Антипсихотики

Термин «антипсихотики» мне импонирует гораздо больше, чем термин «нейролептики», а тем более «большие транквилизаторы», поскольку первое понятие подразумевает, что основным эффектом этой группы препаратов следует считать не транквилизирующее действие или, «похожее на него, но не седативное», а возможность купирования симптомов психоза.

Все антипсихотики некоторые психиатры делят на четыре группы:

• фенотиазины (хлорпромазин, тиоридазин, трифлуоперазин),
• бутирофеноны (галоперидол),
• тиоксантены (клопентиксол, флупентиксол, тиоксантен)
• и смешанную группу (молиндон, резерпин, локсапин), к которой относят и атипичные антипсихотики (клозапин, сульпирид, рисперидон, кветиапин, зипразидон, оланзапин, арипипразол).

Практически все антипсихотики блокируют рецепторы дофамина, что в основном коррелирует с их влиянием на клинические симптомы психоза (влияние на мезолимбическую и мезокортикальную области мозга) и одновременно вследствие блокады рецепторов дофамина в нигростриарной системе они способны вызывать экстрапирамидную симптоматику.

В наименьшей степени, несмотря на влияние на рецепторы дофамина, экстрапирамидную симптоматику вызывают клозапин и тиоридазин, что обусловлено холинергическим эффектом данных препаратов, который как бы противодействует тому воздействию на дофаминергическую систему, которое провоцирует появление экстрапирамидной симптоматики. Впрочем, по общему влиянию на рецепторы дофамина (от более выраженного, до менее) антипсихотики можно расположить в следующей последовательности:

• (+++++ ) галоперидол, пимозид, флушпирилен;
• (++++) тиотиксен, трифлуоперазин, флупентиксол;
• (+++) флуфеназин, хлорпротиксен, клозапин, респеридон, оланзапин;
• (++) тиоридазин, хлорпромазин;
• (+) сульпирид, кветиапин, зипразидон, арипипразол.

Все эти медикаменты также подавляют (ингибируют) вызванные апоморфином стереотипии и ажиатацию. Наиболее сильным влиянием на рецепторы дофамина обладает бенперидол, однако, пимозид считается более узко направленным на определенные рецепторы дофамина (более специфичным). Большинство атипичных антипсихотиков обладает «узконаправленным эффектом» по отношению к определенным рецепторам дофамина, в основном влияя на мезолимбическую область, а не на полосатое тело, которое является основной мишенью классических антипсихотиков. Сульпирид почти не вызывает экстрапирамидную симптоматику вследствие «узконаправленного» влияния на лимбические структуры, хотя он и не обладает холинергическим эффектом, противодействующим, как отмечалось выше, появлению экстрапирамидных нарушений.

Помимо влияния на дофаминергическую систему, эти препараты также увеличивают уровень гомованилиновой кислоты в таких структурах мозга как: полосатое тело, добавочные ядра и фронтальная кора. Кроме того, антипсихотики блокируют эффект стимуляции чувствительной к дофамину аденилатциклазы. Атипичные антипсихотики являются слабыми антагонистами эффектам дофамина (влияя на D2 рецепторы незначительно) в отношении стереотипий и не вызывают каталепсию.

Длительный («хронический») прием классических (типичных) антипсихотиков (нейролептиков) способен формировать толерантность к этим препаратам и увеличивать на начальном этапе терапии уровень гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости, который, в дальнейшем, снижается через несколько недель после лечения нейролептиками. Вероятно, подобная толерантность касается только дофаминовых рецепторов, расположенных в полосатом теле, но не затрагивает мезолимбические и мезокортикальные дофаминергические системы, что, возможно объясняет клинический эффект антипсихотиков по мере их продолжительного приема (ослабление экстрапирамидной симптоматики, при сохранении собственно антипсихотического эффекта).

Антипсихотики, как антагонисты по-разному влияют на различные рецепторы дофамина (D1, D2, D3, D4), например, в наибольшей степени на D1 рецепторы воздействуют такие препараты как флупентиксол и флуфеназин, а сульпирид вообще не влияет на эту группу рецепторов; на D2 рецепторы в большей степени влияют галоперидол и пимозид, в меньшей — кветиапин и арипипразол.

Клозапин в равной степени влияет как на D1, так и на D2 рецепторы, но обладает особенно выраженным эффектом по отношению к D4 рецепторам. Рисперидон имеет высокую аффиность к D2, D4, 5-HT2 и альфа-адренергическим рецепторам, но слабо влияет на D1 рецепторы.

Оланзапин в наибольшей степени по своему эффекту приближается к клозапину и при этом обладает более высокой аффиностью к 5-НТ, чем к D2 рецепторам, имеет низкую аффиность к гистаминовым , холинергическим мускариновым и альфа-адренергическим рецепторам.

Интересно отметить, что арипипразол являясь парциальным агонистом D2 и 5НТ1А рецепторов, антагонистом 5-НТ2А рецепторов, обладая при этом умеренно выраженной аффиностью по отношению к гистаминовым и альфа-адренергическим, не влияя на холиергические мускариновые рецепторы.

Зипразидон имеет высокую аффиность к D1, D2 и 5-НТ2А и альфа-адренергическим рецепторам и среднюю аффиность к рецепторам гистамина. Влияние некоторых антипсихотиков на блокаду альфа-1 адренергические рецепторы объясняет их побочные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы (гипотензия, тахикардия) и при этом позитивный седативный эффект.