Биохимия психических расстройств - блог доктора Минутко

         Начиная где-то с середины двадцатого века биологическая составляющая психических расстройств все в большей степени стала привлекать внимание не только исследователей , но и врачей, независимо от того касалось ли она жтиопатогенеза , диагностики или лечения.  Однако, по большому счету, врачи, вероятно ,  в силу достаточно узкой специализации , традиционного консерватизма и инертности , особенно , в нашей стране , оказались не готовы ни к признанию значимости биомаркеров , так и ни к расшифровке последних.

       Отсутствие необходимой подготовки в нейрофизиологии, нейровизуализации , биохимии и генетики , смежных по отношению к психиатри специальностей , в первую очередь, неврологии, эндокинологии и иммунологии , нередко приводило к отрицанию значимости результатов исследований , благо тому способствовала и отсталая классификация психических расстройств , построенная на частоте совпадений ряда признаков и феноменологических описаний. Да, и терапия психических расстройств у психиатров в своих протоколах от конца ХХ века ,свелась к назначению исключительно психотропных препаратов, ориентированных в лучшем случае на психопатологические синдромы и остроту выраженности симптоматики , а не на причины и механизмы развития ( звенья патогенеза ) психических расстройств. Как я уже неоднократно писал в своем Блоге ,  современная классификация психических расстройств затрудняет выявление этиологии и патогенеза заболеваний психической сферы, а узкие рамки терапии психотропными препаратами делают врача - психиатра просто ремесленником, не способным к  эффективному лечению своих пациентов.

      В нашем  веке было проведено множество исследований, направленных на лучшее понимание биологических основ психиатрии ( на мой взгляд, лучше говорить о нейропсихиатрии ) , и хотя было выявлено сильное генетическое влияние, роль этих генов в механизме психических заболевания до сих пор остается неясной.  Это привело к тому, что последние исследования были посвящены молекулярным или биохимическим основам психических расстройств. Одним из направлений исследований, которое возникло в постгеномную эпоху, стала  протеомика благодаря ее способности выявлять белки и биохимические пути, связанные с биологическими системами. Напомним читателю Блога , что данные о дифференциально экспрессируемых белках в основном можно обнаружить в посмертных исследованиях мозга, изза определенной изменчивости белков в организме и и  зависимости этой изменчивости от множества факторов. 

       Исследователи аффективных и психотических расстройств обнаружили, что на эти расстройства приходится около 21% пораженных белков, и хотя большинство из них связаны с дерегуляцией путей энергетического метаболизма, были выявлены  основные различия: нарушение передачи сигналов - при шизофрении, дисфункция митохондрий - при биполярном расстройстве и окислительное фосфорилирование - при депрессии.

       При описании патогенеза шизофрении следует учитывать острофазовый ответ на патологический процесс , трансмиссию сигналов глюкокортикоидными рецепторами , коагуляцию , метаболизм липидов и глюкозы.

      При сравнении профилей протеома между шизофренией, биполярным аффективным расстройством (BD)  и большой или рекуррентной депрессии (MDD)  только 30 белков были одинаково изменены при всех трех расстройствах. Следовательно, небольшое перекрытие между изменениями уровней белка, характерных для основных психических расстройств, может быть особенностью, поддерживающей специфичность каждой болезни на уровне протеома.

       В последние годы были разработаны мультиплексные панели иммуноанализа с более высокой пропускной способностью для одновременной идентификации и количественного определения сотен белков. Хотя методы иммуноанализа стали более зрелыми , они сталкиваются с существенными ограничениями в отношении мультиплексирования, специфичности для изоформ белка и несовместимости ( и слабой результативности ) с исследованиями без гипотез. На этом фоне  методы на основе масс - спектрометрии (MS) стали казаться не только выгодными , но и перспективными.

       Было проведено много исследований, указывающих на участие пути окислительного фосфорилирования (OXPHOS) в патогенезе депрессии. Протеомные исследования, проведенные на посмертных мозгах от пациентов с депрессией, показывают, что около 21% дисрегулированных белков также обычно дисрегулируется и у пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством.  В модели депрессии  нарушенный путь OXPHOS был обнаружен в гиппокампе , который является ключевой областью ослабленной пластичности в модели депрессии человека. В гиппокампе хронический стресс изменял фосфорилирование митохондриальных GR, тогда как в префронтальной коре хронический стресс значительно повышал уровни митохондриальной GR.  В кишечнике стресс повышал уровни CORT в сыворотке, что активировало рекрутирование GR для стимуляции снижения активности комплекса ITC ETC, гипер-деления и накопления апоптоза, вызывающего АФК. Это внутренний путь апоптоза, на который влияют окислительный стресс, повышенные уровни Ca2 + и поврежденная ДНК.

       При изучении такой сложной системы , как мозг должны т быть исследованы различные иерархические уровни для того , чтобы предоставить достаточно доказательств для полного понимания ее функционирования. Хотя последние исследования сфокусированы на технологии «омикс» , синаптическая модуляция  и моделирование мозговой сети , значительная часть достижений в области структурной и функциональной неврологии ( нейровизуализация ) стала возможной благодаря изучению клеточного состава ЦНС. Наше понимание функций и структуры головного мозга как с точки зрения физиологических нормотипов , так и патологических состояний  заметно продвинулись в последнее десятилетие благодаря исследованию клеточного состава центральной нервной системы.

          В многочисленных исследованиях, проведенных на животных моделях депрессии, некоторые белки, участвующие в гликолизе и цикле трикарбоновых кислот, такие как маннозо-6-фосфат-изомераза, глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа, пируваткиназа и лактат-дегидрогеназа, а также фумаратгидратаза, аконитаза и яблочные ферменты ME1 и ME2 показали повышенную экспрессию в образцах мозжечка. Тем не менее, было показано, что некоторые метаболиты, связанные с энергетическим обменом (например, креатин, янтарная кислота и глюкозо-1-фосфат), снижаются как в мозжечке, так и в префронтальной коре (ПФК), что позволяет предположить, что дефицит энергии при депрессии приводит к компенсаторному развити и. активации ферментов, связанных с энергетическим метаболизмом. Позитронно-эмиссионная томография пациентов с МДД, отражающая кровоток и скорость метаболизма глюкозы в мозге, предполагает снижение кровотока или метаболизма глюкозы в ПФК, передней поясной извилине коры и хвостатом ядре. И наоборот, у пациентов с биполярным заболеванием снижается скорость метаболизма при переходе от депрессии к маниакальному состоянию.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв