Опубликовано
Некоторые аминокислоты имеют хиральный центр ( chiral center) и, следовательно, могут существовать в виде D- и L-изомеров. В течение многих лет считалось, что только L-изомеры этих аминокислот существуют в ткани млекопитающих. Однако в 90-х годах прошлого века было обнаружено, что в мозге млекопитающих существует относительно большое количество свободного D-серина, хотя в более низких концентрациях, чем L-серина. Свободный D-аспартат и D-аланин также присутствуют в головном мозге на уровнях, значительно ниже, чем уровни D-серина и их соответствующих L-изомеров, но все же поддаются измерению. Вероятно, все три из этих D-аминокислот , вероятно, оказывают свое влияние на функциональную активность мозга и могут быть использованы в качестве добавок в терапии шизофрении.
В головном мозге SR ( фермент сериновая рацемаза ) и D-серин обнаруживаются в одних и тех же областях, в частности, высокие уровни в областях переднего мозга, таких как кора и гиппокамп, и очень низкие уровни в мозжечке и стволе мозга. Активность SR можно модулировать с помощью различных рецепторов, зависимых от рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (AMPA), от метаботропных рецепторов mGluR2 / 3/5, двухвалентных катионов и аденозинтрифосфата (ATP). ) - путь, предполагающий потенциальные цели, с помощью которых можно повысить концентрации D-серина. AMPA-индуцированная деполяризация постсинаптической мембраны создает внутриклеточные концентрации кальция и стимулирует SR с помощью рецептора белка присоединения растворимого фактора, чувствительного к N-этилмалеимиду (SNARE). Исследователи сообщал о взаимодействии SR со старгазином и скаффолдинговым белком PSD-95 .предполагая , что эти белки регулируют перекрестные помехи рецептора NMDA-AMPA в нейронах. Также предполгалась ассоциация D-серина с PSD-95 и NMDA рецепторами в постсинаптических нейронах со стабильностью глутаматергических синапсов во время развития корковых синапсов. Глутамат-рецептор-взаимодействующий белок (GRIP) образует комплекс с рецепторами mGluR2 / 3, причем, активация рецептора изменяет конформацию SR, изменяя и его функцию и, при этом уменьшая продукцию D-серина.
Генетика
Однонуклеотидные полиморфизмы в гене, кодирующем белок, взаимодействующий с C-киназой 1 (PICK1), компонентом передачи сигналов протеинкиназы C, связаны с более высоким риском возникновения шизофрении, причем, предполагается, что эта связь может быть опосредована через взаимодействие с SR. Патогенное нарушение связывания Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1) -SR может приводить к шизофреноподобному поведению за счет снижения уровня D-серина. DISC1, нарушение которого вовлечено в патогенез ряда психических расстройств, включая шизофрению, большое депрессивное расстройство и биполярное расстройство , связывается с SR и стабилизирует его. Мутации DISC1 приводят к деградации SR и дефициту D-серина. В обзорной статье H. Wolosker ( 2018) предоставил полезную таблицу регуляторов активности SR и продукции D-серина.
Анатомия и патогенез
В отличие от распределения SR и D-серина в головном мозге, DAAO наиболее распространен в мозжечке и стволе мозга и при гораздо более низких концентрациях в префронтальной коре, гиппокампе и черной субстанции.
D-серин является сильным ко-агонистом рецептора глутамата NMDA и был объектом многих доклинических исследований, проведенных с целью выяснения природы его метаболизма, регионального и клеточного распределения в структурах мозга, физиологических функций и влияния на этиологию, патогенез и клиническую картину многих заболеваний. Ферменты, участвующие в его образовании и катаболизме, представляют собой сериновую рацемазу (SR) и D-аминокислотную оксидазу (DAAO) соответственно, и манипуляции с активностью этих ферментов оказались полезными для разработки на моделях шизофрении и для подсказок в плане развития потенциальных новых антипсихотических стратегий терапии этого психического расстройства. Клинические исследования проводились на больных шизофренией с целью оценки уровня D-серина в сыворотке крови и / или для использования D-серина отдельно или в комбинации с антипсихотическими средствами для определения его эффективности в качестве терапевтического средства. D-серин также использовался в комбинации с ингибиторами DAAO в доклинических исследованиях и здесь были получены достаточно интересные результаты. Генетические исследования и посмертные исследования мозга также проводились с целью определения концентрации D-серина и ферментах, участвующих в его метаболизме.
В последние годы клинические и доклинические исследования показали, что D-серин также может обладать антидепрессивными свойствами. Клинические исследования также показали, что D-серин может быть биомаркером антидепрессивного ответа на кетамин. Доклинические и клинические исследования D-серина, при терапии шизофрении, так и к депрессии, показывают, что он может быть эффективен в снижении когнитивной дисфункции у боьных , страдающих этими психическими расстройствами.
D-серин , по-видимому, играет главную модулирующую роль в опосредованной рецепторами NMDA нейротрансмиссии, нейротоксичности, синаптической пластичности и миграции клеток.
В настоящее время имеется большое количество доказательств, подтверждающих гипофункцию глутаматных рецепторов NMDA при шизофрении. D-серин присутствует в глие (в основном, астроцитах) и нейронах. Скорее всего, астроциты синтезируют L-серин, который затем переходит в нейроны для превращения в D-серин.
NMDA рецептор глутамата , причем, он требует не только глутамата, но и коагониста для своей активации. В течение многих лет считалось, что глицин является коагонистом, а сайт, в котором он действует на рецептор NMDA, называется сайтом связывания глицина. В настоящее время имеются доказательства, (включая региональное распределение) того , что распределением рецепторов NMDA в случае действия глицина и более сильное сродство к сайту связывания глицина на субъединице NR1 рецептора NMDA. Из-за большого количества доказательств, указывающих на гипофункцию NMDA-глутаматного рецептора при шизофрении, D-серин вызвал большой интерес у многих исследователей, и эта форма аминокислоты была предложена в качестве основного коагониста NMDA-рецептора в переднем мозге и гиппокампе.
Глицин и D-серин, по-видимому, действуют на разные популяции рецепторов NMDA, D-серин на синаптические рецепторы , а глицин на экстрасинаптические рецепторы. Было высказано также предположение, что синаптические NMDA-рецепторы являются нейропротекторными , а экстрасинаптические рецепторы могут способствовать гибели клеток.
Экспериментальные исследования
Ряд доклинических исследований на грызунах продемонстрировал, что снижение уровня D-серина в мозге за счет снижения активности сериновой рацемазы (SR) - фермента, ответственного за катализирование образования D-серина из L-серина , может вызывают симптомы, напоминающие клинические симптомы при шизофрении: стереотипии, когнитивный дефицит, нарушение "предимпульсного торможения" ( показатель сенсомоторного стробирования), стойкое латентное торможение ( показатель ингибирующего обучения и когнитивной гибкости) и "дефицит социального взаимодействия". Также сообщалось, что SR-нокаутные мыши демонстрируют снижение базальной активности NMDA-рецепторов и снижение плотности оси у дендритов. Длительное введение D-серина обращает вспять экспрессию белка, связанного с активностью цитоскелета (Arc), и вызывает частичное восстановление дендритных аномалий в той же модели. Дефицит пространственной памяти у крыс Sprague-Dawley, получавших антагонист рецептора NMDA фенциклидина (PCP) на разных стадиях развития, можно устранить с помощью введения D-серина.
Диагностика
Сообщалось, что уровни D-серина снижаются в спинномозговой жидкости (CSF) и крови пациентов с шизофренией. В литературе сообщалось , что уровни D-серина в сыворотке у пациентов с шизофренией ниже, чем в контроле, в то время как уровни D-серина в сыворотке у пациентов с биполярным расстройством, стабилизированным настроением, выше, чем в контроле. Кроме того, уровни клозапина у больных с шизофренией значительно увеличили уровень D-серина в плазме и отношение D- / L-серина.
Лечение
Некоторые исследователи давали D-серин в качестве дополнения у детей , и это имело некоторое преимущество в предотвращении психозов у взрослых, предполагая возможность использования добавок D-серина у детей с повышенным риском возникновения шизофрении.
Клинические исследования проводились при шизофрении с использованием одного D-серина и в качестве дополнения к антипсихотическим средствам. В 4-недельном открытом исследовании сообщалось, что D-серин в высокой дозе (60 мг / кг / день) приводил к улучшению нейрокогнитивной функции. Есть данные , свидетельствующие о том, что D-серин может быть полезен для лечения продромальных симптомов шизофрении. Интересно отметить, что дозы D-серина до 4 г в день, как сообщается, не вызывают побочных эффектов.
Несколько клинических исследований с D-серином использовали его в качестве потенциального вспомогательного препарата (30–120 мг / кг / день) к антипсихотическим препаратам. Сообщается, что при добавлении к антипсихотическим средствам, не являющимся клозапином, у пациентов с шизофренией D-серин ослабляет негативные , позитивные и когнитивные симптомы. В конце 6-недельного курса лечения группа больных шизофренией , принимавшая D-серин, продемонстрировала ослабление когнитивных, позитивных и негативных симптомов и значительное изменение депрессивных симптомов. Одновременное измерение концентраций аминокислот в сыворотке не выявило колебаний уровня каких-либо аминокислот, кроме D-серина.
Мета-анализы клинических испытаний, сравнивающих терапию с агонистами сайта модуляции глицина, включая D-серин, пришли к выводу, что все эти агонисты рецептора NMDA значительно уменьшают симптомы во многих доменах, включая когнитивные и аффективные симптомы, при добавлении к атипичным антипсихотикам, за исключением клозапина. Однако в литературе также сообщалось о негативных исследованиях адъюнктивной терапии D-серином при шизофрении.
Существуют противоречивые результаты в отношении терапевтической пользы D-серина, используемого в дозе 30 мг / кг / сут для ослабления негативных и когнитивных симптомов заболевания, с более последовательными улучшениями, обнаруженными при дозах 60 мг / кг / сут или выше. Более высокие дозы D-серина могут быть необходимы для адекватного потенцирования опосредованной NMDA-рецептором активации рецептора, а также для достижения адекватных уровней в сыворотке и последующего его повышения концентрации в мозге. Интересно, что добавление D-серина к клозапину не повышает эффективность клозапина. Вероятно, это может быть связано с тем, что клозапин высвобождает D-серин и глутамат и может обладать агонистической или частичной агонистической активностью в отношении NMDA-рецепторов. Также возможно, что больные , принимающие клозапин, не реагируют на D-серин, поскольку они чаще старше по возрасту и / или устойчивы ( резистентны вообще) к лечению.
Бензоат натрия, часто используемый пищевой консервант, также является ингибитором DAAO и, как сообщается, оказывает положительное влияние при шизофрении при добавлении к антипсихотическим средств.
Побочные эффекты
Одной из проблем лечения симптомов шизофрении с помощью D-серина является тот факт, что он быстро метаболизируется DAAO, тем самым снижается его биодоступность и требуется введения высоких доз, что может привести к периферическим невропатиям. Существуют также проблемы безопасности, связанные с тем, что высокие концентрации D-серина могут вызывать потенциальную нефротоксичность, связанную с его метаболизмом DAAO. Однако в клинических исследованиях, в которых вводили D-серин (продолжительность 4 недели) в дозах до 120 мг / кг / день, не было отмечено значительных побочных эффектов (включая нефротоксичность) . В этом конкретном исследовании у одного пациента, получавшего D-серин в дозе 120 мг / кг / сут, в течение последней недели лечения наблюдалась протеинурия 2+ без гликозурии без изменений в креатинине, которые полностью исчезли после прекращения приема D-серина.
Добавить отзыв