Генерализованное тревожное расстройство в пожилом возрасте и адренергическая система

          Генерализованное тревожное расстройство (GAD) является распространенным хроническим заболеванием, которое недооценивается по сравнению с другими психическими расстройствами. При GAD сообщается об измененной адренергической функции, однако , здесь отсутствуют прямые доказательства генетической восприимчивости. У пожилых людей распространенность GAD  в течение жизни составляет от 5 до 13%. Исследования семьи и близнецов предполагают существенный генетический вклад в генез GAD , по крайней мере, до 30%. У пожилых людей GAD имеет специфические клинические характеристики, которые отличаются от других психических расстройств. Полагают, что неблагоприятные жизненные события, включая ранние события, являются предикторами возникновения генерализованного тревожного расстройств (GAD)  у пожилых людей. Эта ранняя уязвимость предполагает возможное биологическое происхождение, связанное с дисфункцией стрессовых систем, особенно адренергических / норадренергических систем. 

         Патологические аномалии в (и) адренергической системе были зарегистрированы при некоторых психических расстройствах, связанных со стрессом, например, посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР, PTSD) и паническом расстройстве, а в последнее время были обнаружены  доказательства патологических изменений в норадренергической системе при GAD. Например, было показано, что подростки с GAD имеют повышенный уровень норадреналина в плазме после стресса. Прямая роль адренергических рецепторов (ADR) при GAD не рассматривалась. ADR принадлежат к семейству рецепторов G-белка (GPCR). Они выражены в головном мозге и участвуют в ряде процессов, включая передачу сигнала адреналина, норадреналина и в меньшей степени дофамина. Возможная роль ADR также подтверждается анксиолитической активностью нескольких антиадренергических препаратов у пациентов с GAD, что указывает на возможность того, что генетические варианты ADR могут играть роль в генезе GAD. 

          Варианты ADR- генов являются факторами восприимчивости к GAD, но не другим серьезным тревожным расстройством , возникающим в поздней жизни, например , фобиям. ADR опосредуют действие в симпатической нервной системе путем связывания катехоламинов, в основном адреналина и норадреналина, а также с экзогенными вводимыми лекарственными средствами, включая альфа- и бета-антагонисты. ADR также играют ключевую роль в нейроэндокринной коммуникации и участвуют в нейроэндокринном контроле стресс-реакции. Сигналы α1-ADR в основном проходят через G-белки семейства G q / 11  , связаны с активацией фосфолипазы C и приводят к увеличению внутриклеточного кальция, α2-ADRs к белкам G i для ингибирования аденилатциклазы и последующего образования цАМФ, тогда как β-ADR в основном связаны с G sбелками, необходимыми  для активации продукции аденилатциклазы и цАМФ и, в частности, изоформы некоторых ионных каналов.

         Варианты ADRA1A и ADRB2 наиболее сильно связаны с GAD. Для ADRA1A не были идентифицированы полиморфизмы функциональных промоторов, и два варианта, связанные с GAD являются интронными.  Возможно, они могут влиять на функцию гена посредством альтернативного сплайсинга, возникающего в результате различных изоформ, выраженных в мозге. Вариант ADRB2 rs1042713 в кодирующей области, по-видимому, функционально значим, поскольку он влияет на снижение активностит рецептора и агонистическую десенсибилизацию ADRB2, а также определяет ответ на реакцию антагониста (бета-блокаторы) и реактивность сосудов. Снижение симпатического ответа , то есть . транскрипция более низкой эффективности и, следовательно, более низкая экспрессия ADRB2 может защитить от негативных биологических последствий хронической активации (и) адренергических систем при неблагоприятном воздействии внешних факторов.

          Интересно, что коморбидность и совпадение между шизофренией и тревожностью были обнаружены , а также есть данные об общих генах, которые в первую очередь могут иметь отношение к реактивности и стрессовому воздействию. Генетические варианты в промоторной области ADRA1A были связаны с шизофренией в баскском (испанском) населении , хотя это не удалось воспроизвести в китайском населении. В ряде исследований также сообщалось об ассоциации между ADR генами и связанными с ожирением фенотипами, в том числе у пациентов с шизофренией. Исследователи также наблюдали связь между TCF7L2 rs7903146 и GAD. TCF7L2 может быть активирован агонистами β2 адренорецепторов и может также влиять на транскрипцию ряда других GPCR, тем самым участвуя в большом разнообразии заболеваний, особенно диабета, за счет, однако, не общепризнанных  механизмов возникновения этого заболевания.

           Rs1042713 , один из двух несинонимичных общих SNP в ADRB2(другой - rs1042714, который находится в сильной неравновесности сцепления) является наиболее часто изучаемым вариантом в ответ на стресс.

         GAD чаще ассоциируется с некоторыми метаболическими и соматическими заболеваниями  , которые более конкретно связаны с вегетативной нервной системой и (и) адренергической системой.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв