Бензодиазепины

    Некоторые люди для того, чтобы справиться с чувством тревоги и паническими атаками , возникшими в связи с пандемией короновирусом ( COVID-19) начинают принимать транквилизаторы бензодиазепинового ряда ( феназепам, диазепам, альпразолам , клоназепам и др.). Для того , чтобы понять насколько полезны эти препараты стоит углубиться в их фармакологию. В то же время , эти препараты , вызывают респираторные депрессорные эффекты, которые особенно также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Если учесть тот факт , что феназепам , как и другие бензодиазепины особенно опасен у пожилых людей, становится понятным, что он крайне опасен для пациентов с COVID-19.  Надеюсь эта заметка в моем Блоге может быть полезна, не только для врачей, но и для пациентов.

    Феназепам относится к бензодиазепином короткого переода выведения, поэтому сравнительно быстро вызывает зависимость. Механизмы действия многих бензодиазепинов (BZD) в настоящее время широко изучены, и сегодня разработаны и реализованы BZD различной активности и продолжительности действия. BZDs используются при многих показаний, включая расстройства тревожного спектра, бессонницу, с целью расслабление мышц, облегчение от спастичности, вызванной патологией центральной нервной системы и эпилепсии. BZD также используются во время операции из-за их анксиолитических свойств. Толерантность, зависимость, возрастные физиологические изменения и лекарственные взаимодействия - все это важные факторы терапии бензодиазепинами.

    У любого пациента, принимающего BZD, лечащий врач должен тщательно оценить риски и преимущества подобного лечения, пациенты с высоким риском, например, лица пожилого возраста или пациенты ,  страдающие легочной, печеночной или почечной недостаточностью , требуют особой осторожности и понимания фармакологии бензодиазепинов.

     Гамма - аминомаслянная кислота ( GABA)  является наиболее распространенным нейротрансмиттером в центральной нервной системе, обнаруживается в высоких концентрациях в коре и лимбической системе. GABA имеет ингибирующий характер и, таким образом, снижает возбудимость нейронов. GABA оказывает успокаивающее действие на мозг. Три GABA -рецептора обозначены А, В и С. 

    Рецепторный комплекс GABA-А состоит из 5 субъединиц гликопротеина, каждая из которых имеет несколько изоформ. Рецепторы  GABA-А содержат 2 α-субъединицы, 2 β-субъединицы и 1 γ-субъединицу. Каждый рецепторный комплекс имеет 2 GABA-связывающих сайта, но только 1 BZD-связывающий сайт. Сайт связывания бензодиазепина находится в специфическом кармане в месте спаривания (пересечения) субъединиц α и γ. Внутри α-субъединицы изоформ 1, 2, 3 и 5 находится остаток гистидина (H101, H101, H126 и H105 соответственно), который обладает высоким сродством к бензодиазепинам.  Изоформы 4 и 6 α-субъединицы содержат остаток аргинина и не имеют сродства к BZD. BZD связываются с карманом, созданным субъединицами α и γ, и вызывают конформационные изменения в рецепторе GABA-A.  Это изменение, в свою очередь, вызывает конформационные изменения в хлоридном канале рецептора GABA-А, который гиперполяризует клетку и объясняет ингибирующий эффект GABA во всей центральной нервной системе.

    BZD действуют как положительные аллостерические модуляторы в отношении  рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA) -A. Рецептор GABA -А представляет собой лиганд-управляемый хлорид-селективный ионный канал. 

     Рецептор BZD был классифицирован на несколько типов на основе изоформ α-субъединицы и клинических эффектов, связанных с каждым типом.  Рецептор BZ1 содержит изоформу α1. Рецептор BZ1 высококонцентрирован в коре, таламусе и мозжечке; он отвечает за седативный эффект бензодиазепинов и антероградную амнезию, а также за некоторые противосудорожные эффекты диазепама. 60% рецепторов GABA-А содержат субъединицу α1. Следовательно, амнезия является распространенным побочным эффектом применения BZD, поскольку большинство рецепторов GABA-A содержат рецептор BZ1, ответственный за амнезию. Основным фактором в прогнозировании риска амнезии является растворимость липидов; чем выше растворимость липидов, тем выше риск развития амнезии. BZD с высокой растворимостью в липидах имеют более высокие скорости поглощения и более быстрое наступление клинических эффектов, чем BZD с низкой растворимостью в липидах.

     Рецепторы BZ2 содержат изоформу α2 и опосредуют анксиолитическое и, в значительной степени, миорелаксантное действие BZD. BZ2-рецепторы высококонцентрированы в таких областях, как лимбическая система, двигательные нейроны и рог спинного мозга. Считается, что анксиолитические эффекты BZD опосредуются через BZ2-рецепторы, расположенные в лимбической системе, а миорелаксантные свойства опосредуются через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах. Не все BZD взаимодействуют с одним и тем же типом рецептора BZ или с одинаковым сродством к конкретному рецептору. Эти различия в изоформах α-субъединиц, аффинности типа BZ-рецепторов и расположении в центральной нервной системе объясняют различные эффекты различных BZD.

     Фармакокинетические свойства препарата определяют его начало и продолжительность действия. В частности, фармакокинетика описывает поглощение, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (то есть то, что организм делает с лекарственным средством). Фармакокинетика (определение начала действия и продолжительности действия лекарственного средства) зависит от пути введения, абсорбции и объема распределения. BZD можно вводить в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных, сублингвальных, интраназальных или ректальных гелеевых форм. Характеристики препарата, включая растворимость липидов, связывание с белками плазмы и размер молекул, влияют на объем распределения. 

     Фармакодинамика описывает реакцию рецепторов на лекарство и механизм, посредством которого эти эффекты возникают (то есть то, что лекарство делает с организмом). Люди по-разному реагируют на одно и то же лекарство, и часто эти разные ответы отражают фармакокинетику и / или фармакодинамику у разных пациентов. Фармакодинамика и фармакологические эффекты лекарств описаны в терминах кривых доза-ответ, которые изображают взаимосвязь между дозой и полученным фармакологическим эффектом. Кривые доза-эффект предсказывают влияние препарата на пациента при увеличении дозы. Титрование препарата следует проводить исходя из ожидаемой фармакодинамики. 

    Предшествующие заболевания и возрастные изменения влияют на период полувыведения препарата, что особенно важно при применении бензодиазепинов. Период полувыведения - это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме до 50% на этапе элиминации.  Поскольку период полувыведения прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален его клиренсу, заболевание почек и печени (измененный объем распределения и / или клиренс) влияет на период полувыведения. Период полувыведения не отражает время до восстановления от воздействия препаратов. Период полувыведения - это оценка времени, необходимого для снижения концентрации препарата в плазме вдвое. Приблизительно после 5 периодов полувыведения препарат почти полностью выводится из организма. Следовательно, накопление лекарственного средства вероятно, если интервалы дозирования меньше, чем этот период времени.

     С фармакологической точки зрения бензодиазепины обычно хорошо всасываются желудочно-кишечным трактом после перорального приема. После внутривенного введения бензодиазепины быстро распространяются в мозг и центральную нервную систему.

   Некоторые BZD оказывают дополнительное действие посредством производства активных метаболитов, что является важным фактором при назначении этих агентов. Мидазолам, один из BZD короткого действия, не производит активных метаболитов. Однако диазепам, BZD пролонгированного действия, продуцирует активные метаболиты оксазепама, десметилдиазепама и темазепама. Эти метаболиты еще больше увеличивают продолжительность действия препарата и должны стать серьезным фактором для лечения некоторых групп пациентов, особенно пожилых людей и пациентов с обширными заболеваниями печени.

   Бензодиазепины  классифицируются с точки зрения периода полувыведения. BZD короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов, BZD промежуточного действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов, а BZD длительного действия имеют средний период полувыведения 40-250 ч. Как отмечалось ранее, 5 периодов полураспада, как правило, необходимы для выведения агента из организма, что значительно увеличивает количество часов, в течение которых препарат находится в организме.

   Другой способ охарактеризовать бензодиазепины - это относительная сила эффекта. Первые BZD имели низкую или среднюю активность. К ним относятся хлордиазепоксид длительного действия, первый обнаруженный бензодиазепид, а также оксазепам и темазепам.  Из-за их эффективности и относительно низкой токсичности они стали препаратами первого ряда при таких состояниях, как бессонница и тревога. Позднее были обнаружены высокоэффективные бензодиазепины (алпразолам, лоразепам и клоназепам). Эти новые лекарства привели к новым показаниям к применению: в качестве лечения панических расстройств, в качестве дополнения к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина для лечения обсессивно-компульсивного расстройства и в качестве дополнения к антипсихотическим средствам для лечения острой мании или возбуждения. Новые высокоэффективные BZD показали улучшенный терапевтический эффект, а также более быстрое начало действия, что делает их предпочтительными BZD для большинства показаний. Однако с увеличением потенции возрастает риск нежелательных эффектов. Поэтому при назначении лекарств в этой группе BZD врачи должны учитывать индивидуальные свойства, такие как абсорбция, распределение, период полувыведения и растворимость в липидах.

    Алпразолам

     Алпразолам представляет собой высокоэффективный BZD короткого действия с периодом полувыведения 6-27 часов. Алпразолам впервые был изучен для использования при панических расстройствах, и было доказано, что он при этом он хорошо переносится и эффективен.  Алпразолам обычно назначают при панических расстройствах и тревожности. Рекомендуемая доза при тревоге начинается с таблеток по 0,25-0,5 мг, вводимых внутрь 3 раза в день. Максимальная рекомендуемая суточная доза алпразолама для анксиолиза не должна превышать 4 мг. При панических расстройствах рекомендуется использовать одну и ту же форму таблеток и путь введения в максимальной рекомендуемой.  Общая проблема с алпразоламом - беспокойство и тревога, вознрикающие в период отмены препарата, возникающее при резком прекращении приема препарата из-за короткого периода полувыведения препарата.

Клоназепам

    Клоназепам был вторым высокоэффективным BZD. Клоназепам ведет себя как агонист GABA-А-рецептора., как высокоэффективный пролонгированный препарат, а также как агонист серотонина. Клоназепам обладает противосудорожным и анксиолитическим действием. Одно исследование показало, что клоназепам, по крайней мере, так же эффективен, как литий, для лечения острой мании. В сочетании с блокаторами обратного захвата серотонина клоназепам, по-видимому, ускоряет реакцию лечения на паническое расстройство.  В другом исследовании, клоназепы зарекомендовали себя как эффективные для лечения панических расстройств, как алпразолы, но прекращение не вызывает симптомы отменыиз-за длительного периода полувыведения клоназепама. Поскольку клоназепам проявляет низкую растворимость в липидах, он менее вероятно вызывает антероградную амнезию по сравнению с другими высокоэффективными BZD. Например, клоназепам вдвое менее растворим в липидах, чем алпразолам, поэтому побочные эффекты у пациентов с амнезией снижаются. Клоназепам также имеет относительно более низкую аффинность связывания с рецепторами GABA-А, чем другие высокоэффективные BZD. 

    Клоназепам, применяемый для лечения панических расстройств, следует начинать с дозы таблеток по 0,25 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение 3 дней, после чего дозу следует увеличить до таблеток по 0,5 мг два раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 1-4 мг. Для лечения судорожных расстройств взрослым/ следует начинать с таблеток по 0,5 мг, принимаемых перорально 3 раза в день.  В педиатрической популяции, начиная с дозы 0,01-0,03 мг / кг, рекомендуется перорально разделить на 2 или 3 дозы. Максимальная доза в этой популяции не должна превышать 0,1-0,2 мг / кг в 3 приема. 

