Электрофорез

                Электрофорез (ионтофорез ) - это метод, в котором движение ионов через мембрану усиливается при помощи использования внешней разности потенциалов. Когда рассматриваемая мембрана является кожей, метод называется трансдермальным ионофорезом. Принципиальным барьером для переноса молекул на кожу является слой рогового слоя (SC), это самый верхний слой эпидермиса толщиной от 10 до 100 мкм. SC состоит из нескольких слоев корнеоцитов (заполненных нуклеотидным кератином клеток), встроенных в липидную матрицу - сплошную среду через SC, расположенных главным образом в бислоях. Межклеточные липиды состоят примерно из равных количеств церамидов, холестеринов и свободных жирных кислот.

               Чрезкожное поглощение может происходить одновременно с помощью любой комбинации из трех основных путей, которые включают в себя; межклеточный (парацеллюральный) путь между корнеоцитами вдоль ламеллярных липидов, внутриклеточный (трансцеллюлярный) путь через клетки или присоединенный (шунтирующий) путь через волосяные фолликулы, потные протоки и секреторные железы.

                  Ионы предпочитают маршруты наименьшего электрического сопротивления; в SК это происходит через поры. Некоторые исследования указывают на то, что это поры потовых желез, то есть другие , что перенос происходит как через волосяной фолликул, так и потовые железы. 

                    Физико-химические свойства молекул влияют на фолликулярные и нефоликулярные путей проникновения. Гидрофильные молекулы склонны локализоваться в волосяных фолликулах, тогда как липофильные молекулы в основном распределены в липидных межклеточных областях SК и липидных мембранах эпидермальных кератиноцитов. Поскольку пассивное трансдермальное проникновение большинства лекарств нуждается в совершенствовании для достижения клинически значимых концентраций в плазме, были разработаны как химические, так и физические методы этого соврешенствования. Ионтофорез, в частности,  является одним из таких физических методов.

                     При ионтофорезе катионные или нейтральные терапевтические агенты помещают под анодный или анионный терапевтический агент под катодом. Когда применяется низкое напряжение и малая плотность тока, согласно простой схеме электрорегуляции, ионы отталкиваются и проникают в кожу. Катионные препараты вводят внутрь и через кожу анодом (активным электродом), который также экстрагирует анион из ткани под кожей в анод. На катоде (обратный электрод) в кожу вводят анионные буферные ионы, и катионы из тканей экстрагируются в катод. Также возможно включать дополнительно заряженное лекарственное средство в возвратный электрод, которое должно быть доставлено одновременно, или использовать смесь лекарств в активном электроде, чтобы повысить желаемый эффект или увеличить проникновение кожи, в зависимости от того, какие лекарства / молекулы используются.                    

              Более формально, чрезкожный ионтофорез следует называть трансдермальной доставкой с электроприводом. Существует три основных механизма усиления потока лекарственного средства через кожу, одним из которых является ионтофорез (также известный как электрорегуляция, электромиграция или эффект Нернста-Планка). Другие механизмы электроосмотический поток , и ток , наведенный увеличением проницаемости кожи, также известный как эффект повреждения. Электроосмотический поток представляет собой поток или объемную жидкость, вызванную разностью напряжений на заряженной мембране; он всегда течет в том же направлении, что и поток противоионов. Поскольку человеческая кожа отрицательно заряжена в физиологических условиях, противоионы являются катионами, и электроосмотический поток, таким образом, направляется от анода до катода. Следовательно, катодная доставка анионов затруднена, а анодной доставке катионов помогает электросмос.

             Ускоренное перемещение нейтральных молекул при ионтофорезе основано на электроосмосе. На ионы влияют все вышеперечисленные механизмы, так что электроосмос вносит свой позитивный вклад в перенос катионов и отрицательный вклад в перенос анионов в нормальных физиологических условиях. Воздействие электроосмоса на перенос ионов возрастает с размером иона. Вклад электроосмоса может быть настолько значительным, что доставка большого аниона из анодного электрода может быть более эффективной, чем доставка с катода, такой процесс называется неправильным способом ионтофореза.

              Эффект электрорегуляции демонстрирует наибольшее усиление потока малых липофильных катионов. Когда концентрация ионного лекарственного средства очень велика, то это лекарство переносит большую часть тока, а электроосмотический поток оказывает очень небольшое влияние на движение препарата.

              Трансдермальный ионтофорез использовался как для местной, так и для системной доставки лекарств. Таким образом, электрофорез включает местную доставку анестетиков (например, лидокаина) , стероиды и ретиноиды для лечения рубцов , для облегчения проявлений гипергидроза ладоней и подошв, а также введение пилокарпина при диагностике кистозного фиброза. Другие применения чрезкожного ионтофореза включают введение противовоспалительных препаратов, например кетопрофена, в подкожные ткани и суставы. Ионтофоретическая доставка нескольких системных препаратов все еще находится на стадии исследования. К ним относятся анальгетик, фентанил , Обратимый ингибитор холинэстеразы, такрин III , и несколько лекарственных средств , содержащих. Симметричный характер ионтофореза, при котором ионы движутся как в тело, так и вне его, был использован для извлечения информации из организма без необходимости отбора крови.

         Первое предложение по использованию электрического тока в целях доставки лекарственных средств было предложено в середине XVIII века, но серьезный прогресс был достигнут в XIX веке, в частности, c помощью Бенджамина Уорда Ричардсона (1828-1896). Германа Манка (1839-1912), Уильяма Джеймса Мортона (1846-1920), Стивена Ледука (1853-1939) и Фрица Франкенхаузера (родился в 1868 году). В то же время, исследовалась доставка  ионов металлов, а также алкалоидов. До начала XX столетия , текущая медикаментозная доставка лекарств была известна как «катафорез».  Отметим, что Франкенхаузер , по -видимому, ввел термин «ионтофорез» еще до 1908 года. Некоторые исследователи писали о «трансдермальной доставке лекарственных препаратов с электрическим приводом». Этот метод никогда не использовался широко в медицине , но всегда оказывался полезным в определенной степени для решения конкретных проблем доставки лекарств.             

                 Около 20 лет назад в США была предложена первая трансдермальная система доставки лекарств, что по сути представляло собой  исторический прорыв, поскольку новые соединения теперь могут быть доставлены безопасным и удобным способом через  кожу. И все же, в течение последних двух десятилетий коммерческий успех трансдермальной доставки развивался слишком медленно. Но, поскольку поток новых продуктов и технологий постепенно продвигается к рынку трансдермальная доставка лекарств привлекает все больше внимания.

                Первый в Америке трансдермальный пластырь использовал пассивный способ доставки лекарств, который позволял лекарству диффундировать через бессосудистую дерму в глубокую дерму, обеспечивая локальное действие или проникновение в капилляры для системного эффекта. Но у данных пассивных систем были свои ограничения. В частности, этот подход зависел от свойств препарата, его способности транспортировки через кожу, используя простой градиент концентрации в качестве движущей силы. Кроме того, мало лекарств имело правильные физико-химические свойства, чтобы стать хорошими кандидатами для транспортировки через кожу. Несмотря на эти ограничения, пассивные трансдермальные пластыри получают сегодня все большее признание.

                 В то время как пассивная трансдермальная технология становится все более популярной, все доступные трансдермальные системы доставки используют , по - прежнему, пассивные технологии. Пассивная технология всегда зависела от физико-химических свойств лекарственного средства, например, большие молекулы, таких как белки и пептиды, в данном случае не могли быть рассмотрены. Но успехи в исследованиях привели к лучшему пониманию физиологии кожи и более известным характеристиками транспорта препарата.

               Сегодня известно, что многие факторы влияют на результаты ионтофореза. Они включают в себя следующие: физико - химические свойства соединения (молекулярный размер, заряд, концентрация), лекарственная форма (типы транспортного средства, буфер, рН, вязкость, присутствие других ионов), используемое оборудование (доступный диапазон тока, постоянный или переменный ток , тип электродов), биологические вариации (участок кожи, региональный кровоток, возраст, пол), температура кожи и продолжительность ионофореза.

               Значение рН играет важную роль  для ионтофоретической доставки лекарств. Оптимальным является соединение, которое существует преимущественно в ионизированной форме. Когда рН снижается, концентрация иона водорода возрастает, и инициируется сосудистая реакция (вазодилатация) из-за активации С-клеток, поэтому важно поддерживать рН как можно ближе к нижней границе и, по крайней мере, при работе с вазодилататорами надо иметь рН 5,5 и ниже. Существует повышенный риск сосудистой реакции из-за высокой концентрации ионов водорода, а не используемого соединения. Поскольку ионы гидрокенов малы, они легче проникают в кожу, чем более крупные ионы лекарств. Результаты лабораторных исследований зависят от влияния рН и поведения препарата. Согласно уравнению Хендерсона-Хассельбаха, рН является основным фактором, определяющим количество лекарственного средства, присутствующего в ионизированном состоянии. Для оптимального IP, желательно иметь относительно большую долю лекарственного средства в ионизированном состоянии. Однако, это должно быть уравновешено доставкой лекарственного средства при рН, который является допустимым и безопасным для пациента.

               Существует линейная зависимость между наблюдаемыми потоками на 1 см 2 (ток может быть ограничен 1 мА из-за соображений комфорта пациент). Ток не должен применяться более 3 минут из-за местного раздражения кожи и опасности ожогов. С увеличением тока риск развития неспецифических сосудистых реакций, в частности,  расширения сосудов возрастает. При токе 0,4-0,5 мА / см 2 сосудистая реакция начинается через несколько секунд с помощью ионтофореза с деионизированной или обычной водой. Этот последний эффект, вероятно, обусловлен тем, что плотность тока достаточно мала, чтобы стимулировать сенсорные нервные окончания, вызывая при этом такие реакции, как высвобождение субстанции Р из C-образных волокон.

               Плотность тока - это количество подаваемого тока на единицу площади поверхности. При выборе надлежащих плотностей тока для IP следует учитывать следующие критерии. Ток должен быть достаточно высоким, чтобы обеспечить желаемую скорость доставки лекарств. Он не должен оказывать вредного воздействия на кожу. Должна существовать количественная зависимость между эффектом и применяемым током, а сам препарат должен быть электрохимически стабильным.

            В растворе хлорида натрия имеется равное количество отрицательных (Cl - ) и положительных (Na +) ионов. Миграция ионов натрия требует, чтобы ион противоположного заряда находился в непосредственной близости. Последний ион противоположного заряда упоминается как противоион. Ион равного заряда, но другого типа, называется соионом. При использовании ионтофореза важно знать, что регулирование рН выполняется путем добавления буферных агентов. Использование буферных агентов в качестве соионов(, которых обычно меньше, но они более подвижны, чем ион, подлежащий доставке), приводит к уменьшению количества ионов меди, которые должны быть доставлены через тканевой барьер приложенным током. В нашем примере это означает, что когда положительно заряженное лекарственное средство разбавляется в физиологическом растворе, ионы натрия будут конкурировать с количеством дозируемых ионов лекарственного средства. В идеале следует избегать использования буферной системы при ионтофорезе, но если это невозможно, то следует применять альтернативные буферы.

                 В зависимости от используемого лекарственного средства установившийся поток (движение ионов) увеличивается с увеличением концентрации растворенного вещества в донорском отсеке, то есть в электроде доставки. Сообщалось о повышенном поглощении кожи во время и после IP с увеличением концентрации лекарственного средств . Ограничивающим фактором, который следует учитывать, является сила используемого тока при более высокой концентрации лекарственного средства, вероятно, из-за насыщения пограничного слоя относительно донорного объемного раствора (Phillips et al., 1989).

                 Коэффициенты проницаемости положительно заряженных, отрицательно заряженных и незаряженных растворенных веществах на коже человека являются функцией молекулярного размера. Когда молекулярный размер увеличивается, коэффициент проницаемости уменьшается. Однако существуют определенные растворы с относительно высоким молекулярным размером (например, инсулин, вазопрессин и несколько гормонов роста), которые также должны проникать через барьер кожи и попадать в системно циркулирующую кровь.

