Опубликовано
Боковой амиотрофический склероз (ALS) является нейродегенеративным ( дегенерация мотонейронов) , смертельным заболеванием с наследственными (семейными) формами и спорадическими подтипами, возникающими спонтанно в результате взаимодействия генов с окружающей средой. Это заболевание клинически проявляется как постепенная мышечная слабость и атрофия, приводящая к параличу и смерти от дыхательной недостаточности.
Мутации в супероксиддисмутазе ( SOD1 ) были первоначально обнаружены при ALS, но в последние десятилетия идентифицированы дополнительные гены предрасположенности (например, TDP43 , C9orf72 ), отражающие сложную генетическую основу для большинства форм этого заболевания. Исследования показали, что пПрофили экспрессии среди пациентов неоднородны, и, что можно выделить две подгруппы: (i) пациенты с более высокой экспрессией IL6R и генов, специфичных для миелоидных клонов, и (ii) пациенты с более высокой экспрессией IL23A и генов, специфичных для лимфоидных клеток. Ген, кодирующий медный шаперон для супероксиддисмутазы ( CCS) наиболее сильно связан с выживанием, а другие гены, связанные с выживанием, были связаны с митохондриальным дыханием. При боковом амиотрофическом склерозе общий анализ крови отличается нейтрофилией низкой степени и гипоксией как фенотипами ALS, с гетерогенностью среди пациентов, частично обусловленной различиями в количестве миелоидных и лимфоидных клеток.
Лечение бокового амиотрофического склероза
В настоящее время одобрено несколько препаратов для лечения ALS, например, такие, как рилузол и эдаравон. Рилузол (50 мг перорально два раза в день ) является антагонистом рецептора NMDA и инактивируют напряжения натриевых каналов, уменьшая повторные всплески потенциалов действия.
Эдаравон способен «поглотить» свободные радикалы и в Японии также применяется для лечения заболеваний, связанных с острым ишемическим инсультом.
Ингибитор Rho-киназы (ROCK) , производное изохинолина - фасудил ( внутривенно по 30 мг два раза в день в течение 20 рабочих дней), многообещающий препарат для лечения бокового амиотрофического склероза. На доклинических моделях было показано, что фасудил увеличивает выживаемость мотонейронов, ингибирует дегенерацию аксонов, усиливает регенерацию аксонов и модулирует функцию микроглии in vitro и in vivo. Фасудил был одобрен в Японии для лечения спазмов сосудов после субарахноидального кровоизлияния .
Изменение клеток крови при боковом амиотрофическом склерозе
У пациентов с боковым амиотрофическим склерозом уровень эритропоэтина в спинномозговой жидкости ниже, чем у пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями, и предполагалось, что его концентрация коррелирует с прогрессированием заболевания. Было обнаружено, что EPO защищает культивируемые двигательные нейроны от потери сывороточного BDNF (нейротрофического фактора мозга) или длительного воздействия каината. Лечение EPO и неэритропоэтическими производными улучшало двигательные характеристики и защищало от дегенерации двигательных нейронов в модели мышей-воблеров, хотя выживаемость здесь не была продлена. rhEPO 40000 МЕ вводится раз в две недели на основе фармакокинетического профиля, известной линейной зависимости между введенной разовой дозой и эритропоэтическим ответом, а также оборотом ретикулоцитов, с целью снижения тромботического риска у пациентов.
В литературе появляется все больше свидетельств того, что иммунная система участвует в патогенезе латерального амиотрофического склероза, но информация о характеристиках периферической крови явно недостаточна. Различные биологические маркеры были предложены в качестве потенциально связанных с лучшей исходом ALS, включая дислипидемию, повышенных уровней мочевой кислоты, и креатинина, а также снижение гранулоцитов. Эффект доза-ответ был обнаружен здесь для альбумина и креатинина (более низкие уровни альбумина и креатинина были связаны с ухудшением клинической функции при постановке диагноза, креатинин сыворотки является показателем мышечной массы). Значительная корреляция сывороточного альбумина с лейкоцитами, гранулоцитами и ESR указывает на то, что снижение уровня альбумина у пациентов ALS, вероятно, вызвано их воспалительным состоянием.
В литератере описаны случаи появления ALS после хронического миелоидного лейкоза. Выссказывалась мысль о роли метаботропных факторов глутамата в связывании некоторых видов рака, таких как меланома и ALS. Некоторые виды рака связаны с повышенным риском смерти от рака при ALS , например меланома, однако, существуют и другие виды рака, такие как рак простаты, которые могут быть связаны со снижением риска смерти от ALS
Эритроциты
Cпектрофотометрический анализ среды показал значительно более высокую степень ломкости эритроцитов и гемолиза в образцах от пациентов с ALS.
Повышение HB, HCT мочевины и мочевой кислоты напрямую связано, а повышение уровня триглицеридов и обратно пропорционально связано с вероятностью смерти или трахеостомии. Сообщалось об увеличение ESR при ALS.