Диазепам

      Диазепам представляет собой BZD средней активности длительного действия, который используется в качестве противосудорожного средства и для анксиолиза, седации и миорелаксации. Диазепам, один из наиболее распространенных бензодиазепинов, используемых при тревоге, доступен в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных и ректальных гелеевых форм. Диазепам с одинаковым сродством взаимодействует со всеми BZD-чувствительными рецепторами в центральной нервной системе. Анксиолитические эффекты наблюдаются при низких дозах из-за взаимодействия диазепама с α2-содержащими рецепторами в лимбической системе. В более высоких дозах диазепам может обеспечивать миорелаксацию в дополнение к анксиолизу; миорелаксантный эффект главным образом опосредуется через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах и в меньшей степени через взаимодействие с α3-содержащими рецепторами. Конечно, при более высоких дозах также отмечается седация и антероградная амнезия, но эти эффекты являются α1-опосредованными. Диазепам уникален тем, что его метаболизм в печени вырабатывает активные метаболиты оксазепама, темазепама и десметилдиазепама, каждый из которых оказывает свое собственное действие. Эти метаболиты и их действия объясняют длительный период полувыведения диазепама, который увеличивается приблизительно на 1 час для каждого года в возрасте старше 40 лет (например, период полувыведения диазепама у 75-летнего ребенка составляет приблизительно 75 часов).

    Таким образом, при назначении этого препарата клиницисты должны учитывать потенциальные побочные эффекты, связанные с накоплением активного метаболита, такие как передозировка и антероградная амнезия. Эти побочные эффекты могут быть серьезными и продолжительными, особенно у пожилых людей и у лиц с нарушениями функции печени или почек. Для внутривенного введения диазепам должен быть приготовлен в растворе с пропиленгликолем, чтобы быть водорастворимым. Диазепам, применяемый при тревоге, может быть назначен в виде 2-10 мг перорально 2-4 раза в день в зависимости от тяжести симптомов и возраста пациента. Обе внутримышечные и внутривенные формы также доступны для анксиолиза и должны вводиться в дозах 2-10 мг каждые 3-4 часа, в зависимости от тяжести симптомов и возрастных факторов. В качестве дополнения к антисейзерной терапии или для расслабления мышц рекомендуется принимать по 2-10 мг перорально до 4 раз в день. При эпилептическом статусе врачи первоначально вводят 5-10 мг внутривенно каждые 15 минут до максимальной дозы 30 мг. При необходимости эту дозу можно повторить через 2-4 часа.

Побочные эффекты бензодиазепинов

    Общие побочные эффекты среди всех BZD включают сонливость, вялость и усталость. При более высоких дозировках могут наблюдаться нарушение двигательной координации, головокружение,  невнятная речь, ухудшение зрения, перепады настроения и эйфория , агрессия и возбуждение в некоторых случаях. BZD медленно выводятся из организма, поэтому повторные дозы в течение длительного периода могут привести к значительному накоплению в жировых тканях. Таким образом, некоторые симптомы продолжительного лечения бензодиазепинами  (нарушение мышления, дезориентация, замешательство, невнятная речь) могут появляться со временем. Толерантность, зависимость и абстинентный синдром - это неблагоприятные последствия, связанные с длительным использованием этих препаратов. 

    Взаимодействие с другими препаратами, особенно, психотропными  - еще одна проблема бензодиазепинов. Они метаболизируются в печени через систему цитохрома p450, а затем глюкуронидируются и выводятся почками. Препараты, которые ослабляют (пероральные противозачаточные таблетки, противогрибковые и некоторые антибиотики) или потенцируют (карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой) ферменты цитохрома p450, либо увеличивают, либо уменьшают период полувыведения BZD соответственно.

    Серьезные побочные эффекты могут возникнуть, когда BZD вводят с другими лекарственными средствами, такими как опиоиды. В сочетании с опиоидами сердечно-сосудистые и гемодинамические нарушения становятся более значительными. Влияние угнетения дыхания на самопроизвольную вентиляцию резко возрастает, когда  опиоиды используются в сочетании с BZD, и эти эффекты зависят от дозы. Респираторные депрессорные эффекты также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Раздражение вен может происходить с диазепамом и лоразепамом;оба средства обычно вводятся в условиях стационара или паллиативной помощи в виде внутривенных препаратов.

