть полезной комбинация антипсихотического средства и антидепрессанта или лития,  или электросудорожной терапией (в случае угрожающих жизни симптомов). Одновременно с фармакологическим лечением следует учитывать поддерживающую психотерапию, участие семьи и социальную поддержку в отношении стойких симптомов депрессии и для поддержания режима приема лекарств.

    Назначение антидепрессантов пациентам с шизофренией не является редкостью. Сообщаемые показатели назначения антидепрессантов пациентам с шизофренией сильно различаются при разных обстоятельствах и в разных географических регионах. Неудивительно, что со временем число назначений антидепрессантов для пациентов с шизофренией возросло. В западных странах этот показатель составлял около 15% в 1990-х годах и вырос до 40% в последнее десятилетие. В 2004 году в США было опубликовано издание, в котором были даны более подробные рекомендации по применению антидепрессантов для лечения тяжелой депрессии при шизофрении, включая использование при острой или стабильной фазе заболевания, применение у пожилых пациентов и меры предосторожности против риска приема лекарственного средства. лекарственное взаимодействие с антипсихотиками. Этому руководству следовало большое количество психиатров; 48,3% стационарных больных соответствовали по крайней мере одному из критериев сопутствующей депрессии, и из них 33,8% были назначены антидепрессанты; среди амбулаторных больных 42,8% соответствовали критериям депрессии, а 45,7% из них были назначены антидепрессанты. Однако,  в обновленном в 2009 году издании  рекомендации по применению антидепрессантов для лечения большой депрессии при шизофрении были исключены из-за отсутствия достаточных данных, подтверждающих эффективность антидепрессантов в отношении депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией. 

    В ранних сообщениях трициклические антидепрессанты (ТСА) были наиболее часто используемыми антидепрессантами; однако в недавних исследованиях наиболее назначаемыми антидепрессантами были ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) нового поколения или ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина . Антидепрессанты обычно используются в качестве сопутствующего лекарственного средства с антипсихотическими препаратами у пациентов с шизофренией. Сообщалось, что комбинация антипсихотического средства второго поколения или атипичного антибиотика с СИОЗС является самым популярным выбором среди психиатров во всем мире. Во время терапии у некоторых пациентов доза антидепрессантов изменялась, например, циталопрам часто подвергался повышенному титрованию; возможно, потому , что в этих случаях лекарство может быть не совсем эффективным при симптомах депрессии. В США в целом принято считать, что антидепрессанту требуется 4 ± 2 недели, чтобы продемонстрировать его клиническую пользу, и после его начала приема , его следует продолжать в течение 6–12 месяцев, если пациенты хорошо реагируют на этот препарат. 

     Среди пациентов с шизофренией те, у кого 1) была диагностирована депрессия , 2) имели устойчивые негативные симптомы, 3) женщины и 4) получали антипсихотические препараты второго поколения , чаще получают антидепрессанты. Пара исследований показала, что расовые различия также связаны с долей назначаемых антидепрессантов; чернокожее население использует реже назначаемые антидепрессанты; это может отражать экономические факторы, меньшую вовлеченность в систему психического здоровья или недостаточное лечение. Подобная ситуация отмечена и у бездомных пациентов.  Использование антидепрессантов в сопутствующем лечении шизофрении в азиатских странах, как правило, намного ниже, чем в западных странах. Несмотря на увеличение использования антидепрессантов с течением времени в остальном мире, средний показатель назначения антидепрессантов среди пациентов с шизофренией все еще составляет едва более 10%.

     Пациенты с шизофренией в Сингапуре получали самый высокий уровень антидепрессантов, который в 2009 году составлял 22,0%. Низкий уровень применения антидепрессантов в Азии может быть отчасти обусловлен опасениями об ухудшении позитивных симптомов. Модели назначения антидепрессантов в Азии также выявили связь между более молодым возрастом и увеличением использования антидепрессантов. Это может быть объяснено убеждением, что риск побочных эффектов психотропных препаратов увеличивается с возрастом. 

      Большинство клиницистов  выбирают таргетирование постпсихотической депрессии, потому что 1) депрессивные симптомы, присутствующие в острой фазе психоза, могут быть связаны с вызванной антипсихотиками дисфорией, акинезией, негативными симптомами или "реакциями разочарования" и 2) дополнительные антидепрессанты могут оказывать значительное благоприятное воздействие на пациентов, не связанных с острым психозом. 

       Еще в 1978 году исследователи  обнаружили, что комбинация антидепрессантов, таких как ТЦА, и антипсихотиков ослабляла симптомы клинической депрессии у некоторых пациентов с шизофренией. Siris et al. Также показали, что поддерживающая антидепрессивная терапия для депрессивных пациентов с шизофренией может помочь избежать рецидива депрессии и защитить пациентов от обострения психоза. 

