Болезнь Хантингтона и тромбоциты

   Болезнь Хантингтона (HD) представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, которое определяется повторным расширением цитозина, аденина, гуанина (CAG) в экзоне 1 гена хентинтина, что приводит к образованию мутанта хентингтин (mHtt). Со временем этот белок накапливается в нейронах, вызывая дисфункцию и смерть, что приводит к прогрессирующему расстройству движения и когнитивной сферы ,  наряду с психопатологической симптоматикой. Хотя болезнь долгое время считалась заболеванием головного мозга, аномалии за пределами центральной нервной системы обычно наблюдаются при HD. 

    Клетки крови были тщательно изучены при болезни Хантингтона , особенно в эпоху до того, как этот ген был идентифицирован в 1993 году. Собранные данные свидетельствуют о том, что (1) эритроциты (RBC) имеют тонкие  изменения мембраны , которые приводят к метаболическим дисфункциям; (2) лейкоциты характеризуются митохондриальной дисфункцией, повышенным апоптозом и аутофагическими признаками, а также нарушением транскрипции; (3) имеются изменения в высвобождении иммуномодулирующих цитокинов, связанных с моноцитами и макрофагами; и (4) имеются противоречивые сообщения об аномальной агрегации белка и митохондриальном / метаболическом нарушении в тромбоцитах (Sassone et al. ) Более поздние исследования показали, что mHtt обнаруживается в иммунных клетках, таких как полиморфноядерные (PMN) лейкоциты и мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), на уровнях, которые коррелируют с прогрессированием заболевания. Однако наличие и функция mHtt в эритроцитах или тромбоцитах в HD не была установлена.

    Основные функции, приписываемые тромбоцитам, могут объяснить некоторые аномалии, связанные с проницаемостью сосудов, воспалением, тромбозом и ангиогенезом при HD. Например, активация тромбоцитов после воздействия стресса вызывает слияние их гранул с мембраной, что вызывает высвобождение ряда биологически активных молекул, участвующих в гемостазе, иммунитете и восстановлении тканей. Хотя тромбоциты поддерживают целостность сосудов как в нормальных, так и в воспалительных условиях, их роль в проницаемости сосудов может различаться в зависимости от сосудистого русла и характера воспаления.  На мышиной модели воспалительного артрита было продемонстрировано, что тромбоциты усиливают воспаление, облегчая проницаемость сосудов. Тромбоциты также являются основными физиологическими переносчиками проангиогенных и антиангиогенных факторов. Проангиогенные факторы участвуют в ранних и поздних стадиях ангиогенеза, например, в стабилизации новообразованных сосудов, а антиангиогенные факторы могут ингибировать мегакариоцитопоэз в экспериментальных моделях. Хорошо документированная роль тромбоцитов в ангиогенезе была недавно подчеркнута при раке, где поврежденные опухолью тромбоциты, по-видимому, выделяют больше ангиогенных факторов. 

   Из всех клеток крови тромбоциты показали самые высокие концентрации mHtt с использованием вестерн-блоттинга, которые представляют полуколичественные методы. Несмотря на отсутствие исследований, посвященных влиянию mHtt на тромбоциты, в некоторых более ранних сообщениях подчеркивался тот факт, что эти клетки характеризуются рядом аномалий при HD. Например, тромбоциты показывают (1) увеличение рецепторов А2, которое коррелирует с длиной повторов CAG, (2) наличие вариабельных концентраций дофамина и серотонина,  (3) снижение адреналина, (4) увеличение N- метил-D-аспартатных лигандов, таких как аспартат и глицин а также (5) аномальную митохондриальная активность. . Несмотря на повсеместную экспрессию во всех клетках организма, экспрессия mHtt наиболее высока у тромбоцитов, и это явление также усиливается по мере прогрессирования заболевания. Это говорит о том, что по мере развития заболевания экспрессия mHtt может увеличиваться в мегакариоцитах, предшественниках тромбоцитов в костном мозге. Другие авторы продемонстрировали, что что уровни mHtt в моноцитах и ​​T-клетках коррелировали с прогрессированием HD у пациентов, что выражается показателями бремени болезни и частотой атрофии клеток хвостатого ядра . 

