Ассоциация лейкоцитоза с использованием амфетамина и кокаина

     Пациенты, которые являются потребителями острых или хронических стимуляторов, часто обращаются в отделение неотложной помощи по многим причинам.  Многие имеют сопутствующие психические расстройства, такие как шизофрения, биполярное расстройство и расстройства личности, которые могут скрывать потребление наркотиков. Эти пациенты могут быть в депрессии, а также представлять опасность в плане  суицидальных идей и / или попыток самоубийства. Другие пациенты могут также принимать соединения амфетамина, такие как метилфенидат (риталин) и соли амфетамина (аддералл), при таких состояниях, как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и нарколепсия. У пациентов с положительным скринингом на препараты амфетамина часто бывает необъяснимый лейкоцитоз.

    Механизмы, лежащие в основе оборота лейкоцитов, сложны, но важны для надлежащего и эффективного иммунного ответа. Антигенные и воспалительные раздражители, а также психологические и физические стрессоры участвуют в процессе лейкоцитоза. Регуляция кроветворной системы достигается на клеточном уровне стромы костного мозга, на гуморальном уровне с помощью цитокинов, катехоламинов, нейропептидов и гормонов, которые взаимодействуют с различными иммунными клетками. Таким образом, стимулирующие препараты, которые влияют на центральную, вегетативную и периферическую нервную системы, а также эндокринную систему, могут влиять на лейкоцитоз. 

    Реакция на физиологический стресс характеризуется активацией симпатической нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси (HPA). Это приводит к повышению концентрации в плазме гормонов стресса, таких как катехоламины и глюкокортикоиды. последнее  сопровождается увеличением количества циркулирующих гранулоцитов, моноцитов и естественных клеток-киллеров. Количество Т- и В-лимфоцитов увеличивается во время острого стресса, но уменьшается в течение длительных периодов стресса.  У пациентов с низким уровнем дофамина в центральной нервной системе (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона, наблюдается значительное снижение пролиферативного ответа периферических лимфоцитов, активности естественных клеток-киллеров и продукции антител на различные стрессоры. И наоборот, в состояниях предполагаемого избытка дофамина, таких как шизофрения с манией, в большинстве исследований сообщается об общем увеличении количества Т-лимфоцитов и концентрации интерлейкина. Интересно, что лечение больных шизофренией нейролептиками-антагонистами допамина может на самом деле иметь иммуносупрессивный эффект.

   Поскольку дофамин не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, специфическая корреляция между дофамином ЦНС и иммунной системой все еще находится в стадии изучения. Тем не менее, центральные уровни дофамина, по-видимому, оказывают большое влияние на синтез и высвобождение других иммуномодулирующих нейротрансмиттеров. Периферический дофамин также является важным компонентом иммуномодуляции. Дофамин, как было показано, имеет решающее значение для оборота и экстравазации Т-лимфоцитов через кровеносные сосуды и тканевые барьеры. Периферический дофамин также, по-видимому, модулирует функции естественных клеток-киллеров, клеток селезенки , макрофагов, В-лимфоцитов и клеток микроглии. Было продемонстрировано присутствие дофаминовых рецепторов и активного поглощения дофамина и везикулярной системы хранения в нейтрофилах, лимфоцитах и ​​клетках костного мозга.  Синтез и высвобождение дофамина лимфоцитами предполагают внутренний аутокринный регуляторный механизм и, если не из иммунных тканей, паракринный механизм; была установлена ​​стимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов у мышей после фармакологических доз дофамина, а инъекция синтетических дофаминовых рецептор-специфических агонистов усиливала пролиферацию лимфоцитов. Эта группа исследователей подтвердила эффект, они также показали, что антагонист дофаминовых рецепторов, галоперидол, ингибирует рост клеток. 

     Амфетамины являются сильнодействующими симпатомиметическими препаратами, повышающими синаптические уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина в синапсе с помощью множества механизмов. Несмотря на то, что амфетамины связываются со всеми транспортерами  моноаминов, поведенческое стимулирующее действие амфетаминов опосредовано в основном через дофамин. Амфетамины нарушают везикулярное хранение дофамина, что позволяет ему увеличиваться в цитоплазме.  Эти препараты также ингибируют разлагающие ферменты моноаминоксидазы А и В. Амфетамины блокируют способность переносчика дофамина выводить дофамин из синапса и облегчают высвобождение цитоплазматического дофамина через клеточную мембрану в синаптическое пространство.  Несколько исследований на животных подтверждают связь лейкоцитоза и амфетаминов. Исследователи вводили амфетамин крысам и сообщали об увеличении общего количества периферических лейкоцитов, но изменялись при этом  дифференциальные показатели с уменьшением В-лимфоцитов и увеличением нейтрофилов и Т-лимфоцитов. Glac et al.  вводили амфетамин крысам и сообщили о различном влиянии на популяции лейкоцитов в периферической крови, отмечались такие как увеличение числа естественных клеток-киллеров, гранулоцитов и моноцитов, но снижение лимфоцитов. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что активированные клетки микроглии запускаются в процессе индуцированной метамфетамином токсичности у животных, и это может привести к стимуляции периферической иммунной системы. 

   Амфетамины также влияют на лейкоцитоз через косвенный эндокринный эффект. Swerdlow et.al.  продемонстрировали, что воздействие и изъятие амфетамина у крыс изменяют эндокринные реакции оси HPA, периферические иммунные функции и региональные уровни катехоламинов в мозге . Авторы отметили снижение уровня гормона адренокортикотропина (АКТГ), потерю нормальной корреляции между уровнями АКТГ в плазме и кортикостерона и значительное увеличение активности естественных клеток-киллеров. Активность естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов сначала значительно повышалась, но затем снижалась через 24 часа. Они предположили, что эти изменения могут быть объяснены острым изменением концентрации кортизона, вызванного метамфетамином. Отметим , что в литературе  описан феномен глюкокортикоид-индуцированного лейкоцитоза. Механизмы включают усиленное высвобождение полиморфноядерных лейкоцитов (PMNs) из костного мозга, замедленный апоптоз PMNs в кровообращении и уменьшенный выход PMNs в воспаленные ткани и демаргинацию PMNs из внутрисосудистых пулов. Это острый эффект, так как количество WBC будет снижаться со временем при наличии хронического глюкокортикоида.

   Также было показано, что интерлейкины (IL) вызывают дермаринизацию PMN. Воздействие амфетамина подавляет выработку IL-2 Т-лимфоцитами, а также подавляет пролиферацию В-лимфоцитов только при самой высокой изученной концентрации амфетамина. Функция естественных клеток-киллеров была слегка подавлена ​​воздействием амфетамина, но усиливалась воздействием метамфетамина.  Воздействие встречающегося в природе катинона приводило к стимуляции продукции IL-2, пролиферации B-лимфоцитов и активации цитотоксических T-лимфоцитов.  Не было отмечено значительного влияния катинона на естественную функцию клеток-киллеров. Эти данные свидетельствуют о том, что природные и синтетические амфетамины проявляют дифференциальную и непредсказуемую иммуномодулирующую активность. Отмечено, что воздействие метамфетамина увеличили уровни провоспалительных цитокинов IL-8, IL-1 β и TNF - α в макрофагах человека. Это открытие повышает вероятность того, что метамфетамин может непосредственно усугублять воспалительные состояния, которые также модулируют пути иммунной сигнализации.

    В одном из исследований 1206 пациентов у 877 (72,7%) контрольных пациентов, не принимавших амфетамины / кокаин среднее значение WBC / µL. было в пределах нормы. У 240 (19,9%) амфетаминов-положительных, кокаин-отрицательных пациентов WBC / µL  было несколько повышено  (

. У 72 (6,0%) амфетаминово-отрицательных, кокаин-положительных пациентов были нормальные показатели  WBC / µL . У пациентов, принимавших амфетамины, супранормальное отношение WBC было значительно выше, чем в контрольной группе (23,8% против 14,8% ), в то время как только у одного кокаин-положительного пациента наблюдалось супранормальное количество WBC со значительно более низким отношением (1,4% ). Использование амфетаминов, а не кокаина, может быть связано с идиопатическим лейкоцитозом. Этот феномен  может быть объяснен уникальными фармакологическими, нейроэндокринными и иммуномодулирующими эффектами. Что касается механизма действия, кокаин имеет сходства, но также важные различия по сравнению с амфетаминами. Как и амфетамины, кокаин связывается с насосами обратного захвата моноаминов, предотвращая удаление серотонина, дофамина и норэпинефрина из синапса. Как и в случае с амфетаминами, ранее было показано, что кокаин активирует ось HPA, что приводит к увеличению АКТГ в плазме, кортикостерона и бета-эндорфина . В отличие от амфетаминов, кокаин также действует как мускариновый холинергический антагонист и как местный анестетик при блокаде натриевых каналов. Некоторые исследователи сообщали о том, что  эффекты кокаина, по-видимому, не были полностью связаны с активацией оси HPA, и показали, что периферическое введение лидокаина и синтетического ингибитора обратного захвата моноаминов подавляет лимфоцитоз.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв