Опубликовано
Эпилепсия – это хроническое нарушение функции головного мозга, характеризующееся повторяющимися припадками (около 1% населения нуждаются в лекарствах для лечения эпилепсии). Мы можем предложить и более широкое определение эпилепсии, например, эпилепсия — это психоневрологическое расстройство, характеризующееся стойкой предрасположенностью к эпилептическим припадкам и связанными с ними когнитивными, психологическими и социальными последствиями. Эпилепсия является третьим наиболее распространенным неврологическим заболеванием, причем, почти 10% людей имеют припадки в течение жизни. Распространенность эпилепсии составляет 6,4 случая на 1000 человек, а годовая заболеваемость — 67,8/100 000 человеко-лет. Эпилепсия может сохраняться в течение многих лет и часто на протяжении всей жизни пациента.
За последние три десятилетия в клиническую практику были внедрены 20 АSD нового (второго и третьего) поколения с уникальными механизмами действия и фармакокинетическими профилями. Это расширило терапевтический арсенал эпилепсии и возможности выбора ASD в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента. В последние годы исследования были сосредоточены на определении ASD выбора для различных типов припадков.
Классификация эпилепсии
В 2017 году Международная лига по борьбе с эпилепсией опубликовала новую классификацию типов припадков и эпилептического синдрома. Эта классификация имеет первостепенное значение для точной классификации типа(ов) припадков пациента и назначения подходящего лечения. В соответствии с этой классификацией эпилептические припадки подразделяются на «фокальные», «генерализованные» и «неизвестные», а эпилепсия — на «фокальную», «генерализованную», «комбинированную генерализованную и фокальную» и «неизвестную». Приступы с фокальным началом могут быть далее описаны как "фокальные приступы с осознанием" (ранее называвшиеся простыми парциальными), нарушением сознания (сложные парциальные) или от фокальных до двусторонних (вторично-генерализованных) тонико-клонических припадков. Генерализованные припадки классифицируют на генерализованные тонико-клонические (ранее идиопатические) припадки, моторные (миоклонические и другие моторные) припадки и немоторные (абсансные) припадки. Этиология судорог и синдромов эпилепсии была повторно введена в классификацию типов судорог и эпилептических синдромов ILAE 2017 года, включив в нее «генетические», «структурные», «метаболические», «инфекционные», «иммунные» и «неизвестные».
Лечение эпилепсии
Общего мнения о том, когда следует начинать лечение после «первого припадка», нет, но исследования у взрослых и детей показали, что раннее начало лечения снижает частоту рецидивов в течение как минимум 2 лет после первого припадка. ASD часто вводят перорально в течение длительного периода времени, чтобы предотвратить повторение приступа. Выбор лекарств зависит от типа припадков, которые демонстрирует пациент, или от синдромальной классификации пациента. При разработке терапевтической стратегии предпочтительно использование одного препарата (монотерапия) из-за меньшего количества побочных эффектов. Испытания монотерапии двух ASD, которые являются подходящей терапией первой линии для типа припадков пациента, обычно начинаются до того, как будут опробованы комбинации. Пациенты, у которых не достигается контроль над судорогами после адекватных испытаний с двумя или более подходящими препаратами, считаются лекарственно-устойчивыми.
Резистентная к терапии эпилепсия
Лекарственно-резистентная эпилепсия встречается у 25–30% больных. Кроме того, лечение противосудорожными препаратами первого поколения (ASD), например, карбамазепином и вальпроатом неэффективно у 30–40% людей из-за непереносимых побочных эффектов. В 2010 году ILAE предложила определение лекарственно-устойчивой эпилепсии (часто используемой взаимозаменяемо с терминами «резистентная с медицинской точки зрения», «трудноизлечимая», «фармакорезистентная» или «резистентная к лечению») как «неудача адекватных испытаний двух переносимых, правильно выбранных и используемых режимов лечения эпилепсии (будь то в качестве монотерапии или в комбинации) для достижения устойчивой свободы от припадков».Механизмы лекарственной устойчивости, вероятно, могут быть вариабельными и многофакторными в зависимости от основной причины. Пациентам с лекарственно-резистентной эпилепсией может потребоваться несколько препаратов, резекционная хирургия, нейромодуляция или диетотерапия.
В 2018 году Американская академия неврологии опубликовала новое руководство по выбору ASD у взрослых и детей с впервые возникшей и резистентной к лечению эпилепсией. Руководство в основном основывалось на исследованиях, в которых сравниваются ASD первого и второго поколения, с ограниченными данными об эффективности препаратов третьего поколения. В отчетах подкомитета отмечено, что данные об эффективности некоторых ASD второго и большинства третьего поколения ограничены, а иногда и недоступны. Одно из объяснений заключается в том, что врачи все еще не уверены в том, что стоит применять новые препараты в качестве монотерапии или давать плацебо в ходе рандомизированных контролируемых испытаний. Эта практика ограничивает исследования более новых ASD от продвижения, насколько это могло бы быть, и гарантирует будущую потребность в непосредственных сравнительных исследованиях этих препаратов (особенно бриварацетама, эсликарбазепина, лакозамида и перампанела) на предмет эффективности при фокальной и генерализованной эпилепсии по сравнению с предложенными раннее препаратами.