    Обычно  тромбоцитопения не наблюдалась при нейродегенеративных расстройствах, включая HD, с возможным исключением болезни Паркинсона (PD) и рассеянного склероза (MS).( Denis H., et.al., 2019). У пациентов с рассеянным склерозом было выявлено, что распространенность идиопатической тромбоцитопенической пурпуры примерно в 25 раз выше, чем в общей популяции. Кроме того, такие препараты, как леводопа или клозапин, вызывают агранулоцитоз и тромбоцитопению у пациентов с болезнью Паркинсона. Исследование , проведенное в 1980-х годах, показало, что количество тромбоцитов, время кровотечения, время протромбина, время активированного тромбопластина и ретракция сгустка были одинаковыми у пациентов с болезнью Хантингтона  и здоровых людей. Интересно, что агрегаты mHtt связаны с повышенными уровнями железа в нейронах, а митохондриальная активность является ненормальной в нейронах HD.  Тромбоциты поддерживают целостность сосудов при нормальных и определенных патологических состояниях, таких как модель артрита и воспаление легких. Однако  данные свидетельствуют о том, что при HD тромбоциты могут также способствовать проницаемости BBB, как ранее описано на мышиной модели воспалительного артрита. 

    Некоторые антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ответственны за поглощение серотонина в тромбоцитах. Исследования, проведенные на тромбоцитах человека, показали, что СИОЗС приводят к резкому снижению содержания серотонина в тромбоцитах на 80–90%. Напротив, оланзапин  не оказывает значительного влияния на концентрацию серотонина в тромбоцитах. Хотя PF4, хемокин, хранящийся в альфа-гранулах, способен способствовать свертыванию крови, заживлению ран и воспалению, он, по-видимому, не меняется при заболевании, в отличие от серотонина. Серотонин хранится в плотных гранулах и может взаимодействовать с несколькими рецепторами, способствуя (1) агрегации тромбоцитов, (2) проницаемости сосудов и (3) воспалению. 

Литература

  • Behari M , Shrivastava M . Role of platelets in neurodegenerative diseases: a universal pathophysiology. Int J Neurosci 2013;123:287–99
  • Cloutier N , Paré A , Farndale RW , et al. Platelets can enhance vascular permeability. Blood 2012;120:1334–43
  • Ho-Tin-Noé B , Goerge T , Cifuni SM , et al. Platelet granule secretion continuously prevents intratumor hemorrhage. Cancer Res 2008;68:6851–8
  • Ho-Tin-Noé B , Demers M , Wagner DD . How platelets safeguard vascular integrity. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 1):56–65
  • Levin J , Peng JP , Baker GR , et al. Pathophysiology of thrombocytopenia and anemia in mice lacking transcription factor NF-E2. Blood 1999;94:3037–47
  • Linge P , Fortin PR , Lood C , et al. The non-haemostatic role of platelets in systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2018;14:195–213
  • Mehta S , Watson JT . Platelet rich concentrate: basic science and current clinical applications. J Orthop Trauma 2008;22:432–8
  • Müller-Newen G , Stope MB , Kraus T , et al. Development of platelets during steady state and inflammation. J Leukoc Biol 2017;101:1109–17
  • Muramatsu Y , Kaiya H , Imai H , et al. Abnormal platelet aggregation response in Huntington's disease. Arch Psychiatr Nervenkr 1982;232:191–200
  • Wojtukiewicz MZ ,Sierko E , Hempel D , et al. Platelets and cancer angiogenesis nexus. Cancer Metastasis Rev 2017;36:249–62
  • Sagud M , Nikolac M , Mihaljevic-Peles A , et al. Antipsycho   
Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв