Опубликовано
Побочные реакции на лекарства (ADR) возникают у 10–20% госпитализированных пациентов и до 25% амбулаторных пациентов. ADR был определен как непреднамеренная реакция на препарат, которая возникает при стандартных дозах, используемых для лечения или профилактики определенного заболевания. В 1977 г. M. Rawlins и T. Thompson классифицировали ADR на два основных типа: тип А и тип В. Реакции типа А распространены (более 1% пациентов, принимающих препарат) и имеют предсказуемые фармакологические побочные эффекты, которые постоянно зависят от дозы. Реакции типа В, как правило, встречаются редко (<1% пациентов, принимающих препарат) и непредсказуемы на основании известного фармакологического действия препарата. Эти реакции могут быть напрямую иммунологически опосредованы дозозависимым или зависимым образом, связанными с нецелевым взаимодействием с фармакологическим рецептором или с пока еще неизвестным механизмом.
За последние 15 лет многое было открыто о механизмах ADR, в частности тот факт, что факторы хозяина (например, фармакогеномные) и экологические факторы тесно связаны между собой и вносят свой вклад в риск ADR. Таким образом, теперь мы можем построить классификацию, которая дифференцирует нежелательные реакции на основе того, связаны ли они с первичными фармакологическими эффектами, направленными на мишень, или с нецелевыми эффектами на удаленных рецепторах. В самом деле, реакции как типа А (тип «целевой» реакции), так и типа В («нецелевой») могут зависеть от дозы и генетических факторов, и новые открытия теперь прояснили, что «целевые» и «нецелевые» реакции могут зависеть от дозы и генетических факторов. Реакции «мишени» могут быть предсказуемы на основе хозяина (фармакогеномика) и экологических факторов риска.
Иммуноопосредованные (IМ) ADR считаются нецелевыми реакциями и составляют < 20% всех ADR. Эти реакции были дополнительно классифицированы Gell and Coombs ( Pichler W., 2003), включая реакции типа I-III, которые являются антителозависимыми (с помощью или без помощи Т-клеток), и реакции типа IV, которые представляют собой отсроченные реакции, опосредованные исключительно Т-клетками. Реакции типа I являются немедленными IgE-опосредованными реакциями, обычно возникающими в течение 1 часа после введения препарата и в основном вызывающими крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, зуд и анафилаксию. Реакции типа IV опосредованы реактивными Т-лимфоцитами и включают клинические фенотипы, которые варьируются от макуло-папулезной экзантемы до тяжелых кожных побочных реакций (SCAR), таких как синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN), острый генерализованный экзантематозный пустулез и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Патологии с поражением одного органа, такие как лекарственное заболевание печени (DILI), лекарственный панкреатит и лекарственный агранулоцитоз, также включают иммунологически опосредованные реакции, о чем свидетельствуют сильные ассоциации лейкоцитарного антигена человека (HLA). Следует отметить, однако, что особенно важно для DILI, токсические механизмы также могут играть значительную роль.
Статины вызывают дозозависимую воспалительную миопатию, которая чаще встречается у статинов, метаболизирующихся цитохромом P450 (CYP) 3A4, и у пациентов, принимающих ингибиторы CYP3A4. Лечение статинами снижает уровень убихинона в скелетных мышцах и уменьшает митохондриальное окислительное фосфорилирование, которое может быть частью патогенеза.Органический транспортирующий анион полипептид 1B1 (OATP1B1), который кодируется геном переносчика растворенных веществ 1B1 ( SLCO1B1 ), участвует в печеночном поглощении большинства статинов. Распространенный вариант этого гена SLCO1B1 увеличивает риск симвастатиновой миопатии. В редких случаях при приеме статинов может развиться аутоиммунная миопатия, о чем свидетельствуют аутоантитела против редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG‐CoA) и некроз миоцитов при биопсии. HLA-DRB1*11:01 связан со статиновой аутоиммунной миопатией, а также связан с развитием антител к HMG-CoA-редуктазе даже у пациентов без клинического заболевания.
Синдром гиперчувствительности к абакавиру (ABC) и индуцированный карбамазепином (CBZ) SJS/TEN являются наиболее охарактеризованными ADR, опосредованными CD8+ T-клетками, и имеют значительную связь с HLA.
В дополнение к этим IM-ADR, которые используют адаптивную иммунную систему и варьируются в зависимости от продолжительности иммунологической памяти, существует отдельная группа нецелевых реакций, которые называются «псевдоаллергическими», поскольку они имеют некоторые общие клинические признаки с типом I-опосредованная аллергия, вызывающая крапивницу или зуд, например, посредством механизмов не-IgE-опосредованной активации тучных клеток.
Реакции с нецелевым фармакологическим или иммунологическим компонентом
Реакции с нецелевым фармакологическим или иммунологическим компонентом могут клинически проявляться в виде крапивницы, ангионевротического отека и респираторных симптомов, классически связанных с адаптивными иммунными реакциями. Однако эти реакции не опосредованы первичным адаптивным иммунологическим механизмом, не связаны с долговременной иммунологической памятью и не имеют классических клинических признаков, связанных с нежелательными реакциями, связанными с иммунологической памятью. Во многих случаях основное взаимодействие происходит между лекарственным средством и фармакологическим рецептором.
Независимая от IgE активация тучных клеток
Независимая от IgE активация тучных клеток чаще всего происходит от таких препаратов, как ванкомицин, опиоиды, фторхинолоны и миорелаксанты, и может привести к анафилаксоподобным реакциям без признаков перекрестного связывания IgE. Они также возникают без признаков предшествующей лекарственной сенсибилизации, что необходимо для IgE-антителозависимых реакций. Механизмы, участвующие в не-IgE-опосредованной дегрануляции тучных клеток, исторически плохо изучены, но здесь сделано несколько новых открытий, в том числе открыт ген человеческого G-белково-связанного рецептора (GPCR), кодирующий родственного mas члена семейства GPR X2 (MrgprX2). MrgprX2 однозначно экспрессируется тучными клетками соединительной ткани. Связывание специфического общего химического мотива - тетрагидроизохинолона (THIQ), который находится на лигандах, известных под общим названием основных стимуляторов секреции (включая воспалительные пептиды, такие как субстанция P, фторхинолоны, нервно-мышечные блокаторы, опиоиды), с MrgprX2 индуцирует тучные клетки. дегрануляция в зависимости от концентрации. Предупреждение реакций может происходить при снижении дозы. Это открытие может сыграть роль в будущем предсказании побочных эффектов, связанных с системными псевдоаллергическими реакциями, и идентифицирует MrgprX2 как потенциальную терапевтическую мишень. Неизвестно, что некоторые препараты, вызывающие не IgE-опосредованную активацию тучных клеток (например, ванкомицин), взаимодействуют с MrgprX2.
Респираторное заболевание, обостряемое аспирином
Респираторное заболевание, связанное с аспирином (AERD) характеризуется астмой и хроническим риносинуситом с полипозом носа, который усугубляется воздействием нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID), включая аспирин и другие неселективные ингибиторы циклооксигеназы (COX). Распространенность среди астматиков намного выше у взрослых, чем у детей (21 против 5% при оральном провокационном тестировании). В одном исследовании было установлено, что AERD присутствует у 4,3–11% взрослых астматиков , но у 34% астматиков, у которых также есть полипоз носа и хронический риносинусит . В исследовании 300 пациентов в США было обнаружено, что соотношение женщин и мужчин составляет 3:2. Нет предрасположенности к AERD на основе расы, этнической принадлежности или семейного анамнеза. COX-1 является ферментом, отвечающим за выработку простагландинов (PG) из арахидоновой кислоты. PGE 2 связывается с рецепторами в легких, вызывая расслабление гладких мышц и снижение высвобождения лейкотриенов из тучных клеток; это вызывает бронхоконстрикцию и рекрутирование воспалительных клеток. Опосредованное NSAID ингибирование COX-1 предотвращает выработку PGE 2 , что в конечном итоге вызывает сдвиг в реакции на повышенную выработку лейкотриенов и усиление симптомов, характерных для AERD. Генетические предикторы этих реакций на аспирин и NSAID в более широком смысле были изучены и относятся к пути арахидоновой кислоты [гены, кодирующие арахидонат-5-липоксигеназу ( ALOX5 ) , лейкотриен-С4-синтазу ( LTC4Si) , рецептор тромбоксана A2 ( TBXA2R ) , рецептор простагландина E 4 ( PTGER4 )] , семейство трансмембранных генов 4A, путь продукции гистамина и провоспалительные цитокины [фактор некроза опухоли ( TNF ) , трансформирующий фактор роста бета 1 ( TGFB1 ). ) , интерлейкин 18 ( IL-18 )]. Кроме того, недавние полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) идентифицировали гены, кодирующие центросомный белок 68 ( CEP68 ) и HLA-DPB1 , как наиболее сильных кандидатов, связанных с AERD.
NSAID индуцированная или обостренная крапивница/ангионевротический отек
Известно, что независимо от AERD аспирин и другие NSAID вызывают гиперчувствительность кожи, включая крапивницу/ангионевротический отек, усугубляемый NSAID (как форма хронической крапивницы), и изолированную или перекрестно-реактивную NSAID-индуцированную крапивницу/ангионевротический отек. Гены HLA ( HLA-DRB1*11, HLA-B44, HLA-Cw5 ) и гены пути арахидоновой кислоты [ ALOX5, а также гены, кодирующие ALOX5-активирующий белок ( ALOX5AP ) , арахидонат-15-липоксигеназу ( ALOX15 ) , тромбоксан-А-синтазу 1 ( TBXAS1 ) , рецептор простагландина D2 ( PTGDR ) и рецептор цистеинового лейкотриена 1 (CYSLTR1 )] были идентифицированы как предикторы этих иммуноопосредованных дерматологических реакций на NSAID. Текущее теоретическое понимание предполагает, что пациенты с этими основными вариантами предрасположены к дисбалансу провоспалительной и противовоспалительной активности метаболитов арахидоновой кислоты и, следовательно, более восприимчивы к ингибированию COX-1 PGE 2 и/или повышению уровня лейкотриенов, подобно модель для AERD. Остается понять, что приводит к различиям в проявлениях между двумя заболеваниями, учитывая значительное совпадение генов, связанных с обоими фенотипами.