                  При проведении ионтофореза с определенным током поток ионов через мембрану вызывает и поток растворителя, называемый электроосмосом. По сравнению с ионным переносом электроосмотический вклад мал. Было показано, что проникновение незаряженных веществ (например, альбумина бычьей сыворотки) обусловлено эффектом объемного потока, вызванного  разностью потенциалов на мембране. Также наблюдалось ионтофорез, усиливающий проникновение ряда дипольных ионов (ионные вещества цвиттера, такие как фенилаланин). Было показано, что большинство из этих веществ доставляются в значительно более высоких количествах путем анодной, чем при катодной доставке. В общем случае стоит отметить, что ионтофорез более эффективен для заряженных соединений, особенно одновалентных ионов.

                Применение непрерывного тока в течение длительного периода времени может модулировать доставку лекарств с помощью ионтофореза. Постоянный ток способен привести к поляризации кожи, что может снизить эффективность ионтофоретической доставки пропорционально длине применения тока. Эта поляризация может зависеть от импульсного постоянного тока, то есть тока, который подается периодически. Однако во время «выключения» кожа становится деполяризационной, используя импульсный DC, однако, при этом снижается частота импульсного транспорта, особенно, если частота слишком велика. Сообщалось об увеличении ионтофоретического транспорта для пептидов и белков с использованием импульсного тока по сравнению с удобным DC.

              Ионтофорез уменьшает внутреннюю и межсредовую изменчивость в скорости доставки. Это является неотъемлемым недостатком техники пассивного поглощения. Эксперименты с ионтофорезом in vivo подтверждают клинические данные о том, что существуют небольшие различия в скорости потока после трансдермального ионтофореза между самцами и самками, а также между волосистой и голой кожей. Важен также статус сосудистого русла; например, предварительно суженный сосудистый слой уменьшает поток через кожу, в то время как расширенный сосудистый слой увеличивает выход лекарственного средства через кожу.

              Различные формы соли имеют различную удельную проводимость ,а эксперименты по проводимости in vitro предоставляют информацию, касающуюся общей пригодности лекарственного средства для ионтофореза.  Солевую форму лекарств следует рассматривать вместе с рН раствора при определении количества лекарственного средства в ионизированном состоянии.

                 Анатомические факторы пациента, которые влияют на глубину проникновения, варьируются от пациента к пациенту, включая толщину кожи в месте применения, наличие подкожной жировой ткани и размер других структур, в том числе и скелетной мышце. Кроме того, начилие и выраженность воспаления могут влиять на проникновение лекарственного средства из-за повышенной температуры (что может увеличиваться и служить стимулом для транспортировки лекарственного средства по всему организму).

               Миграция лекарственного средства под воздействием электрического тока будет различной, так как матрицы ( ткани) различаются между собой. Это может быть связано с различиями в вязкости, электрическом заряде материала и пористости.

                Препарат, подвергающийся воздействию при ионтофорезе , должен быть стабильным в окружающей среде раствора вплоть до времени проведения электрофореза, а также во время его процесса. Окисление или восстановление лекарственного средства не только уменьшает общее количество доступного лекарственного средства, но и соединения деградации, если они обладают тем же зарядом, что и ион лекарственного средства, завершатся ионами лекарственного средства и снижают общую транс-мембранную скорость проникновения препарата.

                Трансдермальные системы доставки лекарств следуют общему закону в соответствии с профилем «S-Curve» (график основного показателя производительности системы в зависимости от времени). 

                 Все трансдермальные системы состоят из четырех основных частей: источника энергии, подсистемы, которая передает энергию системы в те места, где это требуется для его реализации, часть (или части), которая фактически выполняет основную функцию системы, и которая контролирует и работу системы. Эти четыре основные части должны быть полными, чтобы система функционировала на высоком уровне. Важнейшим аспектом дальнейшего развития трансдермальных систем доставки лекарств станет прорыв в том, насколько эффективно передается энергия по всей системе. 

              Существует шесть показателей идеальности трансдермальных систем доставки лекарств. Они могут использоваться в качестве прогностических индикаторов, указывающих, в каком месте  конкретная трансдермальная система доставки находится на своей S-кривой. Трансдермальные системы доставки лекарств будущего минимизируют человеческое участие и даже будут включать дополнительные функции и функции, ранее требующие человеческих действий.

Категория сообщения в блог: 
Теги: 

Добавить отзыв