Побочные эффекты антидепрессантов 

         Многие побочные эффекты трициклических антидепрессантов  ( ТЦА) связаны с их антихолинергическими свойствами, проявляясь такими симптомами , как запор, задержка мочи, бред и когнитивная дисфункция; они относительно распространены и могут встречаться чаще у пожилых пациентов. Другие побочные эффекты включают антигистаминные эффекты, такие как седативный эффект, и антиадренергические эффекты, такие как постуральная гипотензия. ТЦА могут также ухудшать седативные и антихолинергические побочные эффекты антипсихотиков, хотя они могут быть полезны при экстрапирамидных симптомах. Передозировка ТЦА может быть смертельной; это серьезная проблема в педиатрической популяции из-за присущей этим препаратам токсичности. Для сравнения, ингибиторы обратного захвата серотонина - антидепрессанты, часто используемые в сочетании с антипсихотическими средствами для лечения депрессии при шизофрении, оказывают меньшее влияние на холинергическую, гистаминергическую и адренергическую системы. Они лучше переносятся и относительно безопасны даже в ситуациях передозировки. Ингибиторы обратного захвата серотонина связаны со снижением импульсивности, раздражительности, агрессии, паранойи и других нарушений поведения. 

          Наиболее частыми жалобами на прием новых антидепрессантов, в частности флувоксамина, являются тошнота, изменения в аппетите и сексуальная дисфункция. Комбинация СИОЗС с атипичными антипсихотиками, как правило, безопаснее, чем комбинация трициклических антидепрессантов  с типичными ( классическими ) антипсихотиками. Предполагается, что усиление антипсихотических препаратов антидепрессантами усугубляет психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации, за счет повышения концентрации антипсихотических препаратов в крови, вызванной конкурентным торможением метаболизма.  Сопутствующее лечение может также увеличить риск аритмий. Кроме того, профили побочных эффектов, которые разделяют как антипсихотические, так и антидепрессивные агенты, такие как увеличение веса и седация, могут быть потенциально аддитивными. Однако, по результатам клинических испытаний, вероятность этих нежелательных эффектов низкая, особенно у пациентов со стабильной хронической фазой заболевания. Другим возможным побочным эффектом комбинации является антихолинергическая активность. Повышенная концентрация TCA может привести к увеличению риска или тяжести антихолинергических побочных эффектов, таких как помутнение зрения, сухость во рту, запор или задержка мочи. Как и со всеми дополнительными препаратами, одной из самых больших проблем в отношении антидепрессантов в клинической практике являются лекарственные взаимодействия. Для пациентов с шизофренией антидепрессант всегда сочетается с антипсихотическим средством. Антидепрессанты широко метаболизируются в печени через окислительные реакции; комбинация может вызвать конкурентное торможение метаболизма. Было показано, что использование TCA одновременно с антипсихотическим препаратом может привести к повышению уровня обоих лекарств в крови из-за конкурентного ингибирования печеночных микросомальных окислительных ферментов: фармакокинетическое взаимодействие может повысить уровни антидепрессанта в плазме крови. пациентов до 70%, в то время как концентрации антипсихотиков в плазме могут возрасти до 50% при добавлении трициклических антидепрессантов. СИОЗС и другие новые поколения антидепрессантов могут также привести к неблагоприятным фармакологическим взаимодействиям с клозапином или галоперидолом, которые, вероятно, опосредованы конкурентным ингибированием печеночных окислительных ферментов - системы цитохрома Р (CYP) -450.

     Ферменты CYP-450 широко участвуют в метаболизме психотропных препаратов, в том числе антидепрессантов и антипсихотиков. Ферменты CYP подразделяются на разные семейства и изозимы. Когда совместно применяемый антидепрессант разделяет тот же изозим с антипсихотическим препаратом при аугментации, конкурентное ингибирование фермента (ов) CYP может вызывать повышение уровня антипсихотического средства в крови, а иногда и антидепрессанта. Различные антидепрессанты демонстрируют значительно различную активность по ингибированию ферментов CYP. Флуоксетин реагирует преимущественно с CYP2D6, а также с другими изозимами, включая CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Флуоксетин и его метаболит норфлуоксетин оказывают важное ингибирующее действие на ферменты CYP. Из-за их длительного периода полувыведения, как правило, пары дней, эффект ингибирования ферментов CYP может сохраняться до 6 недель после отмены антидепрессанта. Флувоксамин взаимодействует с несколькими ферментами CYP неселективно; он имеет потенциал для значительного клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Сертралин и циталопрам являются относительно умеренными или слабыми ингибиторами ферментов CYP, включая CYP2D6. Что касается лекарственных взаимодействий, циталопрам считается самым безопасным СИОЗС для использования в терапии дополнения. Более низкая активность ферментов CYP, проявленная среди азиатской популяции, может быть одним из объяснений их низкой толерантности к антидепрессантам. Эти знания могут быть полезны при прогнозировании клинически значимых лекарственных взаимодействий в персонализированной медицине. 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв