Опубликовано
Базофилы , как клетки с темно-синими гранулами в экспериментах по окрашиванию периферической крови основными красителями , были впервые идентифицированы в периферической крови человека Паулем Эрлихом более 150 лет назад (Ehrlich P., 1878, 1879), первоначально называя базофилы «тучными лейкоцитами» или «тучными клетками крови». Однако, вскоре после этого выяснилось, что это лейкоциты миелоидного происхождения. В 1894 и 1895 годах A. Kanthack и B. Hardy продолжали определять внешний вид и морфологию тучных клеток и базофилов. Они охарактеризовали последних как «мелкозернистые базофильные клетки», появляющаяся исключительно в крови, что было на удивление точным. Более того, они первыми описали базофилы как очень нестабильные и признали их «взрывной характер» в ответ на «определенные химические раздражители». Это очень базовое понимание биологии базофилов оставалось на уровне знаний в течение почти 60 лет до 50-х годов ХХ века, что могло быть связано с их низкой численностью. Была поставлена под сомнение значительная роль базофилов, что поставило их в положение «аутсайдера».
Базофилы - полиморфноядерные лейкоциты, составляющие менее 1% лейкоцитов крови, которые вместе с эозинофилами и традиционно считаются основной циркулирующей иммунной популяцией эффекторных гранулоцитов при аллергии
Базофилы долгое время не учитывались в иммунологических исследованиях из-за их редкости и сходства с резидентными тучными клетками, включая поверхностную экспрессию высокоаффинного рецептора IgE (FcεRI) и высвобождение гистамина в ответ на различные стимулы. Фактически, в клинике базофилы часто используются в качестве суррогата тучных клеток, находящихся в тканях, для диагностики аллергии.
Предполагаемое существование разных типов базофилов, в том числе, связанное с их относительной недостаточностью в периферической крови, приводит к выводу, что базофилы в гораздо большей степени иммунные регуляторные клетки, чем эффекторные лейкоциты.
Относительно легкий способ получения базофилов из венозной периферической цельной крови с помощью венепункции позволяет проводить анализы для диагностики аллергии и иммунотерапии, что обычно намного дешевле и требует гораздо меньше времени, чем возможный набор, необходимый для анализа тучных клеток ткани.
Проточная цитометрия, позволило тщательно исследовать биологию базофилов in vitro , предоставив возможность создания теста активации базофилов (BAT), который считается очень важным из-за отсутствия конкретных клеточных линий и выбирать животных для исследования биологии базофилов.
Избыток или дефицит базофилов в циркулирующей крови заслуживает особого внимания, поскольку может указывать на важную регулирующую роль врожденного и приобретенного иммунитета, а не на традиционную эффекторную функцию при гиперчувствительности и атопическом ответе.
Структура
Базофилы имеют диаметр 5-8 мкм, сегментированное ядро с высоко конденсированным хроматином и обычно идентифицируются по метахроматическому окрашиванию основными красителями.
В базофилах гранул больше, чем в тучных клетках. В азурофильных гранулах базофилах обнаружено несколько провоспалительных медиаторов, в том числе гистамин (≃ 1 пг/кл), базогранулин , и очень низкие концентрации триптазы. Базофилы выделяют также гепарин, серотонин и гранзим B, который обладает цитотоксическим действием на раковые клетки Гранулы базофилов также содержат гепарин, серотонин и протеолитические ферменты.
Недавно были разработаны два моноспецифических антитела к гранулам базофилов, BB-1 и 2D7, которые позволяют однозначно идентифицировать базофилы в тканях и значительно расширяют понимание роли базофилов при аллергических заболеваниях и астме.
Функции
Базофилы - лейкоциты, связанные с воспалением и повышенной чувствительностью. Эти клетки крови богаты рецепторами иммуноглобулина Е и гистамина и в основном участвуют в аллергических реакциях, в том числе реакции гиперчувствительности и анафилаксии. Такие реакции включают высвобождение гистамина и основных провоспалительных цитокинов, например, IL-6. Примечательной особенностью базофилов считается быстрая и мощная экспрессия IL-4 и IL-13.
Функции базофилов
Участие в аллергических реакциях (реакции немедленной , замедленной и поздней фаз гиперчувствительности, анафилаксия, корреляция с уровнем IgE)
Эффекторная активность в процессах воспаления ( фагоцитоз, продукция провоспалительных цитокинов, хемокинов, комплемента, простагландина Fc – рецепторов иммуноглобулина)
Связь врожденного и приобретенного иммунитета
Защитный иммунитет к гельминтам
Рецепторы базофилов
Ige
Уровень сывороточного IgE (2,6-5,500 нг / мл) хорошо коррелирует с числом молекул IgE / базофил in vivo (6000-600000). Общее количество рецепторов IgE / базофил F. Malveaux et.al. (1978) контролировали путем инкубации их с обогащенной IgE сывороткой (15 мкг / мл), количественного удаления IgE из клеток при pH 3,7 и измерения элюированного IgE с помощью прямого радиоиммуносорбентного теста. Насыщенность рецепторов для каждого донора достигалась 15 нМ IgE (3 мкг / мл). Доля рецепторов, занятых in vivo, коррелировала с сывороточным IgE (rs = 0,84, P менее 0,001), тогда как средняя константа ассоциации рецепторов не зависела от сывороточного IgE и находилась в диапазоне от 7,1 × 10 (8) / М до 2,8 × 10 (10) / M, в среднем 7,7 X 10 (9) / M. Общее количество рецепторов IgE / базофил было тесно связано с уровнем IgE в сыворотке.
Можно полагать, что существует генетическая связь между сывороточным IgE и числом базофильных IgE-рецепторов, либо, что более вероятно, количество рецепторов модулируется сывороточной концентрацией IgE
TrkA
Базофилы человека также экспрессируют киназу рецептора тропомиозина А (TrkA) - рецептор с высоким сродством к фактору роста нервов (NGF), и этот фактор опосредует функциональную активность
CD203c
Базофилы экспрессируют низкий уровень CD203c - эктонуклеотидную пирофосфатазу/фосфодиэстеразу (Tsai S., et.al., 2015). Эта экспрессия усиливается по мере активации базофилов и соответствует частичной дегрануляции ( Sabato V., et.al., 2012). CD203c считается гликозилированной трансмембранной молекулой типа II, которая принадлежит к семейству экто-нуклеотид-пирофосфатазо-фосфодиэстеразных (E-NPP3) ферментов.
Базофилы человека экспрессируют рецепторы IgG FcγRIIA, FcγRIIB и незначительные количества FcγRIIIB, тогда как базофилы мыши экспрессируют FcγRIIB и FcγRIIIA
CD69
Активация базофилов также индуцирует экспрессию CD69, в то время как дегрануляция базофилов коррелирует с экспрессией CD63 , как следствие слияния цитоплазматической мембраны гранул с клеточной поверхностью плазматической мембраной , которую называют "анафилактические дегрануляции" ( Bieneman A., et.al., 2005; Kleine-Tebbe J., et.al., 2006; MacGlashan D., 2019; Crivellato E., et.al., 2011). CD69 является членом суперсемейства животных лектина С-типа, который функционирует в качестве рецептора, передающего сигналы, и экспрессируется практически на всех активированных гематопоэтических клетках.
CD63
CD63 представляет собой гликопротеин семейства тетраспанинов 53-го ряда, экспрессирующийся в мембранах цитоплазматических гранул в базофилах, а также в других гранулоцитах. Экзоцитоз приводит к слиянию гранулярной мембраны с клеточной мембраной и, следовательно, к экспрессии CD63 на клеточной поверхности, где он функционирует для взаимодействия с интегринами.
Первоначально базофилы были замечены в связи с быстрым высвобождением гистамина и синтезом лейкотриена C4 (LTC4) после сшивания IgE, связанного с FcƐ RI, а впоследствии за синтез IL-4 и IL-13 в ответ на сшивание FcƐ RI .
Цитокины и хемокины
базофилы как человека, так и мыши экспрессируют рецепторы для IL-3 (CD123), а также для GM-CSF (CD116) и IL-33 (ST2).
Базофилы содержат приблизительно 1 пг гистамина на клетку и могут синтезировать больше IL-4 и IL-13 , чем другие лейкоциты. Базофилы обладают способностью связывать врожденный и адаптивный иммунитет, включая индукцию и размножение иммунных ответов Th2 . Сложность активации базофилов также подтверждается их чувствительностью к IgE-независимым механизмам, включающим лигирование toll-подобных рецепторов (TLR) 2 и 4, IL-3R, IL-5R, IL-18R, IL33R (ST2), C5aR, лейкоцитов ингибиторные рецепторы (LIR), хемокиновый рецептор (CCR) 2, CCR3, рецептор хемоаттрактанта, гомологичный Th2 (CRTH2), рецептор фактора колониестимулирующего фактора гранулоцитов макрофагов (GM-CSFR, CD116), CD32 (FcγRII), CD62L и CD40L.
Базофильная дегрануляция в значительной степени ограничивается сигналами, индуцированными сшивкой Fc-RI, или анафилатоксином C5a, и в меньшей степени IL-3 . Другие IgE-независимые стимулы способствуют выработке преимущественно цитокинов Th2 (IL-4, IL-13 и, в меньшей степени, IL-5), но одни эти стимулы не способны привести к дегрануляции базофилов.
IL-3
Наиболее известным цитокином, пролонгирующим выживание базофилов, считается IL-3.
В экспериментах с окрашиванием трипановым синим IL-3 продлевал продолжительность жизни культивируемых базофилов от трех дней до нескольких недель. Продлевающий эффект выживания наблюдался даже при очень малых количествах IL-3 и был здесь гораздо более мощным, чем IL-5 или GM-CSF, двух других цитокинов, влияющих на выживание базофилов.
