Биомаркеры мочи при заболеваниях мозга

       В настоящее время большинство лабораторных исследований мочи сосредоточено на заболеваниях почек из-за тесной взаимосвязи между почками и мочой.  Недостаток внимания к биомаркерам мочи при других заболеваниях, например, таких как заболевания головного мозга, может быть связан с тем фактом, что анатомически мозг и моча не связаны тесно друг с другом и существует фильтрующий эффект гематоэнцефалического барьера и почек. 

Аутизм

    Расстройства аутистического спектра (АSD) представляют собой сложную серию заболеваний  развития нервной системы и обычно диагностируются в первые три года жизни.  Поскольку объективных тестов для диагностики аутизма нет, обычно используются такие клинические признаки, как дефицит социальных навыков, дефицит общения и стереотипии.

    Изменения в микробных ко-метаболитах , а также в метаболитах, связанных с метаболизмом никотиновой кислоты, наблюдались в основном у детей с расстройством аутистического спектра.  Кроме того, уровни некоторых аминокислот в моче, включая фрагменты таурина , глутамата и N- ацетилгликопротеина, также были изменены у детей с аутизмом. Кроме того, здесь были обнаружены изменения микрофлоры кишечника , в том числе Clostridium. 

      Повышенные концентрации некоторых органических кислот и сахаров, таких как 3- (3-гидроксифенил) -3-гидроксипропановая кислота, пятиуглеродные сахара и рибоза была обнаружена в моче у детей с расстройством аутистического спектра  в исследовании метаболизма на основе газовой хроматографии - масс - спектрометрии, в то время как концентрации фруктозы , 1,2,3-бутантриола и пропиленгликоля были заметно снижены в моче детей с аутизом по сравнению с контрольной группой.  Повышенные концентрации 3- (3-гидроксифенил) -3-гидроксипропановой кислоты в моче были обнаружены у детей с диагнозом аутизма и шизофренией, вследствие  из м-тирозина -  бактериального метаболита, который, как полагают,  может привести к симптомам аутизма.   В другом исследовании было также обнаружено нарушение концентрации  органической кислоты и сахара в моче у детей с аутизмом, это указывает на то, что данные  метаболиты могут служить в качестве биомаркеров ASD и могут помочь в их диагностике, идентификации подтипов и поиске потенциальных терапевтических целей.

Биполярное аффективное расстройство

      Использование метаболомики газовой зроматографии и масс - спектрометрии позволяет предположить, что интеграция этих двух технологий может быть использована для получения более полной и надежной модели биомаркеров биполярного расстройства, чем при использовании любого из этих методов в отдельности. Как отмечалось в одной из моих заметок в Блоге, биомаркерная модель , содержащая пять метаболитов ( азелаиновая кислота , 2,4- дегидроксипиримидин , бета - аланин , псевдоуридин и альфа - гидроксибутират ) была определена в качестве диагностической модели - кандидата биполярного аффективного расстройства. Тем не менее, влияние лекарств на профили метаболизма не оценивалось, что, однако, затрудняет поиск специфических биомаркеров для BD.

     Модель биомаркеров, специфичных для мужчин (α-гидроксибутират, холин , формиат и N- метилникотинамид) и модель биомаркеров, специфичных для женщин (α-гидроксибутират, оксалацетат, ацетон и N).-метилникотинамид) были дифференцированно установлены для того, чтобы отличать больных биполярным расстройством разного пола от их здоровых людей. Модель биомаркеров, специфичных для мужчин, плохо отличала пациентов женского пола от контролей, а модель биомаркеров, специфичных для женщин, плохо отличала пациентов мужского пола от контролей.

       Те же самые биомаркеры-кандидаты могут быть использованы в тесно связанных между собой  заболеваниях. Например, повышенные уровни азелаиновой кислоты и пониженные уровни концентрации N- метилникотинамида были обнаружены в моче пациентов с рекуррентной депрессией (MDD) и биполярным расстройством (BD ) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, концентрация мочевой кислоты в моче увеличилась как у пациентов с MDD, так и у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой.   Снижение уровня цитрата в моче было обнаружено у пациентов с  нейроэндокринным новообразованием (NEN), инсультом и шизофренией по сравнению с контрольной группой.  Эти общие биомаркеры могут отражать общие патологические процессы при этих заболеваниях. 

Шизофрения

      Как отмечалось в одной из заметок моего Блога , концентрации некоторых метаболитов нейротрансмиттеров, таких как глюкозамин , глутаминовая кислота и ванилмандаловая кислота, были изменены в моче больных шизофренией. Кроме того, концентрации креатинина , альфа - KG,  цитрата, валина и глицина также изменялись в моче больных шизофренией.  Эти данные свидетельствуют о нарушениях энергетического и аминокислотного обмена у пациентов с шизофренией.

      В другом исследовании образцы сыворотки и мочи от больных шизофренией  были проанализированы с помощью комбинации ядерно - магнитного резонанса и масс - спектрометрии.  Была идентифицирована модель составного биомаркера с использованием пяти метаболитов сыворотки (глицерат, эйкозеновая кислота, β-гидроксибутират, пируват и цистин) и одного метаболита мочи (β-гидроксибутират). Кроме того, уровни жирных кислот и кетоновые тела в сыворотке и моче были увеличены, что указывает на то, что дефицит глюкозы в головном мозге пациентов с шизофренией может привести к увеличению катаболизма жирных кислот .

Инсульт

       Инсульт является распространенным сосудистом и дегенеративным заболеванием с высокой смертностью и заболеваемостью.  Точность КТ составляет примерно 82% при 6  ч церебральной ишемии, которая, к сожалению, выходит за пределы терапевтического окна для внутривенного рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (tPA).  С другой стороны, ложноотрицательный уровень МРТ достигает 17% и не может быть использован у пациентов с кардиостимулятором, металлическими стентами и другими имплантатами.

        Первое исследование мочевых протеомных биомаркеров для инсульта млекопитающих было выполнено с использованием 2-DE для изучения влияния солевой нагрузки на содержание белка в моче и сыворотке. Было обнаружено, что несколько белков, включая гемопексин , альбумин , трансферрин, α ₂ -HS-гликопротеин, калликреин-связывающий белок, α ₁ -антитрипсин, Gc-глобулин и транстиретин появляются в моче до клинически выраженных симптомов инсульта после периода солевой нагрузки. Эти данные предполагают возможную раннюю диагностику инсульта на основе протеомики мочи. . В более позднем исследовании были проанализированы мочевые протеомы пациентов с инсультом и здоровые контроли с использованием капиллярного электрофореза (CE) -MS.  В результате были созданы две модели биомаркеров, каждая из которых состояла из 14 биомаркеров (AUC 0,75) или 35 биомаркеров (AUC 0,86).  Основные изменения в метаболитах мочи у субъектов, перенесших инсульт, включают снижение концентрации диметиламина , глицина и гиппурата.  Снижение этих метаболитов было связано с дефицитом фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемией, которые, как сообщалось, были связаны с повышенным риском как когнитивных нарушений, так и инсульта.

Болезнь Альцгеймера

     Болезнь Альцгеймера (AD)  является хроническим дегенеративным заболеванием, характеризующимся внеклеточными амилоидными бляшками, возникающими в результате накопления амилоидных β- белков и внутриклеточного нейрофибриллярного клубка вследствие агрегации тау-белков.   Диагностика AD основана на выполнении нейропсихологических тестах, дополненных биомаркерами поздней стадии, выявляемых  в спинномзговой жидкости (CSF). 

   3-Гидроксикинуренин, гомогентизат и тирозин были идентифицированы как эффективные биомаркеры AD до начала деменции, тогда как 1-метилникотинамид, 2-оксоглутарат, цитрат , мочевина, диметиламин , тригонеллин и триметиламин были идентифицированы как эффективные биомаркеры поздней стадии болезни Альцгеймера. Повышенные уровни белков, связанные с окислительным стрессом, в том числе 3-гидроксикинуренин, гомогентизат и аллантоин при  AD показали, что окислительный стресс возникает до появления очевидных симптомов этого нейродегенеративного расстройства. Метионин, 5-гидроксииндолуксусная кислота, дезаминотирозин, таурин и N1-ацетилспермидин были определены как перспективные биомаркеры. Таурин является единственной молекулой биомаркера, обычно идентифицируемой в разных исследованиях, что позволяет предположить, что различные биомаркеры могут быть идентифицированы различными методами даже для одной и той же болезни.

