Эпигенетические механизмы возникновения психических расстройств

врач-психиатр-психотерапевт, СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФЕНОМЕНЫ – ЕЩЁ ОДИН ВЕРОЯТНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР СУИЦИДА В.А. Розанов Одесский национальный университет им. И.И. Мечникова, Институт инновационного и последипломного образования, г. Одесса, Украина Контактная информация: Розанов Всеволод Анатолиевич – доктор медицинских наук, профессор. Место работы и должность: профессор кафедры клинической психологии Института инновационного последипломного образования Одесского национального университета им. И.И. Мечникова. Адрес: 65082, Украина, г. Одесса, ул. Дворянская, д. 2. Телефон: +380-50-520-21-27, е-mail: rozanov@te.net.ua Эпигенетические феномены (метилирование ДНК, посттранскрипционные модификации гистонов и эффекты микро-РНК) в последнее время активно обсуждаются как своеобразные промежуточные механизмы, с помощью которых стрессовые факторы внешней среды взаимодействуют с геномом. Стресс, особенно на ранних этапах развития, с помощью этих механизмов моделирует системы стресс-реагирования и стресс-уязвимости организма, что в отдаленной перспективе может приводить к нарушениям психического здоровья и психическим расстройствам. С точки зрения эпигенетики роль окружающей среды более существенна, чем роль унаследованных генов, особенно когда речь идет о поведенческих проявлениях. В последнее время появились данные об эпигенетических модификациях в организме лиц, погибших в результате самоубийств. Речь идет, в частности, о таком важном нейротрофине как BDNF, участвующем в механизмах клеточного созревания мозга, и о компонентах гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Эти данные могут послужить основой для новых концептуальных подходов к пониманию суицидального поведения, особенно с учетом глобального нарастания психо-социального стресса, сопровождающего быстрые изменения в социальной среде. Ключевые слова: Эпигенетика, стресс, психо-социальный стресс, самоубийство. Биологические механизмы суицидального поведения – отдельная большая тема, к сожалению слабо представленная в русскоязычном сегменте суицидологии. Она включает в себя обсуждение биологической подоплеки личностных черт и особенностей темперамента, предрасполагающих к суициду (агрессивность, импульсивность, нейротизм), сопутствующего самоубийству когнитивного стиля (ригидность и туннельность мышления, неспособность видеть варианты и разрешать проблемы), биологических факторов, определяющих поведение в состоянии стресса и механизмов стрессуязвимости. Cвязанные с этими процессами нарушения или особенности функционирования нейрональных, синаптических и нейрогуморальных процессов обусловлены генетическими факторами, о чем свидетельствует психогенетическая наследуемость суицидального поведения и наличие ассоциированных с суицидальностью генных полиморфизмов [1-4]. Важнейшее значение при этом имеет взаимодействие унаследованных генов и неблагоприятных факторов среды (стресса) в определенные периоды развития. Жизненный момент, на который приходится негативное воздействие, имеет большое значение, причем наиболее важны ранние периоды развития [5-7]. В последнее время все большее значение придается еще одному биологическому механизму – эпигенетическим явлениям, которые фиксируют ранние неблагоприятные влияния, создавая эффект «инкубированной травмы». В настоящем обзоре мы поставили перед собой цель представить возможную роль эпигенетики в формировании суицидальности, обобщив накопленные данные в этой области. Вторая задача состояла в формулировании некоторых новых гипотез суицидального поведения, базирующихся на представлениях об эпигенетических явлениях и феноменах, но с учетом изменившегося характера стресса, присущего современному человечеству. Эпигенетика и ее определения Интерес к эпигенетическим феноменам и молекулярным механизмам их реализации резко усилился после того, как появился большой массив данных о роли эпигенетических процессов в таких базовых явлениях как развитие, старение, здоровье, болезни, ожирение, метаболические расстройства, диабет, рак, эффекты экологических загрязнителей и малых доз радиации, психические и поведенческие расстройства [8-10]. Термин «эпигенетический», т.е. буквально «поверх генетики, поверх наследственности», известен давно, он использовался неоднократно в различных контекстах, в том числе и в психологии (эпигенетическая концепция развития личности Эриксона). Этот термин восходит к понятию «эпигенез», которое означает наличие определенного плана развития, т.е. формирования неких сложных форм на основе исходной простой модели. Представления об эпигенезе, возникшее еще в античности, противостоят концепции преформизма, согласно которой развитие происходит вследствие роста (разворачивания) уже имеющихся в зародыше форм. Эпигенетические феномены оставались недооцененными в плане их значения для адаптации организма и вида к условиям среды. Вся классическая генетика многие годы приучала нас к тому, что свойства организма, вся сумма его фенотипов (морфологических, метаболических и поведенческих) жестко детерминирована его генетической основой – уникальным набором генов, полученных в процессе наследования от предков. Как крайнее проявление такого мышления может служить знаменитая фраза отца ДНК Дж. Уотсона «Мы – это наши гены». Второй ключевой момент «геноцентрического мышления» заключается в том, что генный материал консервативен и изменения в нем (мутации) носят случайный и ненаправленный характер. Консервативность генетического материала всегда рассматривалась как залог сохранения устойчивости вида, а случайность мутаций вкупе с экологическими изменениями служила объяснению возможности видообразования. Эти две теоретические позиции, прочно вошедшие в обиход, хорошо сочетаются с обширным массивом данных в области медицинской генетики и теоретическими представлениями, известными как синтетическая теория эволюции (СТЭ). Эпигенетика «переносит центр тяжести» с генов на окружающую среду и объясняет такие биологические явления, как пластичность развития и образование множества фенотипов на основе