D. Tuncel et.al ( 2006) сообщили о довольно высоких уровнях активных форм кислорода в эритроцитах пациентов с ALS, которые не коррелировали со статусом заболевания
Деформируемость эритроцитов и активность ацетилхолинэстеразы увеличены у пациентов с ALS. Отток NO из эритроцитов и концентрация интраэритроцитарного нитрита ниже у пациентов с этим расстройством. У пациентов обнаружена значительная корреляция между уровнем интраэритроцитарного нитрита и активностью AChE с респираторной функцией и оттоком NO из эритроцитов.
Риск смерти удвоен при ALS для лиц с HbA1c ≥6,5% на исходном уровне по сравнению с пациентами с нормальным уровнем HbA1c
Лейкоциты
Некоторые авторы наблюдали значительное уменьшение лейкоцитов, особенно, нейтрофилов что подтверждает связь между иммунодефицитом и началом заболевания ALS.
Циркулирующие уровни нейротоксина, эозинофильного производного, эотаксина, гранзима A и гранзима B, аутоантитела группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1), интерлейкина-6, интерферона- γ , хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (MCP-1), фактор некроза опухоли - α (TNF- α), рецептор фактора некроза опухоли и C-реактивный белок широкого диапазона (wrCRP) увеличены у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Напротив, уровни гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), OX40, растворимого рецептора конечных продуктов гликирования и растворимого лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли, - снижены.
Моноциты
Экспрессия CC-хемокинового рецептора 2 типа (CCR2) снижена в моноцитах при ALS . Кроме того, у пациентов с дебютом поражения конечностей меньше мононуклеарных клеток периферической крови, экспрессирующих CCR2, чем у пациентов с бульбарным дебютом . Сообщалось о снижении экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена-DR моноцитами при ALS.
Лимфоциты
За несколько недель до начала заболевания иммунным нарушениям у больных ALS предшествовал значительный функциональный дефицит Т-клеток, снижение лимфопролиферативных реакций in vitro, измененное отношение клеток CD4 + к Т-клеткам памяти и повышенный процент некротических и апоптотические Т-клеток.
Пациенты с боковым амиорофическим склерозом имеют лимфопению в периферической крови , что указывает на роль адаптивного иммунодефицита в мутантной SOD1-ассоциированной патологии. Раннее проявление иммунной дисфункции до манифестации клинических симптомов и последующей гибели мотонейнов говорит о возможности того, что иммунная дисфункция и потеря адаптивных иммунных клеток отражают механизмы, отличные от тех , которые связаны с терминальной стадией болезни.
Связанный с ВИЧ латеральный амиотрофический склероз, наблюдаемый у многих пациентов, также позволяет предположить, что снижение иммунитета от вирусных инфекций может играть ключевую роль в патогенезе этого расстройства.
Пропорции гематопоэтических стволовых и прогениторных клеток намного выше у мышей с дефицитом ALS2, вероятно, потому, что эти клетки более чувствительны к стимулируемой цитокинами пролиферации клеток. Эти наблюдения, наряду с предыдущими сообщениями (Provinciali et al., 1988) позволяют предположить причинно-следственную связь между боковым амиорофическом склерозе и лимфопенией. Интересно исследовать , как ген ALS2 участвует в лимфогематопоэзе и иммунной функции при данной патологии.
Значительная лимфопения и увеличение соотношения CD4 / CD8 были отмечены у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом даже на ранней стадии заболевания (Provinciali et al., 1988). Возможно, что восстановление лимфоидной системы путем трансплантации клеток hUCB может повысить «защиту» моторных нейронов.
Тромбоциты
Уровни серотонина в тромбоцитах значительно снижены у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, причем, уровни серотонина тромбоцитов не коррелируют с длительностью заболевания, но положительно коррелируют с выживаемостью пациентов. Поскольку серотонинергические нейроны и тромбоциты экспрессируют сходные ферменты и рецепторы, связанные с серотонином, изменения центрального серотонина, вероятно, отражаются на уровнях серотонина тромбоцитов.
Снижение уровня серотонина описано при лобно-височной деменции, которая, как теперь считается, образует континуум с ALS.
В спинномозговой жидкости пациентов с ALS повышен уровень воспалительного цитокина IL-18. Поскольку IL-18 продуцируется дендритными клетками, стимулируемыми фактором активации тромбоцитов (PAF) - основным медиатором нейровоспалительного процесса, предполагают, что PAF участвует в патогенезе ALS.
Ультраструктурная дивергенция тромбоцитов у пациентов с ALS подчеркивает потенциальную зависимость тромбоцитов от умеренного функционирования митохондрий при этом заболевании.
Комплексные показатели
При ALS отмечалось увеличение количества натуральных киллеров Т-лимфоцитов , высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам и уменьшение количества регуляторных Т-клеток
Добавить отзыв