Аутоиммунные заболевания щитовидной железы

    Болезнь Грейвса (GD) и тиреоидит Хашимото (HT) определяются , как аутоиммунные заболевания щитовидной железы (AITD), характеризующиеся нарушением "самоустойчивости" к антигенам щитовидной железы, что приводит к циркуляции антител и инфильтрации лимфоцитов. Существует тенденция к распространению болезни Хашимото, которая оценивается примерно в 5-10%. У женщин диагностируется это патология в пять-десять раз чаще, чем у мужчин, и ее частота увеличивается с возрастом (наибольшее число случаев наблюдается между 45 и 65 лет). В педиатрической популяции наиболее распространенным возрастом считается  подростковый , однако , НТ может развиться в любое время, редко даже у младенцев. В случае GD, мета-анализы различных исследований оценили общую частоту заболевания примерно в 1% . Однако болезнь Грейвса в четыре-пять раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин. 

    Патогенез тиреоидита Хашимото  в основном является результатом клеточно-опосредованного аутоиммунного, а боелзнь Грейвса  - гуморальных нарушений ( аутоиммунитетом ). Однако, как и при других аутоиммунных заболеваниях, при AITD гуморальные и клеточные иммунные механизмы тесно связаны и переплетены. Более того, при обоих заболеваниях клетка щитовидной железы сама участвует во внутритиреоидном иммунном процессе. Классически тиреоидит Хашимото  считается Th1-опосредованным заболеванием », однако эта классификация изменилась из-за описания новых подмножеств Th-клеток, включая клетки Th17 .  В соответствии с новейшими результатами исследований, неконтролируемые клеточные ответы Th17 участвуют в различных типах аутоиммунных заболеваний, которые ранее считались Th1-зависимыми заболеваниями. При аутоиммунном тиреоидите , как следствие, хронические воспалительные клетки проникают в щитовидную железу, в которую входят преимущественно В-специфичные для щитовидной железы В и Т-клетки. В результате зоб может быть изначально вызван этим процессом.  Впоследствии, гипотиреоз, характерный признак тиреоидита, может развиться, когда разрушено достаточное количество фолликулярных клеток, ответственных за выработку и секрецию гормонов щитовидной железы, тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) . 

   В настоящее время хорошо известно, что GD, B и T-лимфоцит-опосредованный аутоиммунитет, как известно, направлены против четырех известных антигенов щитовидной железы: тиреоглобулин (Tg), пероксидаза щитовидной железы (TPO), йодид-натриевый симптом (NIS) и тиреотропин рецептор (TSH-R). Однако сам THS-R является основным аутоантигеном GD. Циркулирующие агонистические аутоантитела против TSH-R (TRAb), которые связываются с рецептором и активируют его, тем самым хронически стимулируют синтез и секрецию гормонов щитовидной железы (вызывая гипертиреоз), а также гиперплазию щитовидной железы и (вызывая диффузный зоб). Кроме того, TRAb, особенно у детей, сильно стимулирует функцию щитовидной железы и имеет прогностическое значение, вероятно, в качестве костимулирующих молекул. Связанная со щитовидной железой офтальмопатия встречается примерно в 25% случаев и является наиболее распространенным проявлением аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Кроме того, как гуморальное, так и клеточное иммунное действие, по-видимому, присутствуют в его патогенезе.

   Большинство исследователей разделяют мнение о том, что AITD являются многофакторными заболеваниями, вызванными сложным взаимодействием генетических, гормональных и средовых факторов, которые провоцируют развитие неадекватных иммунных ответов против щитовидной железы на нескольких уровнях и инициирование длительной аутоиммунной реакции.

   Т-лимфоциты происходят из стволовых клеток-предшественников в печени и костном мозге плода и дифференцируются в зрелые типы клеток после миграции в тимус . Т -лимфоциты могут быть классифицированы на основании их функции на цитотоксические Т-лимфоциты (экспрессирующие кластер дифференцировки поверхностного белка (CD) 8 и ответственные главным образом за иммунную защиту от внутриклеточных патогенов и за наблюдение над опухолями) и вспомогательные Т-лимфоциты или Т - хелперы (экспрессирующие поверхностный белок CD4). Хелперные Т-клетки (нативные CD4 + Т-лимфоциты) запускаются, когда они представлены пептидными антигенами молекулами МНС (главный комплекс гистосовместимости) класса II, которые экспрессируются на поверхности профессиональных антиген-презентирующих клеток (АРС). Оба необходимы для выработки адекватного иммунного ответа. Т-клетки имеют на своей поверхности рецепторы Т-клеточных антигенов (TCR), ответственные за распознавание комплекса антиген / главный гистосовместимость (комплекс HLA), иммунологические вспомогательные молекулы, идентифицирующие детерминанты HLA, и молекулы адгезии, распознающие их лиганды-аналоги на APC. 

   После активации хелперные (CD4 +) Т-клетки можно подразделить по крайней мере на три основных функциональных подтипа в соответствии с высвобождением цитокинов, подгруппа Th1 (в основном участвующая в клеточно-опосредованной реакции, повреждающей ткани), подгруппа Th2 (заставляющая В-клетки вырабатывать антитела). в гуморальном иммунном ответе) и клетки Th17 (играющие роль в иммунном ответе на инфекционные агенты и поддержании аутоиммунных заболеваний). Th 1 -клетки продуцируют фактор некроза опухоли-β (TNF-β), гамма-интерферон (IFN-γ) и интерлейкин (IL) 2; Th 2 -клетки секретируют в основном IL-4, IL-5, IL-6 и IL -13, а Th17 секретируют IL-17 . Более того, некоторые CD4 + T-клетки продуцируют цитокины Th1 и Th2 и были названы Th0. Определение подтипа Th активируется во время иммунного ответа, который зависит от типа антигена и его концентрации, природы исходной антигенпрезентирующей клетки и, возможно, от плохо определенных генетических и средовых влияний . Исследователи также распознают набор Т-клеток, которые могут подавлять эти воспалительные реакции, описанные как регуляторные Т-клетки (T regs). 

   Конкретные факторы, начинающие аутоиммунитет щитовидной железы, не известны, но многие потенциальные влияния были описаны. Развитие аутоиммунитета, вероятно, как уже упоминалось, является процессом, включающим как генетические, так и экологические эффекты. Иммунологическая толерантность индуцируется во время перинатального периода, когда незрелые лимфоциты в тимусе подвергаются воздействию собственных антигенов . В этот критический момент клональная делеция или индуцированная анергия аутореактивных Т-клеток определяет самоустойчивость к аутоантигенам. Однако эти механизмы никогда не бывают идеальными, и некоторые аутореактивные клетки могут нормально присутствовать в их кровообращении. AITD возникают из-за нарушения собственной толерантности к антигенам щитовидной железы, и этот процесс может быть вызван чрезмерным воздействием антигенов щитовидной железы, модифицированным собственным антигеном, воздействием антигенов окружающей среды, которые имитируют аутоантиген, поликлональной иммунной активацией. или идиотипическая перекрестная реакция аутоантигенов.

  Семейная связь с GD и тот факт, что она иногда может развиться в HT (и наоборот), по-видимому, указывают на то, что эти два расстройства тесно связаны патофизиологически, хотя и не функционально . Характер смешанной мРНК (мессенджер рибонуклеиновой кислоты) секреции цитокинов показал, что как подтипы Th1, так и Th2 ответов Т-хелперов участвуют как в болезни Грейвса, так и в тиреоидите Хашимото. При HT Th1 лимфоциты активируют сильный воспалительный лимфоцитный инфильтрат щитовидной железы, который вызывает последующий тиреоидит и повреждение щитовидной железы. Это вызвано активацией цитотоксических лимфоцитов и макрофагов, которые непосредственно воздействуют на ткани щитовидной железы, разрушая фолликулярные клетки щитовидной железы. Кроме того, при тиреоидите Хашимото  фолликулярные клетки щитовидной железы индуцируют и могут экспрессировать функциональный рецептор Fas, а также лиганд Fas (две молекулы, участвующие в регуляции запрограммированной гибели клеток) путем стимуляции цитокинов из клеток APC и Th1 (главным образом, интерлейкина-1). Этот механизм может вызвать самоапоптоз . С другой стороны, Th2 вызывает чрезмерную стимуляцию и выработку В-клеток и плазматических клеток, которые продуцируют антитела против антигенов щитовидной железы, что также приводит к тиреоидиту. Фактически, хотя HT характеризуется клеточным разрушением клеток щитовидной железы, аутоантитела к TPO и Tg также являются критическим компонентом в его патогенезе.

   О дисфункции Th1-подтипа лимфоцитов также сообщалось при GD, что противоречит традиционному мнению, что HT вызывается Th1-опосредованными клеточными иммунными механизмами, а GD - только гуморальными Th2-опосредованными механизмами. Большинство пациентов Грейвса также обнаруживали в анализах крови аутоантитела к ТПО и реже к Tg . Цитокины Th1 индуцируют выработку иммуноглобулина (Ig) G1 подкласса, тогда как цитокины Th2 стимулируют генерацию IgG4 подкласса . Кроме того, ранняя фаза гуморального иммунного ответа обычно включает IgG1, тогда как наличие антител к подклассу IgG4 связано с длительной иммунизацией, аутоантитела TPO и Tg могут включать IgG4, а также подклассы IgG1, что указывает на участие цитокинов Th2 и Th1 . Помимо этого, было оценено, что стимулирующая активность антител к рецепторам тиреотропина обнаруживается в основном в подклассе IgG1, который избирательно индуцируется клетками Th 1 . Также стоит отметить, что клетки Th1 могут также индуцировать выработку антител посредством секреции IL-10, который, в свою очередь, активирует B-клетки . 

    В случае GD стойкие повышенные уровни аутоантител, направленных против TSHR, стимулируют рост и функцию фолликулярных клеток щитовидной железы, что приводит к развитию зоба и гипертиреоза . Подводя итог, можно сказать, что антитела IgG1 (такие как связанный с Th1 TSAb) возникают на ранних стадиях иммунного ответа, тогда как антитела IgG4 (к ТРО и Tg, обычно связанные с Th2) возникают после продолжительной иммунной стимуляции. Эти выводы согласуются с клиническими проявлениями GD и HT . Кроме того, в одной из новейших научных работ описан уровень экспрессии мРНК для генов, кодирующих T-bet и GATA3 (основные регуляторы дифференцировки Th1 и Th2, соответственно) вместе с Th1 (IFN-γ) и Th2 (IL-4). экспрессия мРНК цитокинов у пациентов с GD. Исследователи указали, что по сравнению с контрольной группой уровни экспрессии мРНК T-bet и IFN-γ были значительно повышены у пациентов с GD, в то время как уровни экспрессии мРНК GATA3 и IL-4 были снижены. Их результаты показали, что дисбаланс Th1 / Th2 присутствует в GD, и он может быть вовлечен в патогенез заболевания .

    Было отмечено, что преимущественная генерация различных субпопуляций Th-клеток также включает преобразование в подмножество Th17-лимфоцитов , которое было открыто и описано впервые в 2003 году . Эта линия лимфоцитов характеризуется продуцированием цитокинов из семейства IL-17 [, что в конечном итоге способствует обострению аутоиммунологического процесса. Более того, их роль в патогенезе AITD была подтверждена последними исследованиями.

     Хотя диссонирующие данные в отношении дифференцировки лимфоцитов Th17 были опубликованы до настоящего времени, предполагается, что они зависят от одновременного одновременного появления нескольких факторов. Такими факторами являются активация внутриклеточного пути, называемого сигнальным преобразователем и активаторами транскрипции-3 (STAT3), присутствие цитокинов (таких как IL-6, IL-бета и IL-23) и высокая экспрессия рецептор-, связанный с рецептором фактора транскрипции C2 (RORC2) на поверхности клеток . Так называемые классические или обычные Th17-лимфоциты определяются с продукцией и экскрецией IL-17A, IL-17-F, IL-21 и IL-22 , основная роль которого заключается в усилении высвобождения других провоспалительных цитокинов, таких как IL-бета, TNF-альфа и хемокины. Их ключевая роль заключается в стимуляции сосудисто-связанных клеток (эпителиальных клеток) или клеток соединительной ткани (фибробласты и макрофаги), которые в первую очередь участвуют в повреждениях тканей, наблюдаемых при аутоиммунных воспалительных состояниях. Соответственно, были проведены дальнейшие анализы с учетом Th17-ассоциированных уровней цитокинов. Таким образом, сообщалось, что уровни указанных цитокинов, таких как IL-21, IL-22 и IL-23, были значительно повышены у пациентов с AITD, особенно при аутоиммунном тиреоидите . Кроме того, обычный Th17 при длительном воздействии различных цитокинов может впоследствии дифференцироваться в клетки, выполняющие различные функции, что говорит о высокой пластичности этой субпопуляции. Таким образом, под длительным влиянием IL23 они превращаются в специализированные патогенные клетки, называемые Th1-like (неклассические Th1), способные синтезировать IFN-гамма и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF), при этом теряя способность продуцировать IL -17 . Отмеченный тип клеток, несомненно, оказывает весьма существенное влияние на патогенез молекулярных повреждений в ходе AITD.

    В-лимфоциты развиваются из гемопоэтических стволовых клеток. Созревание В-клеток происходит в костном мозге, тогда как их активация происходит во вторичных лимфоидных органах, таких как лимфатические узлы и селезенка. В-клетки представляют в основном гуморальный иммунитет. Тем не менее, их роль как самой клетки одинаково актуальна. На практике они активируются у пациентов с AITD . В болезни Грейвса B-клетки играют жизненно важную роль, поскольку они являются источником патогномоничных активирующих аутоантител (TRAb) против рецептора тиреотропного гормона (TSHR). TRAb, связываясь с рецептором, хронически стимулирует его. TSHR экспрессируется на фолликулярных клетках щитовидной железы; таким образом, следствием этой хронической стимуляции является увеличение выработки и секреции гормонов щитовидной железы T 4 и T 3 . Хотя роль В-клеток в развитии тиреоидита Хашимото не столь значительна, как при GD, следует отметить, что они продуцируют аутоантитела к тиреоглобулину (Tg) и пероксидазе щитовидной железы (ТРО), которые являются самоантигенами щитовидной железы . Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность является значимым фактором, ответственным за апоптоз фолликулярных клеток щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите.

  В-клетки также могут служить в качестве APC. Они имеют трансмембранный рецептор, называемый BCR (поверхностный иммуноглобулин), который позволяет им идентифицировать специфические антигены, против которых они инициируют иммунный ответ и синтезируют антитела, и представляют фрагменты этих антигенов в CD4 + T-клетках, используя молекулы MHC класса II . Когда антиген встречается редко, B-клетки могут быть доминирующими APC, поскольку они обладают способностью повышать концентрацию антигенов на клетке благодаря присутствию BCR в клеточной мембране. Т-хелперные (Th) клетки взаимно поддерживают активацию B-клеток. Особое внимание было уделено секвенированию антител щитовидной железы и определению эпитопов В-клеток в рецепторе ТТГ. Это, в свою очередь, может способствовать дальнейшему пониманию патогенеза GD, который является причиной запуска TSHR, приводящего к развитию этого заболевания . Тем не менее, скорость аутоиммунной реакции при AITD обычно медленная, что приводит к ее пролиферации и дифференцировке с участием многих различных поликлональных B и T-клеток