одного генотипа. Термин «эпигенетика» был использован английским эмбриологом Конрадом Уоддингтоном для описания вариабельности формирования структур организма в эмбриогенезе. С этого момента эпигенетические механизмы оказались «прочно привязанными» к раннему эмбриональному и в целом к внутриутробному развитию. Действительно, тотипотентная зигота в процессе деления дает различные варианты клеток, что в широком плане трактуется как дифференцировка. Этот процесс в конечном итоге приводит к образованию в новом организме примерно 270-ти типов клеток, отличающихся морфологическими характеристиками и типом метаболизма. Отличия между ними обусловлены различными наборами транскрибируемых генов – явлении, в основе которого лежат эпигенетические механизмы, устанавливающие уровень активности генов на весь оставшийся период существования данного клеточного клона. Этот механизм предусматривает также и то, что в половом процессе при формировании гамет эпигенетический статус генома должен быть «стерт», и далее с «чистого листа» вновь сформироваться после оплодотворения, иначе наступит т.н. «эпигенетический коллапс». Уоддингтон разрабатывал представления, согласно которым процесс эмбрионального развития, который протекает в соответствии с определенной генетической программой, напоминает «шарик, который может покатиться по различным дорожкам» создавая большое многообразие вариантов развития на основе исходного генотипа. Ключевым элементом эпигенетической концепции Уоддингтона было представление о том, что различные продукты генов (белки, гормоны и т.д.) являются теми сигналами, которые заставляют гены менять свою активность. В соответствии с этими представлениями Уоддингтон определял эпигенетику как «ветвь биологии, изучающую причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип» [11]. Принципиально новым в современном понимании эпигенетических явлений является признание нескольких важных закономерностей, ранее не столь очевидных. Во-первых, управление активностью генома не ограничивается внутриутробным развитием. Гены получают сигналы из внешней среды в течение всей жизни (хотя ранние периоды и являются более «чувствительными» в плане эпигенетических перестроек). Во-вторых, многие адаптивные изменения, как морфологические, так и функциональные и поведенческие, возникают на основе исходного генома как варианты пластического развития, причем этот процесс направляется средой. Это особенно касается мозга, который подвержен исключительной пластичности при накоплении опыта. В-третьих, изменения активности генов, возникшие под влиянием некоторых средовых сигналов, приобретают устойчивый долговременный характер, т.е. раз возникнув, остаются относительно неизменными в течение длительного времени, часто на всю оставшуюся жизнь (в силу этого кратковременные обратимые адаптивные изменения, также связанные и активацией или торможением генной экспрессии, под понятие эпигенетических сдвигов не подпадают). Есть еще важные моменты: возникшие изменения активности генов наследуются митотически и в ряде случаев мейотически, т.е. передаются всем поколениям делящихся соматических клеток, и могут затрагивать клетки зародышевой линии. Иными словами, не все эпигенетические метки «стираются», что создает возможности для их трансгенерационной передачи, т.е. наследования некоторых признаков, сформировавшихся в процессе жизни как адаптивные свойства. Это наследование не такое «жесткое», как в случае истинных мутаций, оно может прослеживаться в двух-трёх поколениях, особенно при «поддержке» со стороны среды, причем в этом могут быть задействованы как поведенческие, так и генетические механизмы. Вся эта система взглядов получила название «мягкой наследственности», а вся сумма эпигенетических трансформаций (импринтов) понимается сегодня как эпигеном. В конечном итоге среда оказывается важнее, чем гены, по крайней мере, в течение жизни конкретного организма, а возможно, и вида в целом. Хотя последовательность азотистых оснований в ДНК не подвергается изменениям, результат считывания генетической программы меняется очень существенно. Эпигеном при этом становится своеобразным интерфейсом между консервативным геномом и средой [12, 13]. Молекулярные механизмы эпигенетических явлений В последние годы эпигенетика получила более узкое и специфическое определение, отражающее характер молекулярных процессов, которые лежат в ее основе. Так, один из источников определяет «эпигенетический признак как устойчивый наследуемый фенотип, являющийся результатом изменений хроматина, не затрагивающих последовательность азотистых оснований в ДНК» [14]. Согласно другому определению «эпигенетика – это область исследований, касающаяся устойчивых изменений в ДНК и в гистоновых белках хроматина, которые приводят к изменениям экспрессии генов» [15]. Эпигеном подразумевает наличие механизмов, направленных на длительное программирование генной экспрессии. Это управление осуществляется с помощью биохимических реакций, контролируемыми вполне конкретными ферментами. На сегодняшний день известны три таких механизма. Это метилирование ДНК, ковалентные модификации ядерных белков (гистонов), входящих в состав хроматина, и эффекты микро-РНК. Основной и наиболее изученный процесс – метилирование молекул ДНК по цитозину, в результате чего в ДНК накапливается 5-метилцитозин. Наличие «минорного основания» метилцитозина в ДНК давно известно в значительной мере благодаря работам группы Б.Ф. Ванюшина. В течение многих лет эта исследовательская группа последовательно доказывала значение метилирования ДНК в управлении геномом, впервые установив роль данного феномена в старении, формировании памяти и клеточной дифференцировке [16-19]. Однако научным сообществом эти данные по достоинству довольно долго оценены не были, сдвиг наметился недавно. Важно отметить, что присоединение метильной группы происходит к цитозину в тех местах, где последний предшествует гуанину. Эти последовательности (CpG-пары) располагаются в геноме «островками»; ими особенно богаты промоторные, т.е. очень важные для регуляции активности гена участки. В функциональном плане метилирование промоторных участков генов сопровождается «замолканием» генов (торможением их экспрессии) в силу того, что в результате метилирования СрG-пар меняется связывание с ДНК различных транскрипционных факторов. Многие такие факторы являются гормон-рецепторными комплексами. Тем самым устанавливается связь между гормональными регуляторами, задействованными в реализации различных реакций организма на внешние изменения, и эпигеномом, способным тонко реагировать на изменения и требования среды. Еще одним механизмом является непосредственное влияние гормонов на процессы метилированиядеметилирования ДНК. Вторым ключевым механизмом эпигенетической регуляции является ковалентная модификация ядерных белков-гистонов. В ядрах клеток обнаружены различные их модификации: метилирование, фосфорилирование, рибозилирование, убиквитинирование, ацетилирование и др. Посттранскрипционные модификации гистонов происходят по аминокислотным остаткам лизина, аргинина и треонина и осуществляются широким набором соответствующих ферментов, также регулируемых гормонами. В данном случае механизм изменения активности генов связан с модификацией упаковки ДНК в нуклеосомах, т.е. степени ее прилегания к белковым субъединицам. Чем более гистоновые мономеры насыщены остатками фосфорной или уксусной кислоты, рибозы или небольшого консервативного белка убиквитина, тем менее компактизирована ДНК и более вероятна транскрипция определенных участков генома. По аналогии с мутациями, но стремясь подчеркнуть отличие от них, метильные метки на ДНК и модификации гистонов получили название эпимутаций. В отличие от мутаций эпимутации контекст-зависимы, обусловлены сигналами из внешней среды, особенно представляющими опасность и угрозу (но могут вызываться и позитивными тренирующими сигналами) и служат целям адаптации к этим сигналам. Это достигается за счет их участия в регуляции экспрессии генов. Сравнительная характеристика мутаций и эпимутаций представлена в таблице 1. Таблица 1 Некоторые отличительные особенности мутаций и эпимутаций Мутации Эпимутации Возникают случайно Возникают не случайно, под влиянием сигналов среды Появляются как в кодирующих, так и в некодирующих участках генома В основном возникают в промоторных регуляторных участках генов Достаточно редко явление Постоянное явление Усиливаются при экологических (физико-химических) воздействиях Усиливаются при самых разнообразных, в т.ч. социальных явлениях, стрессовых ситуациях Еще одним механизмом тонкой подстройки генома под вызовы среды служат некодирующие микроРНК. Они участвуют в регуляции активности генов, непосредственно инактивируя участки генома через посттранскрипционные механизмы, тормозя трансляцию или активируя РНКазы. Эпигенетические механизмы, воспринимая сигналы среды, создают внутренние каскады регуляции активности генома, способные к самовоспроизведению, усилению и передаче в поколениях. В то же время, многообразие перечисленных механизмов регуляции активности генов, их взаимодействие и порой взаимное противодействие, наличие обратимых процессов может быть причиной «снятия» эпигенетических меток, в результате чего генная активность может меняться на противоположную. В наши задачи не входит обсуждение этих механизмов, они описываются в специальных источниках, например в обзорах [15, 20]. Мы хотели бы подчеркнуть, что следует отличать эпигенетические явления от долгосрочных физиологических адаптаций, обусловленных различными регуляторными процессами с положительной обратной связью, поэтому об эпигенетических феноменах можно говорить лишь тогда, когда выявлены три указанных типа молекулярных явлений (возможно, есть и другие механизмы, но пока что хорошо изучены только три). Наблюдаемый во многих случаях измененный паттерн экспрессии генома, в том числе закрепившийся на длительный период времени, может быть признан эпигенетическим явлением лишь при наличии соответствующих изменений в метилировании ДНК, модификациях гистонов или микроРНК. Онтогенетическое программирование и болезни цивилизации Эпигенетические модификации связаны со значимыми для выживания сигналами. Такими сигналами может быть недостаточная обеспеченность пищевыми ресурсами или пребывание в хищническом, враждебном окружении, угроза существованию индивида, отсутствие социальной поддержки. Состояния, которые при этом возникают, характеризуются как стресс. В организме в ответ на угрожающие сигналы среды усиливается активность системы реагирования на стрессовые воздействия. Эта система основана на механизмах нейроэндокринной регуляции и включает в себя центральные отделы (кора мозга, лимбическая система, гиппокамп, амигдала, гипоталамус, гипофиз), структуры автономной (вегетативной) нервной системы и периферические структуры (надпочечники, иммунная система, различные органы и ткани). Важнейшим химическим регулятором при этом является гормон надпочечников кортизол, хотя в этом процессе участвуют множество других факторов – катехоламины, АКТГ, кортикотропин-релизинггормон (КРГ), окситоцин-вазопрессин [21, 22]. Эффекты стресса на разных стадиях жизненного пути неоднозначны. Если организм испытывает стрессовые воздействия на самых ранних этапах развития (например, пренатально), то с помощью эпигенетических сигналов механизмы управления его геномом программируются таким образом, чтобы соответствовать опасностям в течение всей последующей жизни. На каком-то этапе это может иметь адаптивное значение, но в отдаленной перспективе обычно сопровождается нарушениями обмена веществ. Ранние воздействия при этом оказывают программирующее влияние на систему стресс-реагирования и через нее – на различные системы организма, вызывая изменения, которые проявляют себя через значительные промежутки времени в виде тех или иных патологий. Большинство заболеваний современного человека (болезни цивилизации – сердечнососудистая и кардиоваскулярная патология, диабет, метаболические нарушения, злокачественные новообразования, некоторые психические расстройства) характеризуются относительно поздним началом, возникая после 45-55 лет или позже. В то же время программа их возникновения, как свидетельствуют современные данные, формируется на самых ранних этапах развития – пренатально, вскоре