Ангионевротический отек, связанный с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ACEi)
Генетические варианты , связанные с ангионевротическим отеком ACEi обычно вовлечены в активность или пути распада брадикинина и субстанции P. Варианты в генах рецептора брадикинина 2 и неприлизин считаются важными для пациентов африканского происхождения. Точно так же варианты в x-сцепленном гене X-пролиламинопептидазы 2 ( XPNPEP2 ), кодирующем цитозольную форму аминопептидазы P, металлопротеиназы, расщепляющей брадикинин, были связаны с ангионевротическим отеком ACEi у французских канадцев и у белых и черных мужчин, но не женщины, из Теннесси. Варианты протеинкиназы C тета ( PKCθ ) и вариант 6 ETS ( ETV6) гены были одновременно связаны с ACEi-индуцированным ангионевротическим отеком в генетически гетерогенных популяциях Nashville, TN, и Marshfield, WI. Ни одна из этих ассоциаций не достигла полногеномного значения.
Реакции с участием иммуннологической памяти
Немедленные/ ускоренные IM
Немедленные реакции (<1 ч после введения препарата) и ранние ускоренные реакции (< 6 ч после введения препарата) могут использовать IgE-зависимые пути, в то время как ускоренные реакции, возникающие между 6–72 ч после введения препарата, с большей вероятностью являются Т- клеточно-опосредованное или не-IgE-опосредованное. Большинство генетических исследований были сосредоточены на немедленной лекарственной гиперчувствительности к бета-лактамам, аспирину или NSAID. Небольшое количество GWAS изучило ADR, связанные с приемом антибиотиков, но до сих пор не удалось выявить ни одного вовлеченного гена. Однако для немедленных реакций на бета-лактамы наибольшая связь проявляется в антиген-представляющих генах HLA класса II, цитокинах ( IL4, IL13, IL18, IL10 ) и рецепторе цитокинов ( IL4R).), а также производство и высвобождение предварительно сформированных медиаторов [ген galectin-3 ( LGALS3 ) является самым сильным предиктором. Имеются ограниченные геномные исследования, изучающие немедленную гиперчувствительность к ИМ без применения антибиотиков и противовоспалительных средств.
Замедленные иммунные реакции
Отсроченные IM-ADR обусловлены неадекватной активацией Т-клеток. Считается, что ключевые белки, которые опосредуют эти иммунные реакции, в первую очередь представляют собой молекулы HLA, закодированные в главном комплексе гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6. Гены MHC являются наиболее полиморфными, с > 5000 аллельными вариантами, > 2500 только на HLA-B. Т-клеточный рецептор (TCR) на поверхности Т-клетки распознает пептиды, которые связаны и отображаются поверхностными молекулами HLA, которые экспрессируются на различных клетках иммунной системы. Молекулы MHC класса I (HLA-A, -B и -C) экспрессируются на всех ядерных клетках и ответственны за активацию CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, в то время как молекулы MHC класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) экспрессируется только на профессиональных антигенпрезентирующих клетках (В-клетках). Последовательности в бороздке для связывания пептидов являются наиболее полиморфными, так что каждый аллотип HLA представляет уникальный репертуар пептидов для Т-клетки, и наследование одного аллеля от каждого родителя увеличивает вероятность того, что патоген будет распознан и устранен. Однако потенциал для наибольшего разнообразия снижается из-за неравновесия по сцеплению, наблюдаемого в локусах HLA класса I и класса II. В течение последнего десятилетия сообщалось о многих тесных связях между молекулами HLA и развитием некоторых синдромов гиперчувствительности к лекарственным средствам, таких как DRESS/синдром лекарственной гиперчувствительности (DIHS) и SJS/TEN.
Заключение
ADR связаны со значительной заболеваемостью и затратами системы здравоохранения, и их возникновение невозможно предсказать на основании известного фармакологического действия или терапевтического эффекта препарата. ADR могут быть связаны или не связаны с иммунологической памятью, хотя они могут проявляться множеством общих клинических признаков, включая пятнисто-папулезную экзантему, тяжелые кожные побочные реакции (SCAR), ангионевротический отек, зуд и бронхоспазм. Открытие специфических генов, связанных с определенным фенотипом ADR, является основополагающим компонентом клинического применения в программах скрининга для их предотвращения.
Несмотря на то, что многие серьезные отсроченные иммуноопосредованные (IM)-ADR демонстрируют сильную ассоциацию с человеческим лейкоцитарным антигеном, только лишь небольшая часть этих реакций была успешно реализована в программах скрининга. Совсем недавно было показано, что другие факторы, такие как метаболизм лекарств, способствуют риску IM-ADR.
Добавить отзыв