Применение бензодиазепинов у пожилых людей

   С возрастом у людей наблюдается постоянное снижение функции гомеостатических механизмов в организме, особенно центральной нервной системы, печени и почек. Исследования показали, что в зависимости от старения происходят многочисленные изменения в центральной нервной системе, включая гибель нейронов и их замену пролиферирующими глиальными клетками, снижение внутриклеточных ферментов и уменьшение дендритных синапсов.

   Физиологические изменения старения в печени приводят к длительному клиренсу лекарств. Снижение почечной функции начинается после 40 лет со скоростью примерно 1% в год или снижением клиренса креатинина на 1 мл / мин / год. В совокупности эти связанные со старением физиологические изменения особенно важны с точки зрения накопления BZD. В целом, повышенная чувствительность к бензодиазепинам , включает дезорганизацию мышления  и дезориентацию, к более опасному воздействию BZD у пожилых людей по сравнению с молодыми. Эта повышенная чувствительность напрямую связана с накоплением BZD и связанных с ними активных метаболитов. У пожилых людей в последующем увеличивается интенсивность BZD-опосредованных ответов и продолжительность BZD-опосредованных эффектов.

Токсичность бензодиазепинов

     Когнитивные нарушения - это широкий термин, который охватывает несколько симптомов BZD-индуцированной токсичности центральной нервной системы, таких как антероградная амнезия, седативный эффект, сонливость, двигательные нарушения, невнимательность и атаксия.Эти симптомы обычно более выражены у пожилых людей из-за метаболических изменений, связанных с нормальным старением. Последствия когнитивных нарушений могут привести к серьезным последствиям, включая повышенный риск падений , а также более высокий уровень дорожно-транспортных происшествий. Травма является одной из основных причин смерти среди пожилых людей, причем, большинство смертельных травм является результатом падений. В дополнение к когнитивным нарушениям, у BZD есть риск зависимости. Симптомы абстиненции обычно наблюдаются после внезапного прекращения приема, особенно в более высоких дозах.

   Амнезия

    Сенсорная и кратковременная память, кажется, не затрагиваются при использовании BZD. Долгосрочная память, с другой стороны, подвержена влиянию BZD. Подкатегории долговременной памяти являются явными (намеренные, сознательные воспоминания) и неявными (бессознательные, непреднамеренные воспоминания). Внутри явной памяти находится подкатегория, называемая эпизодической памятью; это воспоминания о событиях, пережитых лично, включая вспоминание и распознавание информации, такой как слова, истории, картинки и т. д. Бензодиазепины ухудшают эпизодическую память. Другой тип явной памяти - это семантическая память; оно включает в себя хранимые знания такой информации, как речь и правила, которые не нужно запоминать в каком-либо конкретном контексте. Семантическая память не нарушается бензодиазепинами. Неявная память также ухудшается BZD, но не так, как явная память. Многочисленные исследования по оценке нарушений памяти, вызванных BZD, продемонстрировали «дифференциальный временной ход» нарушений, вызванных BZD в неявной и явной памяти.  Это означает, что нарушения в неявной памяти имеют тенденцию совпадать с пиковыми уровнями BZD в плазме и не длятся так долго, как нарушения в явной памяти. Нарушения в явной памяти возникают раньше (в связи с приемом лекарств) и длятся дольше, чем неявные нарушения памяти.

   Две гипотезы были предложены для объяснения этого наблюдения: (1) нарушения в неявной памяти требуют относительно более высоких уровней лекарственного средства в сыворотке, чем явные нарушения памяти, и (2) специфический тип рецептора BZD активируется только при более высоких уровнях лекарственного средства, делая этот рецептор  частично ответственным за неявные нарушения памяти. Таким образом, BZD ухудшают долговременную память, более конкретно, антероградную память (амнезия для событий, происходящих после побуждающего события- абсорбция лекарственного средства). В настоящее время ни одна литература не подтверждает каких-либо существенных доказательств того, что бензодиазепины вызывают ретроградную амнезию (амнезия событий, происходящих до приема бензодиазепинов). В периоперационном периоде BZD используются специально для их амнезийных свойств, но почти во всех других случаях амнезия является нежелательным побочным эффектом. Хотя амнезия может возникать у любого пациента, она вызывает особую тревогу у стареющего населения. Эта проблема может привести к накоплению токсичных БЗД и продуктов их распада, в результате чего могут проявиться заболеваемость и даже смертность. Во многих случаях пациент, которому назначили  BZD при показаниях (например, беспокойство, мышечные спазмы или нарушения сна) в дозе, которая, по-видимому, является безопасной, испытывает серьезные нарушения памяти или спутанность сознания уже после нескольких доз. Этот эффект возникает потому, что многие BZD относительно медленно выводятся из организма из-за их липофильных свойств, и они накапливаются в жировых тканях. Поэтому , принимая даже небольшую , стандартную дозу пациент, может иметь значительную потерю памяти. Пациент может быть не в состоянии узнать близких и / или друзей и может испытывать трудности с запоминанием значительных фрагментов жизни, иногда даже до нескольких лет. Когнитивные нарушения могут также ограничивать способность пациента работать эффективно.

    Другим нежелательным потенциальным последствием, которое может возникнуть в результате амнезии, вызванной бензодиазепинами, является сексуальное насилие. Как правило, сексуальное насилие происходит с вероятностью 64/100 000 женщин в год. Многие из этих случаев происходят при введении фармакологического препарата (например, препарата для изнасилования на свидании), некоторые из которых являются BZD.Этот сценарий чаще всего происходит в сочетании с употреблением алкоголя, когда жертва сознательно глотала BZD или когда нападавший тайно поместил препарат в напиток жертвы. Последнее обычно называют сексуальным посягательством с применением наркотиков (DFSA). В одном случае женщина принимала алкогольный напиток, в котором ей неизвестно содержалось 1 мг флунитразепама. Впоследствии она подверглась сексуальному насилию и из-за антероградного эффекта амнезии флунитразепама не помнила этого события. 

Рассторможенность

   Другим касающимся эффекта накопления токсичных BZD и их метаболических побочных продуктов является потеря ингибирования или рассторможенность, которая может привести к тому, что человек будет вести себя не в свойственной ему манере, попадая в опасные ситуации из-за нарушения понимания риска. Распространенные сценарии включают сексуальное поведение с высоким риском и безрассудное вождение. Одно исследование показало, что использование BZD примерно вдвое увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий. Кроме того, автомобильные исследования показали, что ослабляющие эффекты BZD и родственных соединений могут все еще присутствовать после 1 недели ежедневного лечения (продемонстрировано для диазепама, лоразепама, альпидема и суриклона), хотя может развиться толерантность.

Делирий

   Другим неблагоприятным эффектом BZD, обычно наблюдаемым в условиях интенсивной терапии, является делирий, острое помрачение сознания, характеризующееся нарушением внимания и когнитивной сферы, галлюцинациями и др. Бензодиазепины увеличивают риск делирия, особенно у пожилых пациентов в отделении интенсивной терапии. Исследования продемонстрировали удивительную 78-87% частоту делирия у пожилых пациентов в отделении интенсивной терапии. Делирий - серьезная проблема, которая может привести к  увеличению смертности и продолжительному пребыванию в больнице. Заболеваемость и смертность увеличиваются, потому что риск внутрибольничных инфекций увеличивается, чем дольше пациент находится в больнице. Одно исследование показало, что BZD, назначенные до поступления в реанимационное отделение, были связаны с делирием в течение первых 48 часов после поступления.

     Другие лекарства, в том числе опиоиды, алкоголь и безрецептурные средства для сна, могут оказывать аддитивное или синергетическое действие на центральную нервную систему и дыхательную функцию.