Фактор стволовых клеток (SCF) усиливает эффекты выживания IL-3 , а также связывание IL-25 с его рецептором ингибируя апоптоз базофилов, измеренный окрашиванием аннексином V. Напротив, базофилы экспрессируют рецепторы смерти CD95, рецепторы лиганда, индуцирующие апоптоз фактора некроза опухоли (TRAIL-R) 1, и TRAIL-R2, а лечение антителом против CD95 значительно увеличивало апоптоз у базофилов.
Глюкокортикоиды вызывают апоптоз базофилов, и этот апоптотический эффект считается ответственным за их противовоспалительные свойства. Противоаллергические и противоастматические препараты также оказывают апоптотическое действие на базофилы, как показано при лечении олопатадином и теофиллином очищенных базофилов человека.
Помимо своей роли в содействии дифференцировке базофилов, IL-3 - физиологически важный усилитель чувствительности базофилов к агонистическим факторам и эффекторным функциям этих клеток. В частности, в присутствии IL-3 усиливается дегрануляция базофилов и синтез цитокинов Th2 в ответ на сшивание Fc-RI. Роль IL-3 в базофильной биологии невозможно переоценить. Она важна для многих функций в течение жизненного цикла базофилов и служит для стимулирования передачи сигналов, роста и высвобождения медиатора, и часто имеет усиленные эффекты в сочетании с другими стимулами. Например, IL-3 действует синергично с IL-33 стимулируя синтез базофилами цитокинов Th2 ( Pecaric-Petkovic T., et.al., 2009).
IL-4
Экспрессия IL-4 и CD40L базофилов индуцирует переключение B-клеток IgE in vitro и может содержать альтернативный механизм, стимулирующий переключение класса IgE.
Альтернативно, быстрая и обильная экспрессия IL-4 базофилами была предложена в качестве источника IL-4, который может дополнительно стимулировать дифференцировку клеток Th2.
IL-5
На сегодняшний день известно, что только базофилы человека экспрессируют рецепторы IL-5 (CD125).
Базофилы и тучные клетки
Базофилы тканей называют тучными клетками, причем, последние, действительно похожи на первых. Однако , обычно тучные клетки не обнаруживаются в периферической крови и редко встречаются в здоровом костном мозге. Если , как отмечалось выше, базофилы составляют <1% периферических лейкоцитов человека, тогда как тучные клетки распространены практически во всех тканях (Varricchi G, 2020).
Базофилы имеют много общих черт с тучными клетками, включая , наличие внешне сходных, но по сути различных базофильных гранул в цитоплазме. Сходство фиксируется в экспрессии полной тетрамерной (αβγ2 ) формы высокоаффинного рецептора IgE (FcεRI), высоко аффинного рецептора IgE , секреции цитокинов Th2, метахроматическом окрашивании и высвобождение после активации провоспалительных медиаторов гистамина, цистиллейкотриена и гепарина, которые находятся в большом количестве в этих клетках.
Эти сходства изначально породили ошибочную гипотезу, возможно, по ошибочной аналогии с моноцитами и макрофагами, о том, что базофилы представляют собой циркулирующих предшественников/аналогов тучных клеток ткани. Эта концепция сегодня отвергнута, поскольку в настоящее время имеется достаточно доказательств того, что базофилы и тучные клетки человека различаются морфологически, ультраструктурно, иммунологически, биохимически и фармакологически.
В серии исследований Ann M. Dvorak (1995) тщательно описала и сравнила морфологические и ультраструктурные различия базофилов и тучных клеток человека. В дополнение к выявлению ключевых ультраструктурных различий между базофилами и тучными клетками, Ann M. Dvorak также впервые охарактеризовала базофилы мыши. Ранее существовало мнение, ставящее под сомнение существование базофилов у мышей. Тем не менее, тщательная работа этого автора четко идентифицировала базофилы мыши как редкую и часто неуловимую популяцию зернистых клеток, обычно обнаруживаемую в костном мозге, с некоторыми ультраструктурными характеристиками, сходными с базофилами человека.
STAT5, P1-RUNX, GATA1, GATA2 и C / EBPα участвуют в дифференцировке базофилов, тогда как STAT5, GATA1, GATA2, FOG-1 и MITF являются фундаментальными для связывания тучных клеток.
Различное взаимодействие как в дозировке, так и во времени экспрессии факторов транскрипции C / EBPα и GATA-2 регулирует судьбу тучных клеток, базофилов и эозинофилов из их миелоидных предшественников.
Регуляция GATA-2 управляет дифференцировкой эозинофилов в GMP, в то время как одновременная понижающая регуляция C / EBPα и регуляция GATA-2 приводят к предшественнику базофилов / тучных клеток из GMP. Реактивация C / EBPα является фундаментальной для базофилов, в то время как постоянное подавление C / EBPα ведет к дифференцировке тучных клеток. Баланс между GATA-2 и STAT5 определяет дифференцировку базофилов и тучных клеток, причем, GATA2 проявляет свое действие ниже регулирующего фактора интерферона-8 (IRF8), который модулирует несколько миелоидных клонов.
Из-за сложной перекрестной связи между базофилами и другими иммунными клетками, тучные клетки довольно далеки от сравнения с базофилами при аллергии в отношении других гранулоцитов, таких как эозинофилы, которые более похожи на базофилы при аллергической реакции.
В отличие от тучных клеток, базофилы обладают слабой способностью к пролиферации и имеют гораздо более короткую продолжительность жизни.
Жизненый цикл
Несмотря на то, что зрелые базофилы хорошо исследованы, происхождение этих клеток почти не изучено. Вероятно, базофилы развиваются из гемопоэтических стволовых клеток через общие миелоидные предшественники гранулоцитов-моноцитов и ,возможно, предшественников гранулоцитов.
Как и другие миелоидные линии, базофилы развиваются из гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. IL-3 обычно рассматривается как наиболее важный фактор роста для развития базофилов. Действительно, базофилы могут быть получены in vitro путем культивирования клеток костного мозга в присутствии рекомбинантного IL-3.
Таким образом, IL-3 является доминантным цитокином, управляющим дифференцировкой базофилов и достаточным для дифференцировки стволовых клеток в базофилы.
Стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP) является еще одним фактором роста, важным для развития базофилов мыши (Valent P, et. al., 1989). Интересно, что мышиные базофилы, индуцированные IL-3 и TSLP, различаются по экспрессии и функциям генов, что указывает на гетерогенность среди этих популяций базофилов. Исследование показало клиническую значимость этой концепции, сообщив о доказательствах того, что небольшой процент (> 10%) базофилов, выделенных у пациентов с астмой, экспрессирует рецептор TSLP и непосредственно реагирует на TSLP, высвобождая гистамин и цитокины (Salter B., et.al., 2015). Напротив, последующие исследования не подтвердили эти результаты, показав, что в базофилах человека отсутствует экспрессия субъединицы IL-7Rα рецептора TSLP и они не реагируют на стимуляцию in vitro с помощью TSLP (Salabert-Le Guen N., et.al., 2018).
Как отмечалось выше, базофилы и тучные клетки, часто реализуют одни и те же функции: экспрессия высокоаффинного рецептора IgE (FcεRI) на мембране клеток и участие в реакциях аллергии и гиперчувствительности. Они происходят от общего гематопоэтического предшественник, в то время как разделенная дифференцировка происходит через дифференциальную экспрессию специфических факторов транскрипции
Базофилы развиваются из плюрипотентных стволовых клеток CD34 +, дифференцируются и созревают в костном мозге и циркулируют по периферии, и , как полагают, имеют период полураспада несколько дней.
Дальнейшее развитие продолжается в костном мозге (предшественник тучных клеток преазофилов, пре-BMC) или в селезенке (предшественник тучных клеток базофилов, BMCPs). Эти типы клеток далее дифференцируются в базофильные предшественники и зрелые базофилы, которые затем высвобождаются в кровоток.
Во время кроветворения базофилов несколько транскрипционных факторов играют решающую роль в определении судьбы предшественников по отношению к полностью дифференцированному базофилу.
Двумя основными факторами в развитии базофилов считаются альфа-энхансер-связывающий белок CCAAT (C / EBP α ) и GATA-связывающий белок 2 (GATA-2).
Еще два фактора определяют первичные базофилы для различных ролей, а именно IL-3 и тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP). Было показано, что кратковременная обработка IL-3 клеток из костного мозга, направляет предшественники гранулоцитов-моноцитов в сторону дифференцировки базофилов.
Базофилы, полученные из такой IL-3-индуцированной линии, проявляют высокую реактивность IgE и, следовательно, участвуют в опосредованном IgE приобретенном иммунитете.
После высвобождения из костного мозга базофилы обычно присутствуют в периферической крови и в селезенке, но также могут проникать в лимфатические узлы и участки воспаления тканей, где активированные клетки высвобождают сериновые протеазы (mMCP-8 и mMCP-11) и вызывают усиление местной проницаемости микрососудов, позволяющей Т-клеткам и клеткам врожденного иммунитета достигать очага воспаления
Аллергия
Во время аллергии базофилы представляют собой циркулирующие клетки, которые высвобождают различные вещества для того , чтобы воздействовать на приобретенный иммунитет , проявляя подавляющую реакцию в отношении аллергии и гиперчувствительности.
Во время хронической спонтанной крапивницы базофилы повышают экспрессию субстанции P, которая, в свою очередь, активирует дегрануляцию и высвобождение гистамин, повышая регуляцию базофилов NKR1 на клеточной мембране и усиливая, связанный с CSU провоспалительный ответ.
Основная задача базофилов - управлять иммунным ответом, чтобы ослабить возбуждающее действие аллерген-опосредованного воспаления. Однако, «в своем усердии» они могут даже усилить воспалительную реакцию.
Во время так называемого псевдоаллергического ответа базофилы проявляют в основном иммунорегуляторную активность, например, в отношении лекарств, ксенобиотиков и химикатов, и особенно для некоторых не связанных с IgE реакций немедленной лекарственной гиперчувствительности (IDHR)
Сообщалось о взаимодействии между базофилами и регуляторными Т-клетками (Tregs) в иммунотерапии аллергенами (AIT) или специфической иммунотерапии (SIT) аллергоидами пыльцы.
Тест активации базофилов
Тест активации базофилов (BAT) - репрезентативный анализ, в котором кровь пациента инкубируют с подозреваемыми аллергенами, а активацию базофилов в крови оценивают по усилению CD63 и/или CD203c на их клеточной поверхности. BAT полезен для диагностики широкого спектра аллергических заболеваний, включая аллергию на пищу, лекарства или яд, а также аллергический ринит и астму. BAT также используется для мониторинга терапии аллергии, такой как иммунотерапия аллергенами и анти-IgE-терапия.
Приблизительно у 10-15% людей есть базофилы, которые не реагируют на анти-IgE-антитела или стимуляцию аллергеном, известные как базофилы, не отвечающие или не высвобождающие. Фенотип невосприимчивых базофилов связан с подавлением тирозинкиназы селезенки (Syk), хотя функциональное значение невосприимчивых базофилов остается неясным. Присутствие базофилов, не отвечающих на реакцию, является проблемой при использовании BAT для диагностики аллергии.
M. Labella et.al. (2021) сообщили, что у 50% людей с инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе наблюдалась положительная BAT против mRNA-вакцины, независимо от прививочного статуса. C. McKenzie et.al. (2021)разработали метод обнаружения аллерген-специфических IgE на базофилах, обозначенный как CytoBas. Z. Qi Z, et. al. (2021) сообщили, что при активации базофилы и тучные клетки выделяют CD203c + внеклеточные везикулы, и наличие таких везикул имеет большое диагностическое значение у пациентов с лекарственной аллергией.
Кожная аллергия
В 70-х годах прошлого века внимание к базофилам привлекли многих исследователей, поскольку при некоторых формах реакций гиперчувствительности замедленного типа, вызванных инъекцией чужеродных антигенов, наблюдалась массивная инфильтрация базофилов в очаг поражения кожи. Этот эффект был назван кожной базофильной гиперчувствительностью (CBH). Кожные аллергические реакции на вакцину против mRNA COVID-19 клинически напоминают реакции Джонса-Моута и характеризуется эритематозными и уплотненными кожными реакциями. Остается неясным, действительно ли базофилы рекрутируются в месте введения mRNA - вакцины, но вполне возможно, что базофилы потенциально вовлечены в реакции гиперчувствительности mRNA -вакцин против COVID-19, поскольку в некоторых сообщениях указывается на IgE-независимую активацию базофилов mRNA-вакцинами.
Атопический дерматит
Инфильтрация базофилов в кожу была описана при нескольких воспалительных заболеваниях, включая атопический дерматит, буллезный пемфигоид, почесуху, пурпуру Геноха-Шенлейна, эозинофильный пустулезный фолликулит (болезнь Офуджи) и крапивницу. Следует отметить, что базофилы периферической крови пациентов с атопическим дерматитом отличаются повышенной экспрессией маркеров активации, таких как CD63 и CD203c, на клеточной поверхности по сравнению с базофилами здоровых людей (Wang F., et.al., 2021). Базофилы способствуют аллергическому воспалению, зуду и барьерной дисфункции при атопическом дерматите - трем ключевым признакам его патогенеза.
Хроническая спонтанная крапивница
Хроническая спонтанная крапивница (CSU) характеризуется зудящей крапивницей или ангионевротическим отеком, который длится не менее 6 недель. Несколько линий доказательств предполагают роль базофилов в патогенезе CSU. Так, Y. Ito et .al. (2011) продемонстрировали привлечение базофилов к кожным поражениям у пациентов с CSU. Экстремальная базопения в крови обычно наблюдается у пациентов с CSU, причем, базопения в крови связана с тяжестью заболевания
Респираторная аллергия
Базофилы являются мощным источником IL-4 и IL-13 и поэтому могут способствовать развитию воспаления легких у пациентов с астмой. Действительно, гистопатологический анализ выявил базофильную инфильтрацию в легких больных астмой, особенно в случаях летального исхода. Базофилы мокроты больных астмой демонстрируют повышенную экспрессию маркеров активации, таких как CD63 и CD203c, по сравнению с базофилами крови (Suzuki Y, et.al., 2017). Лечение пациентов с астмой бенрализумабом - человеческим моноклональным антителом против IL-5Rα, значительно снижает количество не только эозинофилов, но и базофилов в крови. Это говорит о том, что терапевтический эффект бенрализумаба можно частично объяснить истощением базофилов.
Инфильтрация базофилов наблюдается в полипах носа у больных хроническим риносинуситом (Mahdavinia M, et.al., 2014). Отмечена роль базофилов в обострении аспирином респираторного заболевания (AERD), который характеризуется триадой хронического риносинусита, а именно назальными полипами (CRSwNP), астмой и непереносимостью ингибиторов циклооксигеназы-1. У пациентов с AERD было повышено количество базофилов в полипах носа и периферической крови по сравнению с пациентами только с CRSwNP. Базофилы из назальных полипов пациентов с AERD демонстрировали активированный фенотип и повышенную скорость дегрануляции, что оценивалось по потере окрашивания с помощью 2D7, специфичного к базофильным гранулам антитела. Частота дегрануляции базофилов положительно коррелировала с тяжестью заболевания, что свидетельствует о возможном вкладе базофилов в патогенез AERD.
Инфильтрация базофилов, а не тучных клеток во время поздней фазы аллергической реакции в легких имеет решающее значение для тяжести воспалительного ответа, о чем свидетельствует наблюдение, что большинство гистаминопозитивных клеток являются базофилами, и одновременное отсутствие медиаторов, таких как триптаза, секретируемая исключительно тучными клетками.
Желудочно-кишечная аллергия
Базофилы широко используются для диагностики пищевой аллергии, так известно, что они участвуют в патогенезе аллергии на арахис. Эти клетки способствуют выработке аллерген-специфических IgE, что приводит к развитию пищевой аллергии. Базофилы также играют ключевую роль в эффекторной фазе пищевой аллергии.
Системная анафилаксия
Базофилы способствуют IgG1-опосредованной анафилаксии за счет высвобождения фактора активации тромбоцитов (PAF). В модели пищевой аллергии у мышей с дефицитом ингибирующего рецептора Allergin-1 наблюдалась системная анафилаксия, находящаяся в зависимости от базофилов (Lin Y., et.al., 2020). У пациентов с острой анафилаксией количество базофилов в крови снижалось в острой фазе и восстанавливалось в фазе выздоровления (Korosec P, et.al., 2017). Одновременно внутриклеточное содержание гистамина в базофилах достоверно снижалось у больных с анафилаксией.
Аутоиммунные заболевания
У пациентов с системной красной волчанкой наблюдалась базопения крови, а базофилы имели повышенную экспрессию маркеров активации, таких как CD63 и CD203c, по сравнению с базофилами здоровых людей. Кроме того, сыворотка пациентов индуцировала активацию базофилов IgE-зависимым образом. Эти наблюдения указывают на роль аутореактивных IgE-антител и базофилов в развитии системной красной волчанки.
Онкологические заболевания
Несколько линий доказательств указывают на возможную роль базофилов в развитии рака. При аденокарциноме протоков поджелудочной железы (PDAC) базофилы инфильтрируют дренирующие опухоль лимфатические узлы и экспрессируют IL4 . Более высокое количество инфильтрирующих базофилов связано со снижением выживаемости пациентов с PDAC.
В мышиной модели рака поджелудочной железы базофилы, рекрутированные в дренирующие опухоль лимфатические узлы, активировались IL-3, полученным из Т-клеток, с образованием IL-4, способствуя дифференцировке клеток Th2 и макрофагов M2, что способствует развитию рака поджелудочной железы. Точно так же инфильтрация базофилов в микроокружении опухоли была предиктором плохого прогноза рака желудка человека (He X, et. al., 2021). Сообщается, что базофилы вносят вклад в патогенез хронического миелоидного лейкоза (AML) (Mukaida N, 2021).
Базофилы, проникающие в опухоль, продуцируют CCL3 и CCL4, чтобы способствовать рекрутированию CD8 + Т-клеток в микроокружение опухоли, усиливая отторжение опухоли. У пациенток с раком яичников фенотип активированных базофилов предсказывал лучший прогноз.
Анергия базофилов
Анергия - хорошо известный механизм подавления регуляции иммунных клеток, используемый для модуляции ответа лимфоцитов во время воспаления. Механизм может существенно отличаться в отношении десенсибилизации базофилов и тучных клеток, которая может быть вызвана иммунотерапией с последовательным заражением аллергеном и, следовательно, иммунной десенсибилизацией, процессом, который должен быстро ослаблять реактивность базофилов неспецифическим образом
Во время иммунотерапии аллергеном сами базофилы могут подавлять аллергию, вызванную терапией, даже, по-видимому, без надзора, опосредованного иммунными Т-клетками. Возможный механизм - анергия базофилов. При пероральной иммунотерапии арахисом (OIT) описан механизм анергии базофилов.
Противовоспалительные эффекты и восстановление тканей
Базофилы способствуют образованию противовоспалительных макрофагов М2, что приводит к разрешению аллергического воспаления. Эта полезная роль базофилов была также продемонстрирована в восстановлении ткани печени после заражения Listeria monocytogenes.
Стимуляция базофилов с помощью IPSE/α-1 значительно усиливала сердечные функции, демонстрируя важную роль активированных базофилов в восстановлении тканей после инфаркта миокарда. У пациентов с этой патологией низкий уровень базофилов в крови был связан с увеличением размера рубца и неблагоприятными исходами, что повышает вероятность того, что базофилы участвуют в процессе восстановления тканей. Таким образом, IL-4 и IL-13 базофильного происхождения вносят вклад в различные реакции восстановления тканей.
В центре связи врожденного и приобретенного иммунитета
Базофилы находятся, как-бы , в центре между врожденным и адаптивным иммуннитетом.
Биология базофилов и их взаимодействие с другими клетками в основном направляются цитокинами, хемокинами и другими растворимыми медиаторами.
Базофилы наиболее известны своей эффекторной функцией, запускаемой высвобождением медиаторов при активации. Эта активация может быть опосредована большим количеством различных молекул, таких как иммуноглобулины, цито- / хемокины, факторы системы комплемента, факторы роста, лиганды, полученные из бактерий, и протеазы, взаимодействующие с поверхностными рецепторами. Последующий внутриклеточный сигнальный путь приводит к высвобождению предварительно сформированных молекул, таких как гистамин и лейкотриен C4 (LTC4), хемотаксические факторы, такие как фактор активации тромбоцитов (PAF) и ретиноевая кислота, базогранулин, цитокины, включая IL-4, IL-13, IL-6 , TNF αи TSLP, хемокины и антимикробные пептиды. Все они участвуют в немедленных и поздних фазах реакций иммунной системы и симптомах, наблюдаемых при аллергических реакциях.
Базофилы могут вносить вклад в развитие волчаночного нефрита, так как у пациентов наблюдалась более высокая чувствительность к базофилам, чем у контролей, определяемых активацией CD203c. Одновременно сывороточные уровни аутореактивного антиядерного IgE коррелировали с тяжестью заболевания.. Базофилы проникают в пораженные ткани и через секрецию IL-4 способствуют образованию Th2-среды. Также в реакциях отсроченной гиперчувствительности предполагается, что базофилы играют ключевую роль в поддержании среды Th2 посредством высвобождения IL-4 и IL-13.
Относительная редкость базофилов и их фенотипическое сходство с тучными клетками привели к тому, что эта клеточная линия исторически игнорировалась как клинически, так и экспериментально.
Однако, базофилы вносят значительный вклад в развитие и прогрессирование воспаления, опосредованного цитокинами Th2. Генетические исследования показывают, что базофилы могут мигрировать в лимфоидные ткани и, в некоторых случаях, взаимодействовать с другими иммунными клетками, чтобы стимулировать оптимальные ответы цитокинов Th2 IN VIVO.
Базофилы продуцируют много медиаторов, сходных с тучными клетками, таких как гистамин, лейкотриены, IL-4 и IL-13. И наоборот, медиаторы тучных клеток PGD 2 и IL-5 не продуцируются базофилами.
Из вновь синтезированных эйкозаноидных медиаторов базофилы в основном генерируют LTC 4. В дополнение к гистамину гранулы базофилов содержат ряд других предварительно образованных медиаторов, таких как сульфат хондроитина, основной белок и кристаллический белок Шарко-Лейдена.
Как правило, базофилы содержат только небольшие количества триптазы; однако, по-видимому, существует много различий между людьми в отношении экспрессии триптазы базофилов. В дополнение к их роли в непосредственной гиперчувствительности, базофилы могут способствовать аллергическому воспалению с помощью ряда неклассических механизмов.
Базофилия имеет место при воспалении, аллергии, гемолитической анемии, гипотиреозе.
Физиологическая роль базофилов не известна, хотя, по-видимому, как и другие лейкоциты, они реализуют себя в защите хозяина.
Гистамин , как медиатор базофилов
Реакции гиперчувствительности
Базофилы наиболее известны своей ролью в возникновении реакций гиперчувствительности, в том числе реакций гиперчувствительности немедленной, поздней и поздней фаз. Перекрестное связывание аллергенов приводит к высвобождению гистамина, LTC4 и PAF, ключевых молекул реакции немедленного типа, приводящей к типичным признакам аллергии от зуда до угрожающей жизни анафилаксии. Через 6–12 часов после немедленного ответа возникают поздние фазовые реакции, такие как аллергический ринит и астма
Несмотря на то, что базофилы обладают многими характеристиками, которые предполагают, что они способствуют аллергическому воспалению, точная роль базофилов в патогенезе астмы неясна. После заражения аллергеном базофилы являются преобладающим типом клеток, которые осуществляют экспрессию IL-4, в астматических дыхательных путях человека.
Гистамин и провоспалительные липидные медиаторы (такие как LTC4), высвобождаемые активированными базофилами, увеличивают проницаемость сосудов и выработку слизи и способствуют сокращению гладкомышечных клеток, окружающих бронхи, тем самым способствуя бронхоконстрикции (Stone K., et.al., 2010).
Защита от паразитов
Долгое время считалось, что базофилы играют роль в отторжении клещей и являются заметным компонентом воспалительного ответа на многих паразитов. Эта предполагаемая роль в защите хозяина от паразита подтверждаетсяоткрытием функциональных гомологов паразита гистамин-высвобождающего фактора в трансляционно-контролируемом семействе опухолевых белков
Психические расстройства
Обнаружена положительная корреляция между высоким содержанием базофилов и высокими концентрациями гистамина в крови, однако, эта корреляция не подразумевает причинно- следственную связь. Система гистамина играет важную роль в модулировании концентрации внимания, тревоги, памяти и изменений настроения. В контексте последнего отчасти объяснима связь депрессии с таким аллергическими заболеваниями, как дерматит и астма.
Изменения со стороны иммунной системы и воспаление, как известно, играют важную роль в патогенезе шизофрении.
В исследовании по идентификации маркеров, пригодных для лечения шизофрении, авторы обнаружили, что 70% возможных маркеров для этого психического расстройства вовлечены в процесс воспаления.
Мареры психических расстройств и шизофрении, в частности, связаны с иммунной системой, особенно, с базофилами и гистамином.
Интересно, что воспалительные и иммунологические процессы связаны с аномалиями медиаторов нервной системы. Конкретными клетками, вовлеченными в этот процесс, являются клетки нейроглии (микро), которые выделяют цитокины, связывающиеся со специфическими рецепторами на нейронах, что приводит к изменениям аффективной и когнитивной сфер, а также поведения. Это повышение цитокинов может вызвать изменения в клетках нейроглии, которые связаны с функциональными изменениями в мозге, предрасполагая к психическим заболеваниям.
Расширяя концепцию иммуномодуляции, исследователи сфокусировали свое внимание на гипотезе "двух ударов". Эта теория предполагает, что воспалительный процесс", возникающий на ранних этапах жизни, которое считается «первым ударом», может не мешать нормальному развитию нервной системы. Однако, если произойдет второе событие в жизни, такое как затяжной стресс, это может нарушить работу мозга, что в конечном итоге приведет к у шизофрении.
Базофилы способны функционировать, как место хранения гистамина, а при активации также высвобождать его. Кроме того, базофилы могут продуцировать большое количество цитокинов, в частности , интерлейкина-4, которые проникают в ткани во время аллергического воспаления.
Некоторые исследователи сообщают, что высокий уровень базофилов является хорошим предиктором высокого гистамина в крови с сильной положительной корреляцией между уровнями базофилов и гистамина.
Первоначально, представление о гистамине и его рецепторов было ограничено системой пищеварительного тракта и аллергическими реакциями организма. Современные знания свидетельствуют о том, что гистамин также играют ключевую роль в в поведении. Некоторые функции нейронов чувствительных к гистамину включают регулирование циклов сна и бодрствования, обучения, памяти и "эмоционального поведения". Гистамин может демонстрировать плеоморфное действие, действуя в качестве медиатора и компонента воспаления.
Нарушение регуляции гистамина (а не только дофамина) может играть патогенетическую роль при шизофрении. Более того, гистамин широко признан в качестве одного из ключевых звеньев патогенеза дегенеративных заболеваний. Интересно, что повышенный уровень гистамина в крови связан с шизофренией, причем пациенты здесь более терпимы к уровням гистамина, что может быть связано с нарушением его метаболизма.
Образцы мочи больных шизофренией демонстрируют повышенную толерантность и недостаточную чувствительность к гистамину. Таким образом, можно предположить, что высокий уровень гистамина является одним из атрибутов шизофрении.
Плотность рецепторов гистамина H1 в лобной коре ниже у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми людьми. Рецепторы H3 участвуют в модуляции состояния когнитивной сферы, нарушенной при шизофрении . Связывание Н3-рецептором изучали в определенных областях мозга и в литературе можно встретить сообщения о его повышении в префронтальной коре больных шизофренией.
Несколько исследований продемонстрировали, что препараты, влияющие на рецепторы гистамина (такие как H3), в частности ципроксифан и клобенпропит, являются потенциальными антипсихотиками, причем, антагонисты и обратные агонисты H3-рецептора повышают эффективность лечение больных шизофренией. Рецепторы гистамина hH1R и hH2R также определны , как потенциальные мишени терапии психических расстройств.
Добавить отзыв