Аутоиммунные заболевания и эозинофилы

     Эозинофилы являются чрезвычайно универсальными эффекторными клетками, которые повреждают ткани или модулируют активность других иммунных и стромальных клеток. Можно предположить, что многие из этих эффекторных функций играют роль и в контексте аутоиммунных заболеваний. Повреждение тканей и клеток является признаком многих органо-специфических аутоиммунных заболеваний. Эозинофилы хорошо известны своими сильными цитотоксическими свойствами, опосредованными в основном через гранулярные белки. Это может способствовать разрушению органов при аутоиммунном воспалении.

     Можно выделить следующие возможные эффекторные функции эозинофилов при аутоиммунных заболеваниях : повреждение тканей цитотоксическими гранулярными белками, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность, активация ремоделирования тканей и фиброза, презентация антигена, модуляция адаптивного иммунного ответа, продвижение B-клеточных ответов, индукция процессов восстановления тканей.

    Способность эозинофилов связывать антитела и, следовательно, дегранулировать и убивать клетки связывает адаптивный аутоиммунный ответ с эффекторными функциями эозинофилов. Эозинофилы экспрессируют  комплемент рецепторы и рецепторы Fc (FcαR, FcγRI-III, и FcεRI-II) либо конститутивно или под процесса воспаления . В результате они способны к антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) для паразитов и мишеней млекопитающих . При аутоиммунных заболеваниях эозинофилы могут убивать клетки-хозяина, связанные аутоантителами. 

    Эозинофилы также взаимодействуют со стромальными клетками. Активно дегранулирующие эозинофилы часто обнаруживаются в зонах фиброгенеза, что указывает на потенциальную профибротическую роль. Было показано, что гранулярные белки и трансформирующий фактор роста (TGF) β1 из эозинофилов влияют на ремоделирование ткани и фиброз. Эозинофилы могут способствовать пролиферации фибробластов , накоплению протеогликана , экспрессии матриксной металлопротеиназы и TGFβ и синтезы белка внеклеточного матрикса. Эти профибротические функции эозинофилов могут усиливать дисфункцию тканей при аутоиммунных заболеваниях.  

  При хронических воспалительных состояниях эозинофилы преимущественно располагаются в нервах.  Это взаимодействие приводит к активации эозинофилов , повреждению нервов, измененному росту нервов и высвобождению нейропептидов. Контакт между эозинофилами и нервами имеет функциональные последствия. Например, это одна из причин повышенной чувствительности дыхательных путей при астме.  

   Эозинофилы могут образовывать "ловушки" внеклеточной ДНК, быстро высвобождая митохондриальную ДНК и гранулярные белки . Эти структуры связывают и убивают патогенные микроорганизмы и способствуют повреждению тканей при воспалительных процессах. Внеклеточные ловушки ДНК были описаны при аллергической астме , реакциях гиперчувствительности к лекарствам и аллергическом контактном дерматите. Эозинофилы могут инициировать или хронифицировать  воспаление, высвобождая цитокины и хемокины и взаимодействуя с другими врожденными иммунными клетками. Например, эозинофилы высвобождают MBP, IL-9, фактор стволовых клеток или фактор роста нервов, которые влияют на созревание тучных клеток, выживание и высвобождение гистамина.

   Эозинофилы также могут влиять на адаптивный иммунный ответ. Они способны представлять антиген-презентирующие клетки, которые активируют MHCII и костимулирующие молекулы в контексте паразитарной инфекции или аллергической астмы. Кроме того, эозинофилы мигрируют в дренирующие лимфатические узлы , и эксперименты in vitro продемонстрировали их способность представлять антиген и активировать Т-клетки . Эозинофилы могут вносить вклад в инициацию аутоиммунных реакций, представляя антиген и активируя Т-клетки. 

    Эозинофильные гранулы содержат многочисленные цитокины, такие как IL-4, IL-13, IL-25, TGFβ, IL-10 или IDO , что свидетельствует о способности их влиять на дифференцировку Т-клеток. Было показано, что эозинофилы подавляют дифференцировку Th1 / Th17 или активируют ответы Th2 в дренирующих лимфатических узлах. Кроме того, они модулируют активность дендритных клеток, тем самым косвенно влияя на поляризацию нативных Т-клеток в клетки Th2 . Эозинофилы также формируют гуморальный иммунный ответ. В костном мозге эозинофилы стимулируют выживание плазматических клеток, продуцируя IL-6 и лиганд, индуцирующий пролиферацию , а в кишечнике они способствуют переключению класса на IgA . Эти свойства позволяют эозинофилам формировать адаптивный иммунный ответ при аутоиммунных заболеваниях. 

   Эозинофилы также могут реализовать иммунные регуляторные и защитные функции. Медиаторы, полученные из эозинофилов, такие как TGFβ и TGFα , тромбоцитарный фактор роста , фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов , могут вносить вклад в восстановление тканей и ангиогенез. Было показано, что IL-4, высвобождаемый из эозинофилов, играет роль в регенерации печени и мышц . Способствуют ли эозинофилы восстановлению или повреждению тканей, вероятно, зависит от контекста и заболевания. 

  Существуют многочисленные методы для выявления эозинофилов в крови и тканях. Эозинофилы крови обычно подсчитываются в клинических условиях по дифференциальным показателям белой крови. Человеческие эозинофилы (и в меньшей степени мышиные эозинофилы) легко идентифицируются по гистологическому окрашиванию гематоксилином и эозином из-за ярко-розового окрашивания основных гранул, которое дало им название эозинофилы ( Kay A., 2015). 

   Эозинофилы крови мышей могут быть обнаружены с использованием модифицированной окраски Гимзы или с помощью проточной цитометрии. Их характерный прямой профиль рассеяния на стороне рассеяния в проточной цитометрии позволяет аппроксимировать эозинофилы в крови даже без специфического окрашивания антителами. Антитела, которые можно использовать для окрашивания эозинофилов крови-мишени Siglec-F (мышь) или CCR3 (мышь и человек) . Эозинофилы также положительны для неспецифических рецепторов, таких как CD11b и (на низких / промежуточных уровнях) Ly6G. Окрашивание несколькими антителами часто требуется для идентификации и характеристики эозинофилов из тканей, поскольку ни одно из них не является абсолютно специфичным для эозинофилов. Эозинофилы тканей также можно обнаружить с помощью иммуногистохимии или иммунофлуоресцентного окрашивания антителами против MBP или EPX. Электронная микроскопия - это еще один метод, используемый для различения эозинофилов от других клеток на основе морфологии эозинофильных гранул. Более того, с помощью этой техники можно определить степень и механизм дегрануляции эозинофилов. 

     Несколько редких заболеваний с возможной аутоиммунной этиологией связаны с эозинофилами. Обычно для этих заболеваний доступны только сообщения о случаях или небольшие серии случаев, что очень затрудняет назначение патологической или защитной роли эозинофилов.

  Эозинофилы способствуют аутоиммунным заболеваниям в совершенно разных органах, от ЦНС до кожи, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. К ним относятся ткани, в которых эозинофилы находятся у здоровых людей, такие как кишечник, а также ткани, в которых эозинофилы обычно отсутствуют, такие как сердце или ЦНС. Во всех этих органах эотаксины, по-видимому, являются основными хемокинами для рекрутирования эозинофилов. Различные эотаксины привлекают эозинофилы в разные ткани. Эотаксин-1 необходим для доставки эозинофилов в кишечник, в то время как эотаксин-3 наиболее важен в EGPA. Как эотаксин-1, так и -3 привлекают эозинофилы в сердце, а эотаксин-2 и -3 рекрутируют эозинофилы в ЦНС в частности , в зрительный нерв . Эозинофильная инфильтрация в ткани обычно сопровождается эозинофилией, который может быть кратковременным и часто вызывается повышением сывороточного IL-5 или тканевого IL-5. Другие цитокины, такие как GM-CSF, также могут увеличиваться и способствовать эозинофилии. По сравнению со здоровыми контролями эозинофилы из пораженных тканей или крови пациентов демонстрируют активированный фенотип, активирующий CD11b и CD69 и высвобождающий цитокины, такие как IL-25, IL-6, IL-8 и IL-1β.

Литература 

1. Costello RW, Schofield BH, Kephart GM, Gleich GJ, Jacoby DB, Fryer AD. Localization of eosinophils to airway nerves and effect on neuronal M2 muscarinic receptor function. Am J Physiol (1997) 273(1 Pt 1):L93–103
2. Diny N., Rose N., Čiháková D. Eosinophils in Autoimmune Diseases. Front. Immunol., 27 April 2017
3. Fryer AD, Stein LH, Nie Z, Curtis DE, Evans CM, Hodgson ST, et al. Neuronal eotaxin and the effects of CCR3 antagonist on airway hyperreactivity and M2 receptor dysfunction. J Clin Invest (2006) 116(1):228–36.
4. Iwamoto I, Nakagawa N, Yamazaki H, Kimura A, Tomioka H, Yoshida S. Mechanism for substance P-induced activation of human neutrophils and eosinophils. Regul Pept (1993) 46(1–2):228–30. doi:10.1016/0167-0115(93)90042-7
5. Kay AB. The early history of the eosinophil. Clin Exp Allergy (2015) 45(3):575–82
6. Kobayashi H, Gleich GJ, Butterfield JH, Kita H. Human eosinophils produce neurotrophins and secrete nerve growth factor on immunologic stimuli. Blood (2002) 99(6):2214–20
7. Milici AJ, Carroll LA, Stukenbrok HA, Shay AK, Gladue RP, Showell HJ. Early eosinophil infiltration into the optic nerve of mice with experimental allergic encephalomyelitis. Lab Invest (1998) 78(10):1239–44.
8. Smyth CM, Akasheh N, Woods S, Kay E, Morgan RK, Thornton MA, et al. Activated eosinophils in association with enteric nerves in inflammatory bowel disease. PLoS One (2013) 8:e64216. doi:10.1371/journal.pone.0064216
9. Sunohara N, Furukawa S, Nishio T, Mukoyama M, Satoyoshi E. Neurotoxicity of human eosinophils towards peripheral nerves. J Neurol Sci (1989) 92(1):1–7.