Генетика аутизма

                  Пациенты с расстройством аутистического спектра отличаются нарушениями речи , ранжируемым от полного отсутствия речи до ухудшения ее беглости , а также когнитивными нарушениями , от глубокой интеллектуальной недостаточности до умеренно выраженного  нарушения интеллектуального функционирования.  Дети , страдающие аутизмом могут также иметь ряд соматических и неврологических нарушений , включая эпилепсию и небольшие физические аномалии ,  также , как и ко - морбидны психические расстройства, что свидельствует о клинической гетерогенности расстройств аутистического спектра. Эта клиническая гетерогенность аутизма  создает препятствия для определения патофизиологических механизмов развития данной патологии.  Идентификация специфических аллелей, обусловливающих  развитие расстройств аутистического спектра способствует пониманию патогенетических механизмов аутизма. Скорее всего , в большинстве случаев аутизм наследуется не по законам Менделя. Несколько исследователи указывали на полигенный характер наследования при аутизме. Специфические синдромы , подобно синдрому Ретта или синдрому Х - хрупкой хромосомы или цитогенетические аномалии , наиболее часто обусловлены   15qll-ql3 дупликацией материнской аллели , ассоиированной с расстройством аутистического спектра и отражающим нарушение пластичности синапсов.

                 Риск возникновения нарушений развития у сиблинга ребенка , страдающего аутизмом равен 2-8%, но , если у сиблинга имеет место поражение двух из трех доменов , то риск возникновения аутизма возрастает до 20%. Согласно двум исследованиям, распространенность de novo хромосомных перестроек выше у субъектов из симплексных семей , в которых пораженным является один из ее членов , по сравнению с субъектами из мультиплексных семей ( мультиплексная семья - семья, в которой имеется несколько членов, пораженных одним и тем же наследственным заболеванием человека, анализ мультиплексной семьи позволяет определять характер наследования данного заболевания, а также решать ряд других  медико-генетических задач) у которых имеет место более высокий показатель известной de novo мутации, идентифицированной у пробандов из  симплексных семей. Эти данные совпадают с результатами исследований , которые показывают , что семейные аггрегации субклинических аутистических черт могут иметь место только в мультиплексных семьях , что предполагает различные механизмы генетической трансмиссии аутизма в популяции.

                  Исследование основных копий числа вариаций при расстройствах аутистического спектра показало участие в генезе этих состояний следующих генов - кандидатов: FOXP1, DPP6, SCN4A, WNT3, WNT9B ; делеции de novo, пациенты без задержки психического развития показали только умеренное увеличение числа копий вариаций по сравнению с контролем. Кроме того , другие исследователи выявили изменения в 7q11.23 (Williams - Beuren регион ), 1q21.1, 16p13.2, 15q11, 16p11, 2, 22q11 ; CDH13; COMMD1, CACNA2D4, SHANK2, SynGAP, DLGAP2, PTCHD1, PARK2, UBE3A, RFWD2, FBXO40, NLGN1, CNTN4, CNTNAP2, PCDH9, BZRAP1, MDGA2, RAI1, TSC2, PCDH10, CNTN3, GRIA3 (Xq2S), FLI16237, SLC4A10, NRXN1, A2BP1, FHIT; повторяющиеся de novo делеции / дупликации и передающиеся по наследству делеции / дупликации ; были обнаружены только умеренные корреляции с  IQ, редкие эквиваленты копий числа вариаций при наследовании, репрезентативные для пациентов и непораженных сиблингов , оценивалось более 234 различных регионов генома , обусловливающих большие проявления расстройств аутистического спектра de novo, материнская трансмиссия ( Х  - хромосома). - признаки интеллектуальной недостаточности. 

                Генетической  гетерогенностью можно объяснить отсутствие воспроизведений ассоциативных исследований аутизма.  Однако,  эти результаты можно также интерпретировать в рамках модели взаимодействия генов с окружающей средой (GxE), Если, например, ассоциация обнаруживается при исследовании субъектов чаще подвергающихся риску развития аутизма , то при обследовании здоровых лиц генетический источник аутизма становится обнаружить сложнее.

               Наличие взаимодействий между генетическим фоном и факторами окружающей среды при аутизме наглядно демонстрируют последствия перинатальных осложнений.  Эпидемиологические исследования аутизма , которые включали в себя сравнительный анализ группы сиблингов, не пораженных сиблингов   показали наличие не резко выраженных пренатальных и перинатальных осложнений , чем исследование пораженных сиблингов, но эти осложнения были выражены несколько больше , чем у субъектов контрольной группы.  На основании этих данных можно предположить , что дети больные аутизмом могли по - другому реагировать на факторы окружающей среды, чем здоровые сиблинги  и оказались менее устойчивыми по отношению к пренатальной патологии, чем их сиблинги. Кроме того , исследования на моделях животных , показали, что генетические дефекты могут нарушать сенситивность к окружающей среде так, в частности, дефицит нейролигина у мутантов C. elegans нематод показал их повышенную чувствительность ( уязвимость ) по отношению к оксидативному стрессу ( Hunter M., et.al., 2010. ).  В другом исследовании было показано, что срезы гиппокампа с недостаточностью  MecP2-  у мышей , более чувствительны к гипоксии.  Также на моделях животных было установлено, что наиболее выраженная патология быстро развивающегося мозга проявляется нарушением развития синапсов. Это может свидетельствовать о том, что нарушенные гены, отвечающие за развитие синапсов могут взаимодействовать с окружающей средой ,  таким образом, что способствуют возникновению аутизма.