после рождения и далее в узловых «переходных» периодах развития ребенка (периодах адренархе и пубертата). Это явление получило название «онтогенетического программирования» – организм как-бы готовится прожить свою жизнь в соответствии с тем уровнем питания и стресса, которые он испытывал в утробе матери и на ранних этапах после появления на свет, а также в какой-то степени и позже. Каждый предшествующий период развития создает предпосылки для определенных свойств и качеств более позднего периода [23]. Особенно сильно влияет внутриутробное обеспечение питательными веществами. Недостаточное питание плода проявляется при рождении как несоответствующая гестационному возрасту низкая масса тела. Низкий вес при рождении (нужно учитывать длительность вынашивания и параметры тела родителей) приводит к повышенному риску заболеваний, связанных с пищевым поведением – диабета 2-го типа, метаболического синдрома, гиперлипидемии. С этими состояниями ассоциирована гипертензия, кардиоваскулярная и цереброваскулярная патология, возникающая через десятки лет после рождения. Причинами снижения массы новорожденного могут быть неполноценное питание плода или стресс, испытываемый матерью. В обоих случаях плод испытывает влияние повышенных концентраций кортизола (несмотря на имеющиеся плацентарные барьеры и ферментативные механизмы, защищающие плод). В то же время, стресс и питание могут быть взаимосвязанными. Психопатология матери (например, депрессия), слишком ранняя беременность (незрелость материнской психики) или иные влияния, обусловливающие нарушения пищевого поведения матери, могут служить причиной пренатального стресса у плода. В современном обществе отмечается нарастающая тенденция к повышению распространенности и тяжести анорексии среди женщин. Давление социума в виде рекламы и повсеместно продвигаемых нефизиологических нормативов женской красоты при несоответствии указанным нормативам выступает в качестве ярко выраженного индивидуального стрессора со всеми вытекающими из этого последствиями. Сочетающееся с этим поведение матерей, стремящихся сохранить формы тела во время беременности, может иметь последствия в виде нарушений пищевого поведения их потомства, которое может проявиться не сразу, а по достижении периода полового созревания [24]. На данном примере можно видеть взаимосвязь базовых физиологических потребностей (питание), социальных факторов (нормативы красоты) и биологических механизмов (стресс). В последнее время накапливаются данные о нарастающем деметилировании генома человека по мере старения. Возможно, это механизм, ускоряющий старение [8]. На существующую генетическую программу «накладываются» эпигенетические метки, появление которых связано со стрессовыми жизненными событиями, неблагоприятными обстоятельствами, в том числе психосоциальными факторами. Хорошо известно, что неблагоприятные периоды в истории стран и народов сопровождаются ранней смертностью, высокой заболеваемостью, высоким уровнем самоубийств и проявлений агрессии. Жизнь, прожитая в состоянии хронического стресса, сопровождается обычно ранним старением и ранней смертностью. С биологической точки зрения это вполне обоснованно – у появившегося на свет в стрессовом окружении индивида закладывается стратегия короткого жизненного ресурса (нет смысла доживать до старости, полной эпигенетически обусловленных болезней, целесообразнее завершить жизненный путь вскоре после репродуктивного периода). Это касается соматических заболеваний, но еще в большей степени – психических расстройств, нарушений психического здоровья и самоубийства. Психиатрическая и поведенческая эпигенетика раннего стресса Современная эпигенетика имеет большое значение для нейробиологии поведения, психологии и психиатрии, а также суицидологии. Большой массив экспериментальных данных (грызуны, приматы) и клинических наблюдений (человек) однозначно говорит о том, что стрессовые неблагоприятные события, произошедшие в период внутриутробного развития, сразу после рождения и в раннем детстве, могут иметь весьма отдаленные поведенческие и нейробиологические последствия. Эти последствия связаны с тем, что под влиянием ранних стрессовых воздействий у плода (новорожденного) на всю жизнь устанавливается нейробиологический паттерн повышенной реактивности к стрессу или стресс-уязвимости. У взрослых крыс, перенесших стресс в пренатальном периоде, обнаруживается пониженная плотность рецепторов к минералокортикоидам и глюкортикоидам в гиппокампе, что может иметь значение для всей последующей регуляции активности гипоталамо-гипофизарноадреналовой системы (ГГАС) [25]. Стрессовые воздействия в период беременности у крыс приводят к тому, что новорожденные крысята по мере взросления демонстрируют либо постоянно повышенную активность ГГАС, либо нарушения ее регуляции по механизму обратной связи [26-28]. Эти эффекты обусловлены торможением экспрессии гена рецептора к кортизолу (РК) в структурах гиппокампа – главной структурной мишени кортизола в мозге [29]. Стресс во время беременности формирует у потомства нарушения динамики еще одного важного нейрогормона – окситоцина, что приводит к ограничениям в социальном взаимодействии у взрослых животных [30]. Пренатальный стресс так же активизирует экспрессию гена, отвечающего за синтез кортикотропин-релизинг-гормона (КРГ) в амигдале. Последнее может иметь критически важное значение, поскольку эта структура участвует в механизмах активации ГГАС и на поведенческом уровне отвечает за эмоциональные реакции страха, депрессии, агрессии и иные реакции, связанные с социальным доминированием или подчинением [26]. Эти нарушения и повреждения, как показывают исследования, связаны с эпигенетическими явлениями. Так, у взрослых животных, перенесших стресс пренатально, наблюдается более выраженное метилирование промотора гена РК в гиппокампе и снижение метилирования промотора гена КРГ в гипоталамусе и амигдале, с соответствующими изменениями транскрипции генов, что с физиологической точки зрения означает гиперактивность ГГАС. Интересно, что это имело место только у самцов, которые отличаются более высокой агрессивностью и выраженным реагированием на стресс, но не у самок [31]. Таким образом, некоторые половые различия также могут быть обусловлены эпигенетикой. Близкие данные получены на людях – депрессия матери во время беременности оказывает влияние на уровень метилирования промотора гена рецептора к кортизолу в клетках умбиликальной крови, что сочетается с повышенной секрецией кортизола в слюну при стрессе, т.