Эритропоэз

   У взрослых людей эритроциты являются терминально дифференцированными клетками конечного продукта сложной иерархии гемопоэтических предшественников, которые постепенно ограничиваются эритроидной линией. Во время этого поэтапного процесса дифференцировки предшественники эритроидов подвергаются увеличению, чтобы удовлетворить суточную потребность в 2 × 10 11.новых эритроцитов. Исследователи выделяют два типа эритроцитов - эмбриональные и взрослые. Они развиваются из разных гемогенных / кроветворных предшественников в разных анатомических участках и имеют разные генетические программы.

  Ранняя продукция эритроидных клеток происходит в желточном мешке, преходящей внезародышевой ткани.  Эти эритроидные клетки недолговечны. Они формируются из мезодермальных клеток, которые образуются из клеток эпибласта, проникающих через первичную полосу. Вновь образованные мезодермальные клетки мигрируют сзади, входят в желточный мешок и вступают в тесный контакт с клетками энтодермы . Именно это взаимодействие между двумя клеточными слоями необходимо для инициации эритропоэза . Интересно, что мезодермальные клетки, которые мигрируют в желточный мешок, образуют островки крови, содержащие не только  эритроциты, но и эндотелиальные клетки. Перекрывающийся онтогенный вид как эритроидных, так и эндотелиальных клеток указывает на общий мезодермальный предшественник - гемангиобласт - с потенциалом билинейного обмена. Этот факт  также подтверждается частичным совпадением генетических программ для двух линий (т.е. экспрессии Flk-1 [KDR], Scl [Tal1] и CD34) и отсутствием обеих линий у эмбрионов, дефицитных по некоторым из этих генов. Удивительно, но гемангиобласты in vivo локализуются не в желточном мешке, а в задней примитивной полоске. По мере того как они мигрируют в желточный мешок, они начинают проявлять свою тенденцию к  эндотелиальным и гематопоэтическим предшественникам, причем некоторые из этих клеток вносят вклад в формирование каждого островка крови. Островки крови в желточном мешке, содержащие примитивные эритроциты, обнаруживаются в концептуальных клетках человека на 16–20 сутки беременности. 

   В отличие от быстрого выделения и дифференциации примитивных эритроидных клеток из мигрирующих мезодермальных клеток, эритроидная линия взрослых людей происходит из более сложной иерархии дифференцировки клеточных линий с гематопоэтическими стволовыми клетками (HSC) в качестве клеток-основателей этой иерархии. Когорта редких HSCs содержится в костном мозге и постоянно пополняет кровеносную систему на протяжении всей взрослой жизни.  Для того, чтобы продуцировать эритроциты взрослого человека и многие другие функционально отличные линии дифференцированных клеток крови, такие как лимфоциты, макрофаги, гранулоциты и мегакариоциты, HSC подвергаются относительно длительному и обширному процессу клеточной дифференцировки и пролиферации.

  Эритроциты представляют собой наиболее распространенный тип клеток во взрослой крови. Кровь человека содержит ×5 × 10 6 эритроцитов на микролитр (нормальный диапазон от 4,7 × 10 6 до 6,1 × 10 6 для мужчин и от 4,2 × 10 6 до 5,4 × 10 6для женщин); эти клетки имеют среднюю продолжительность жизни 120 дней. Новые эритроциты постоянно вырабатываются в костном мозге, который обеспечивает нишу, состоящую из эндотелиальных клеток сосудистой системы, остеобластов, стромальных клеток, гемопоэтических клеток и внеклеточного матрикса.  Эта сложная ниша поддерживает прямой межклеточный контакт и воздействие на развивающиеся гемопоэтические клетки молекул клеточной адгезии, факторов роста и цитокинов.  Самые ранние предшественники эритроидов реагируют на цитокины, включая TPO, GM-CSF, IL3 и IL11, и, в частности, на SCF.  SCF связывается со своим рецептором KIT, тирозинкиназой, которая передает сигналы несколькими путями, включая PI-3 киназу, Src киназу и PLC-γ. Эритроидные клетки на терминальных стадиях дифференцировки потеряли свое ядро, эндоплазматический ретикулум и митохондрии, и, следовательно, они больше не способны пролиферировать. 

    Для поддержания количества эритроцитов в ~ 5 л крови взрослого человека каждую секунду необходимо производить ~ 2,4 × 10 6 новых эритроцитов. Новые клетки попадают в кровоток в виде ретикулоцитов, которые все еще участвуют в трансляции белка. У людей требуется около 1 недели для ретикулоцитов, чтобы завершить процесс созревания.  В костном мозге можно определить серию промежуточных предшественников эритроида, которые постепенно приобретают эритроидные характеристики. Развитие от про-эритробластов до ретикулоцитов включает от четырех до пяти быстрых делений клеток, что приводит к прогрессивному уменьшению размера клеток. Зрелые эритроциты имеют диаметр всего 6–8 мкм. Их небольшой размер и двояковогнутая форма создают большую площадь поверхности для газообмена и позволяют клеткам проникать в микрокапилляры в тканях.

    Примечательно, что скорость эритропоэза может значительно возрасти от этого базового уровня в ответ на гипоксический стресс, который возникает, когда адекватное снабжение кислородом всех тканей нарушено из-за недостаточного количества функциональных эритроцитов. Увеличение производства эритроцитов является основной реакцией на противодействие гипоксическому стрессу.  Снижение апоптотической скорости эритроидных предшественников может также способствовать увеличению выработки эритроцитов, которое происходит при эритропоэтическом стрессе. 

   Остров эритробластов является структурной единицей в костном мозге, где происходит терминальная дифференцировка эритроидов. Остров эритробластов является структурной единицей в костном мозге, где происходит терминальная дифференцировка эритроидов. Апоптотические эритробласты очень быстро очищаются от макрофагов. Эти клетки активируются повышением уровня интерферона-γ (IFNG) примерно у одной трети пациентов.  При нормальном эритропоэзе изгнанные ядра очень быстро фагоцитируются центральными макрофагами.

Категория сообщения в блог: 
Теги: 

Добавить отзыв