Болезнь Паркинсона

         Нейропатологических отличительными чертами болезни Паркинсона (PD) считается  заметная потерю и денатурация дофаминергических нейронов черной субстанции, а также внешний вид клеток с тельцами Леви.

          Существуют значительные различия в анализах мочи у пациентов с болезнью Паркинсона  и здоровых людей, в частности,  в уровнях нескольких метаболитов, которые связаны с жирной кислотой бета-окисления ,   стероидогенезом ,  метаболизмом нуклеотидов, фенилаланина , триптофана и тирозина ( гидроксилауроилкарнитин, фенилуксусная кислота, гистидин, дигидрокортизол и ацетилсеротонин).  Кроме того, аномалия в пути кинуренина в метаболизме тирозина была обнаружена в модели PD со сверхэкспрессией альфа-синуклеина , что указывает на то, что путь кинуренина может быть связан с патогенезом   PD.

Рассеянный склероз

           Рассеянный склероз (MS)  является воспалительным, демиелинизирующим,  аутоиммунным заболеванием, характеризующимся параличом, а также нарушением речевых, двигательных навыков, нарушение зрения и др. Симптомы MScl часто ослабевают в своей выраженности  в течение 3-го триместра беременности и усиливаются в течение первого послеродового периода. Изменения в концентрации 531 пептидов от субъектов MS и 36 пептидов от нормальных субъектов были обнаружены в 3-м триместре по сравнению с таковыми в послеродовом периоде.  Среди них 43 пептида, которые были изменены у пациентов с MS по сравнению с контролем, считались связанными с заболеванием. Концентрации нескольких белков иммуномодулирующей функции, таких как связанные с беременностью иммунорегуляторные белки, полученные из плаценты, и бета субъединица хориогонадотропина вариант 1 (CGB1) был значительно повышен в моче пациентов в течение 3-го триместра беременности по сравнению с послеродовым периодом и контрольной группой. Повышенные уровни этих белков, связанных с беременностью, могут отражать снижение тяжести MS в 3-м триместре беременности, что указывает на то, что изменения вбелках мочи  у пациентов с рассеянным склерозом  могут отражать изменения в центральной нервной системе (ЦНС).

Трансмиссивные губчатые энцефалопатии

       Трансмиссивные губчатые энцефалопатии (TSE)  представляют собой группу генетических, инфекционных или спорадических дегенеративных расстройств нервной системы, связанных с аномальными прионами, которые могут размножаться у разных видов, причем, агрегация прионного белка (PrPd) в ЦНС важна для оценки TSE.   Тем не менее, количественное определение PrPd сложно определить, потому что для этого необходимы ткани мозга. Специфичные для заболевания белки были в первую очередь связаны с образованием десмосом и нейродегенеративных заболеваний.

Нейроэндокринные опухоли

         Нейроэндокринное новообразование (NEN) представляет собой группу гетерогенных опухолей, которые происходят из пептидергических нейронов и нейроэндокринных клеток.  Нейроэндокринные новообразования могут встречаться во многих органах и тканях организма. Большинство NEN образуются в тонкой кишке и поджелудочной железе. Одно исследование проанализировало метаболиты мочи пациентов с NEN с помощью ядерно-магнитного резонансного исследования мочи.  Эти дифференциальные метаболиты показали лучшие результаты при мониторинге метастазов NEN по сравнению с одним CgA (AUC 0,86 против0,80), который является общим маркером, используемым для мониторинга метастазирования опухолей. 

Черепно - мозговая травма

           Обнаружение мочевых сигнатур может служить альтернативным подходом в диагностике и мониторинге реабилитационного периода после черепно - мозговой травмы. 

Заключение

            Специфичные для болезни биомаркеры следует отличать от общих биомаркеров неврологических заболеваний, чтобы обеспечить удобные и эффективные методы диагностики, прогноза и лечения соответствующих заболеваний.