е. гиперреактивностью ГГАС у новорожденных. У матерей с депрессией во 2-м триместре беременности и у их потомства в крови при рождении наблюдалось снижение метилирования промотора гена транспортера серотонина [32, 33]. Таким образом, депрессия матери программирует работу систем стрессреагирования и медиаторных систем, имеющих отношение к патогенезу депрессии, в организме их детей. Данные исследований на приматах и на людях свидетельствуют, что такое метилирование имеет системный характер, затрагивая как клетки крови, так и клетки мозга. Метилирование, выявляемое при рождении в крови, проявляется в течение всей жизни в гиппокампе и затрагивает гены, отвечающие за работу иммунной системы [34, 35]. Таким образом, стресс in utero и депрессия у матери – причина целого ряда структурных и функциональных нарушений мозга, потенциально ведущих к психическим расстройствам, и эпигенетические метки играют в этих нарушениях важную роль. После рождения вся жизнь новорожденного (будь это детеныш крысы или макаки, или новорожденный ребенок) зависит от матери. Мать выступает и в качестве источника питания, и в качестве основной защиты от врагов и напастей, и как источник тепла и успокоения (социальной поддержки). Целый ряд интересных исследований на грызунах позволил выявить, как контакт с матерью и материнская забота отражаются на состоянии важнейших центральных нейрогуморальных механизмов организма детенышей при участии эпигенетических механизмов. Крысы, как и многие другие млекопитающие, периодически облизывают потомство, для них это важный социальный механизм. В ряде исследований было показано, что новорожденные крысята, получавшие интенсивный материнский груминг в первые недели после рождения, по мере взросления отличаются более сбалансированной реакцией на стресс, большим числом рецепторов к кортизолу в гиппокампе, и менее выраженной экспрессией гена CRF, ответственного за продукцию КРГ в гипоталамической зоне мозга. Животные, не получавшие материнской заботы (иначе говоря, развивавшиеся в условиях пренебрежения к их нуждам в тепле и поддержке), проявляли противоположные качества – гиперреактивность ГГАО при стрессе. Перенос крысят от матерей, не проявляющих заботы о потомстве, матерям с выраженными материнскими качествами (перекрестное воспитание) приводило к реверсии фенотипа, т.е. восстанавливало устойчивость ГГАО у крысят, что свидетельствует в пользу эпигенетического механизма данного эффекта [36, 37]. В серии экспериментов было показано, что в гиппокампах крысят ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор, выявляет различия в профиле метилирования ДНК в промоторной части в зависимости от материнского стиля. Была обнаружена также разница в степени ацетилирования гистонов в составе хроматина клеток мозга крысят, получавших разную материнскую заботу. Эти различия возникали на ранних стадиях постнатального развития и сохранялись в течение всей жизни животных, демонстрируя как эпигенетическое программирование в начале развития формирует траекторию всего жизненного цикла [37]. Таким образом, опыт жизненных событий (по сути – социальных интеракций) изменяет профиль метилирования генов, связанных с реализацией биологического механизма реагирования на стресс. В других экспериментах искусственное длительное отнятие крысят от матери (сепарация) приводило к тому, что у животных, перенесших данное воздействие, в дальнейшем во взрослом состоянии наблюдалась значительно более выраженная реактивность ГГАО в ответ на стандартный стресс, отмечалось снижение рецепторного связывания кортизола в гиппокампе, гипоталамусе и фронтальной коре, увеличение концентрации мРНК, кодирующей КРГ и повышение концентрации самого КРГ [38, 39]. Этот экспериментальный подход, во многом напоминающий раннюю детскую психотравму в понимании большинства психологов, был использован многими авторами. Было выявлено, что недостаточная материнская забота или болевой стресс в раннем постнатальном периоде формируют определенный порог болевой чувствительности, что связано как с реакцией ГГАО, так и с модуляцией дофаминергических мезолимбических структур [40, 41]. Таким образом, недостаточная степень контактов новорожденного ребенка с матерью, ощущение потери важнейшего элемента социальной поддержки, страх одиночества или страх погибнуть во враждебном окружении, будучи проявлением раннего стресса, является причиной множества уязвимостей, повышающих риск различных патологий, психических расстройств и проблем психического здоровья. Исследования на данном направлении оказались исключительно важными для объяснения ряда наблюдений, сделанных в последние годы на основе лонгитюдных исследований, в которых было показано, что гены предрасположенности к некоторым психическим расстройствам (депрессии, ПТСР, антисоциальному расстройству, тревоге, суицидальности) и средовые факторы стрессового характера взаимодействуют друг с другом, причем имеет значение время, период взаимодействия. Так, на примере гена транспортера серотонина 5HTTLPR и гена FKBP5, имеющего отношение к модуляции взаимодействия кортизола с его рецептором, показано, что депрессия, суицидальные проявления и симптомы ПТСР возникают у взрослых носителей определенных полиморфизмов на фоне стрессового жизненного окружения лишь в том случае, если в детстве они были жертвами физического или сексуального насилия [42, 43]. Принципиально важным выводом из этих (и многих аналогичных) работ является то, что негативные события и несчастья, перенесенные в детстве, формируют «инкубированную травму», которая начинает проявлять себя через значительные промежутки времени, когда человек сталкивается с естественными стрессовыми ситуациями, присущими жизни как таковой (потери, разрывы отношений, конфликты и т.д.). Иными словами, носительство генов уязвимости повышает риск нарушений психического здоровья лишь незначительно, но риск усиливается многократно при условии неблагоприятного протекания раннего периода становления личности, когда чувство безопасности и благополучия формируется через самые простые тактильные воздействия. Социальное окружение на ранних стадиях развития играет важную роль, эпигенетические метки, возникающие при неблагоприятных событиях раннего детства, надолго предопределяют глобальные стратегии будущего реагирования на стресс. Наиболее изученным на сегодня остается такой механизм, как метилирование гена рецептора к кортизолу, от момента выявления этого эффекта на крысах в 2004 г. опубликовано более 40 работ, так или иначе подтверждающих этот эффект на животных и на людях [44]. Эпигенетические стресс-индуцированные события выявляются не только при раннем воздействии неблагоприятных стрессовых событий, они наблюдаются и в зрелом организме. Подтверждением этого стали обнаруженные эпигенетические трансформации, в частности метилирование генов, отвечающих за синтез важных нейрональных белков реелина и нейротрофического фактора мозгового происхождения (BDNF) при фиксации эмоции страха и при других моделях запоминания [45]. Как крайне негативные и пугающие (посттравматическое стрессовое расстройство), так и позитивные (аддикции) эмоции и соответствующая память на связанные с ними события основаны на эпигенетических механизмах [46]. У взрослых мышей на модели депрессии, вызванной социальным стрессом (модель «социального поражения») выявлено снижение продукции двух транскриптов BDNF в гиппокампе и значительное усиление метилирования гистонов в участках, соответствующих промоторам указанных транскриптов. Хронический стресс приводит к снижению продукции BDNF, который участвует во многих клеточных процессах в нервной ткани, особенно связанных с долговременной памятью, путем активизации метилирования гистонов и изменения степени компактизации хроматина. Интересно, что назначение антидепрессанта имипрамина устраняло эффект торможения продукции BDNF, но непрямым путем – посредством повышения уровня ацетилирования гистонов вблизи указанных промоторов, тем самым осуществляя противоположную по эффекту модификацию хроматина. Этот эффект гиперацетилирования сопровождался селективным снижением уровня гистон - деацетилазы, которая призвана отрывать ацетильные остатки от свободных «хвостов» гистоновых белков [47, 48]. Эти данные заставляют поновому посмотреть на механизмы действия известных антидепрессантов. Все перечисленные работы, и многие другие, обсуждение которых здесь невозможно ввиду недостатка места в публикации, позволяют уверенно утверждать, что эпигенетические механизмы играют важную роль в стрессиндуцированных нарушениях поведения и психики [49]. Фактически речь идет о психиатрической и поведенческой эпигенетике как о самостоятельном разделе исследований. Стресс как ситуация, требующая немедленного или постоянного адаптивного напряжения, особенно если она приходится на определенные сенситивные периоды развития, становится, при участии эпигенетических механизмов, ведущим фактором, провоцирующим многие расстройства психики, включая депрессию, ПТСР, аддикции, личностные и тревожные расстройства, так или иначе связанные с суицидальностью [22, 25, 49-51]. Эпигенетика суицидальности Интерес к эпигенетике психических и поведенческих расстройств логически ведет к изучению эпигенетики суицидального поведения. Исследования в этой области находятся на стадии накопления информации, которая пока что носит по большей части технический характер. Так, систематический обзор данной проблемы, опубликованный в 2012 г. приводит анализ 12 работ, посвященных эпигенетическим находкам при самоубийстве [52]. Приведенные исследования касаются нескольких основных направлений – изучения эпигенетических маркеров гена BDNF и его рецептора, генов метаболизма полиаминов, ряда геновмаркеров глиальных клеток, генов обмена, рецепторов и транспортера серотонина, ГАМК, а также рецептора кортизола и его модуляторов. Исследования такого рода используют аутопсийный материал – образцы мозга людей, покончивших с собой, что сопряжено с этическими ограничениями и методическими сложностями (как можно более короткое время от момента смерти до момента взятия материала, контроль рН аутопсийного материала, небольшое число образцов). Авторы указанного обзора увязывают эпигенетические метки при суициде с находками при таких расстройствах как депрессия и патологическая тревога и подчеркивают преобладающий интерес к генам метаболизма полиаминов, серотонина и глюкокортикоидов. Логической схемы, которая бы объединила различные факторы суицида (личностные, социальные, связанные со стрессом) и эпигенетические находки, в данной работе нет, обсуждаются в основном методические проблемы [52]. В другом обзоре по данной проблеме авторы выстраивают определенную логическую схему: травматические события раннего детства – эпигенетические маркеры – модификация работы ГГАО – самоубийство [53]. Данная схема базируется на результатах работ, целью которых было доказать эпигенетический характер инкубированной травмы и ее роль в последующем самоубийстве. В одной из таких работ подвергали анализу на метилирование ДНК пробы ткани мозга, взятые из гиппокампов людей, покончивших с собой, и лиц, погибших от других причин (контрольная группа). Жертв суицида группировали с учетом выраженности перенесенного в детстве тяжелого стресса. С целью выявления детской психотравмы использовали метод психологической аутопсии (опрос родственников и информантов), полученные данные подтверждали анализом медицинской и иной доступной документации. Оказалось, что экспрессия РК в ткани гиппокампов суицидентов, имевших историю детской травмы, была специфически снижена по сравнению как с покончившими с собой и не имевшими травмы, так и умершими от иных причин. Этот факт сочетался с гиперметилированием промоторных участков специфического связывания белкового фактора роста нервов NGFI-A, который является транскрипционным фактором, усиливающим транкрипцию гена, кодирующего кортизоловый рецептор [54, 55]. Эта работа является наиболее цитируемой в области эпигенетики суицида. За последнее время данные в этой области обогатились новыми исследованиями, в основном углубляющими, подтверждающими и уточняющими полученные ранее результаты. Так, в работе [56] исследовали метилирование CpG участков ДНК вентральной префронтальной коры мозга 25 жертв суицида с подтвержденной историей тяжелой депрессии в сравнении с 28 контролями, умершими от иных причин и не имевших диагноза депрессии. Возраст субъектов был в пределах от 16 до 89 лет. Показано, что метилирование в мозге усиливается с возрастом (это противоречит общепринятой точке зрения о снижении метилирования по мере старения), при этом в мозге лиц, покончивших с собой, степень метилирования была примерно в 8 раз выше при сохранении возрастной динамики [56]. Авторы приходят к выводу, что метилирование вносит определенный вклад в повышение риска самоубийства при аффективных расстройствах, особенно в процессе клеточного старения, связанного с оксидативным стрессом и нейрон-глиальными нарушениями. В другой близкой по методологии работе подтверждено гиперметилирование отдельных участков ДНК ткани префронтальной коры, авторы также связывают этот эффект с патофизиологией самоубийства, учитывая роль лобных долей в принятии решений и планировании будущего [57]. Тесная связь между эпигенетическими модификациями при депрессии и суицидальном поведении детально анализируется в обзоре [58], авторы особое внимание обращают на гиперметилирование генов BDNF и рецептора к этому и к другим нейротрофинам и приходят к выводу, что эпигенетические события выступают платформой для взаимодействия генов и среды (стресса) в процессе формирования аффективных расстройств и суицидальности [58]. Находят свое подтверждение данные о многочисленных эпигенетических маркерах в глиальных структурах при депрессии [59] и эпигенетической природе нарушений обмена полиаминов в мозге при депрессии и риске суицида [60]. Интересные данные получены относительно эпигенетической регуляции метаболизма полиненасыщенных жирных кислот при суицидальных попытках на фоне депрессии. Высшие жирные кислоты и холестерол, точнее их недостаток в организме, несомненно, связаны с суицидальными наклонностями [61], а новейшие данные указывают на связь гиперметилирования гена, отвечающего за синтез элонгазы, удлиняющей жирнокислотные цепи, с суицидальными попытками [62]. В рамках модели, отражающей ведущую роль глюкортикоидного рецептора и модуляторов его активности, получены новые данные относительно эпигенетического маркирования гена кинетохор-ассоциированного протеина SKA2, участвующего в регуляции связывания кортизола с его рецептором при его взаимодействии с ядерными структурами нервных клеток префронтальной коры. Этот белок (шаперон), вовлеченный также в процесс расхождения хромосом при митозе, снижен в префронтальной коре погибших от самоубийства, что связывают с нарушением контроля над уровнем кортизола при стрессе, его уровень снижается при депрессии и суицидальности не только в мозге, но в крови [63]. Это дало основание авторам заявить о тесте на суицидальность, с 90%-ной вероятностью предсказывающему риск [64]. Таким образом, эпигенетические метки, главным образом, метилирование ДНК систематически выявляются в связи с суицидальным поведением. Только за последние 3 года опубликовано несколько обзоров, в которых данное направление исследований названо одним из наиболее перспективных, как в плане дальнейшего изучения биологических механизмов суицидальности, так и в плане разработки тестов для оценки повышенного риска и появления перспективных мишеней для патогенетически обоснованной коррекции [65-67]. К интегральной эпигенетической гипотезе суицида Накапливающийся материал по эпигенетике суицида пока не обобщен в должной мере. Наша попытка построить гипотезу о центральной роли эпигенетических феноменов в суицидальности в значительной степени опирается на то обстоятельство, что эпигенетика – важнейшая основа современной теории эволюции, согласно которой изменения в окружающей среде провоцируют устойчивые и важные для адаптации изменения активности генов, которые могут наследоваться. В этом смысле мы наблюдаем полную противоположность дарвиновской идее и синтетической теории эволюции, согласно которой первичны случайные изменения в генах, за чем следует выживание в изменившихся условиях среды (эволюция идет от генов к экосистемам). Эпигенетическая теория эволюции утверждает, что все происходит как раз противоположным образом, изменения начинаются, когда популяция попадает в непривычные условия существования. Новые внешние факторы через эпигенетические феномены и изменения активности генов приводят к появлению новых необычных фенотипов, т.е. первичны изменения в условиях среды, за чем следуют неслучайные изменения в активности генов [68]. Эти изменения и вызванные ими фенотипы, что самое главное, могут передаваться следующим поколениям. Здесь очень важно прояснить вопрос о наследовании эпигенетических маркеров. По сути это не наследование в том смысле, которое мы привыкли представлять себе как менделевскую вертикальную передачу генов, а трансгенерационная передача фенотипа. Такое наследование может быть связано со стрессовым механизмом (как в случае с матерью и плодом или младенцем, когда эпигенетические сигналы затрагивают систему реагирования на стресс или другие системы мозга), и в этом случае дальнейшая передача фенотипа более вероятна при продолжающемся или усиливающемся стрессе. Возможна также передача признака в связи с появлением метки непосредственно на ДНК половых клеток (геномный импринтинг). Такие эффекты описаны как родительские, они связаны с торможением отдельных генов со стороны одного из родителей, из-за чего усиливается влияние другой стороны. Наконец, возможно и закрепление признака и его проявление в нескольких поколениях, т.е. передача через мейоз (описано в 4х поколениях на примере некоторых экологических загрязнителей при их влиянии на беременных крыс и на примере раннего курения на людях, в данном случае по отцовской линии). Вся эта система наследования ввиду существенных отличий от классической получила наименование «мягкой наследственности» [69]. Мягкая наследственность в современном понимании практически возвращает нас к ламаркизму. Мы исходим из того, что основной движущей силой эпигенетических феноменов является стресс, ведущими причинами которого являются угрозы базовым потребностям – в безопасности, пищевом обеспечении, социальной поддержке [24]. Эти страхи и возникающие вслед за ними стрессы в современном обществе подвергаются трансформации, их возникновение возможно не только в связи с детско-материнскими взаимоотношениями, а может быть обусловлено более широкими социальными явлениями. Социальная среда, с ее постоянно растущим неравенством, пропагандой потребления, глобальным ослаблением социальной поддержки (одиночеством) в силу демографических проблем и иных проблем, информационной перегрузкой, недостатком физической активности, урбанизацией и модернизацией существования, по сути, означает хроническое воздействие психо-социального стресса [70]. Эпигенетические стресс - индуцированные феномены при этом становятся ведущим фактором нарушений психического здоровья, прежде всего депрессии и тревоги, но также и личностных расстройств, зависимостей и суицидальности [71-74]. Роль социальных факторов отражает недавняя публикация [75], в которой применен оригинальный подход, позволивший выявить эпигенетические корреляты такого достаточно обобщенного показателя как социо - экономический статус человека. Авторы отталкивались от того факта, что неблагоприятные условия раннего периода развития, связанные в том числе с экономическими проблемами семей, сопровождаются сниженными показателями здоровья в зрелом возрасте и более ранней смертностью. Был проведен полногеномный анализ метилирования у 45-летних представителей диаметрально отличающихся социальных классов, причем сравнивались те, кто в настоящий момент принадлежит к группам разного достатка, и те, кто принадлежал к таковым изначально, с момента рождения. Анализу подверглись около 20000 генов и 400 микро-РНК. Различия в степени метилирования промоторов были обнаружены более чем в 6000 генов, причем больше всего различий (1252 гена) было между теми, кто с детства рос в разных условиях, по сравнению с 545 различающимися промоторными участками среди тех, кто в детстве принадлежал к одинаковым классам, но в последующем занял различающиеся позиции в социальной иерархии [75]. Эти результаты подкрепляются и другими аналогичными исследованиями [76]. Данные о связи социального и экономического статуса и маркирования генома сформировали новое направление – социальную геномику [77]. Основной обсуждаемый вопрос в пределах этого очень интересного направления – это то, как в современном урбанизированном обществе ежедневные нагрузки и социальные ситуации влияют на экспрессию генома. Такие факторы, как урбанизация, низкий социоэкономический статус, социальная изоляция и нестабильность оказались ассоциированными с дифференциальной экспрессией сотен генов в лейкоцитах, среди которых усиленно транскрибируются гены воспаления (что может иметь отношение к развитию депрессии), в то время как гены антивирусной защиты преимущественно молчат [77]. В контексте нашего изложения наибольший интерес представляет то, что авторы данной концепции убеждены, что это – результат трансформации угроз, а именно постепенное изживание реальных угроз (травма, нападение, агрессия) и их замещение современными субъективно воспринимаемыми социальными угрозами (неравенство, городское перенаселение, нестабильность, перегрузки, информационное давление, страх перед будущим, одиночество и т.д.) [77]. Таким образом, приходит понимание того, что ощущение стресса, субъективное ожидание неприятностей, тревога и депрессия – это также стресс, эти психические процессы являются столь же действующими в плане биологических эффектов факторами, как и неблагоприятное событие или травма. Именно так можно трактовать генетические последствия таких явлений, как низкий социоэкономический фактор, неравенство, несправедливость или нестабильность. На этих взглядах базируются многие работы, касающиеся как проблем психического здоровья, так и кардиоваскулярной патологии [70, 78]. Метилирование промотора гена BDNF тесно ассоциировано с суицидальными мыслями, а не с числом реальных негативных событий жизни [79]. Выраженность депрессии у школьников в большей степени связана с субъективным ощущением стресса, чем с реальным стрессом в виде неприятностей, физического насилия или потерь [80]. Современные подходы к пониманию роли стресса в жизни человека – это интегративные, всеохватывающие подходы [81, 82]. Стресс формирует систему реагирования на стресс, которая определяет уязвимость к новому стрессу [81]. Опыт ранних событий и самосознание (когнитивисткая оценка способности справляться с угрозами) инкорпорируются в биологические системы в виде эпигенетических меток [82]. Бесконечное число прямых и обратных связей между социумом, индивидуумом, опытом, памятью и биологическими системами создают сложную картину взаимодействий. Ведущую роль при этом играет усиливающееся давление среды в виде психосоциального стресса. Самоубийство как многофакторное явление, включающее экзистенциальные, психологические, поведенческие, когнитивные, социальные и биологические причины, возможно, в наибольшей степени отражает роль этих взаи-модействий. Рост самоубийств, особенно среди подростков, и особенно среди представителей аутохтонных народов [83], в наибольшей степени испытывающих напряжение от вестернизации и модернизации, во многом может быть обусловлен этими взаимодействиями. Человечество живет в необычайно измененных условиях, и переход произошел исключительно быстро, в силу чего, возможно, и наблюдаются негативные тенденции роста подростковых самоубийств. Эпигенетические явления как звено между меняющимся миром и адаптивными биологическими системами, несомненно, участвует в этом неблагоприятном развитии событий, об этом однозначно говорят эпигенетические находки при суицидальности. Играют ли они некую центральную роль, или выполняют функцию одного из механизмов, пока неясно. Тем не менее, становится очевидным, что эпигенетика – действительно важный биологический фактор суицидальности.