В то время как исследователям было предложено изучить эти препараты , специалисты по эпилепсии могут поделиться своим личным опытом, чтобы поддержать те или иные рекомендации по лечению.
Классификкация противоэпилептических препаратов
ASD классифицируются как агенты «старого (первого) поколения» или «нового (второго и третьего) поколения».
ASD «старшего поколения», введенные в клиническую практику более четырех десятилетий назад, включают фенобарбитал, фенитоин, примидон, этосуксимид, вальпроат, карбамазепин, клоназепам и клобазам.
АSD «второго поколения», одобренные для лечения эпилепсии с конца 1980-х годов, включают в хронологическом порядке вигабатрин, окскарбазепин, ламотриджин, габапентин, фелбамат, топирамат, тиагабин, леветирацетам и зонисамид.
ASD третьего поколения включают прегабалин, фосфенитоин, лакосамид, руфинамид, эсликарбазепин, ретигабин (также известный как эзогабин), перампанел, бриварацетам, каннабидиол, стирипентол, ценобамат и фенфлурамин. Новые АSD существенно различаются по механизму действия, спектру активности, фармакокинетике и профилям побочных эффектов.
Механизмы действия противоэпилептических препаратов
ASD имеют множество различных фармакологических профилей, которые важны при выборе и назначении этих препаратов пациентам с эпилепсией. Механизм действия является предпосылкой необходимой при рационализации выбора ASD при переключении или комбинировании ASD. В некоторой степени клеточные эффекты ASD связаны с типами припадков, против которых они наиболее эффективны. Улучшение понимания молекулярных эффектов существующих ASD, а также разработка новых лекарств, действующих против новых мишеней, может позволить в будущем использовать более «рациональную политерапию».
Склонность к возникновению припадков возникает, когда существует дисбаланс, благоприятствующий возбуждению нейронов по сравнению с торможением. Действия ASD обычно можно рассматривать в контексте торможения возбуждения или усиления торможения, или того и другого. Подавление возбуждения может быть вызвано воздействием на внутренние механизмы возбудимости в возбуждающих нейронах (например, ингибирование натриевых каналов: карбамазепин, лакозамид, ламотриджин, фенитоин и зонисамид) и кальциевых каналов (этосуксимид, габапентин, прегабалин и вальпроат) или на возбуждающие нейроны - синаптическая передача (например, антагонисты рецепторов глутамата α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и N-метил-D-аспартата (NMDA) (перампанел и фелбамат) и модуляторы белка 2А синаптических пузырьков (леветирацетам). Усиление торможения обусловлено повышенной доступностью ГАМК (например, вальпроат, тиагабин и вигабатрин), повышенной активацией ГАМК рецепторов ; медиаторами торможения в областях коры, имеющих отношение к судорогам (например, бензодиазепины и фенобарбитал), и модуляцией потенциалзависимых калиевых каналов типа Kv7 (например, ретигабин). Для некоторых препаратов точный механизм действия неизвестен (например, вальпроат, зонисамид и руфинамид), а некоторые имеют несколько мишеней (например, топирамат и фелбамат).
Ингибирование потенциалзависимых натриевых каналов : фенитоин, фосфенитоин, карбамазепин, ценобамат, ламотриджин, окскарбазепин, эсликарбазепин, лакозамид и, возможно, топирамат, зонисамид, руфинамид и фенобарбитал.
Ингибирование субъединицы α2δ потенциалзависимых кальциевых каналов: габапентин и прегабалин.
Ингибирование потенциалзависимых кальциевых каналов Т-типа: этосуксимид.
Активация рецептора гамма - аминомаслянной кислоты (GABAA): фенобарбитал, бензодиазепины и, возможно, топирамат, фелбамат, ретигабин и стирипентол.
Ингибирование транспортера гамма - аминомаслянной кислоты (избирательное): тиагабин
Ингибирование фермента гамма -аминомаслянной кислоты-трансаминазы: вигабатрин
Модуляция белка синаптических везикул 2А: леветирацетам и бриварацетам
Различные действия над несколькими целями: вальпроат, фелбамат, топирамат, зонисамид и каннабидиол
Открытие KCNQ2-5 (Kv7.2–Kv7.5) потенциалзависимых калиевых каналов: ретигабин (эзогабин)
Ингибирование рецепторов глутамата типа NMDA: фелбамат, топирамат и фенобарбитал
Ингибирование рецепторов глутамата AMPA-типа: перампанель
Добавить отзыв