Генетика шизофрении часть 4 - блог доктора Минутко

          Шизофрения является во многом наследственным заболеванием , что доказывают эпидемиологические исследования семей, близнецов и приемных детей.  Например, у идентичных близнецов вероятность развития шизофрении , если болен один из них , у второго достигает 50%.  В то время, как риск развития шизофрении в общей популяции составляет всего   0.3-0.7%. Первоначальные исследования групп сцепления , как части генома , ассоциированной с шизофренией позволили выявить многочисленные гены кандидаты , включая,  APOE, COMT, DAO, DRD1, DRD2, DRD4, DTNBP1, GABRB2, GRIN2B, HP, IL1B, MTHFR, PLXNA2, SLC6A4, TP53,  TPH1.  Однако, несколько позже часть этих данных стали считать спорными.

           Микроделеции и микродупликации в три раза встречались чаще у больных шизофренией, чем у здоровых лимц. Эти делеции и дупликации касались тех генов, которые принимают активное участие в развитии мозга , что позволило обратитть внимание на их усиленную экспрессию в этот период. Возможно, наследование множества редких вариант обусловливает возникновение шизофрении.  Некоторые генетические синдромы имеют сходство с клинической картиной шизофрении. Синдром делеции 22q11.2 отражается в определенных клинических синдромах, из которых наиболее серьезным в плане психопатологической симптоматики считается синдром  DiGeorge syndrome. Дети , рожденные с этим синдромом имеют дефект развития сердца , узкое небо , испытывают проблемы с обучением и отличаются наличием синдрома иммунодефицита. Обычно , шизофрения отличается сравнительно поздной манифестацией примерно у 30% больных. Микроделеции и дупликации в хромосомах  1, 2, 3, 7, 15 и16 также ассоциируются с заболеваемостью шизофренией.

          В 2014 году полногеномное исследование ассоциаций было проведено у более 35 000 пациентов и 11000 лиц контрольной группы. Это исследование идентифицировало 108 SNPs ( однонуклеотидных полиморфизмов) ассоциированных с шизофренией, причем о 83 таких SNPs в литературе ранее не сообщалось. Как ожидалось , многие из этих локусов отмечались в генах , которые экспрессировали свою активноть в структурах мозга. Например, SNPs включались в гены , которые кодировали дофамин  D2 рецептор, DRD2 (одна из мишений антипсихотиков), а также многие гены , вовлеченные нейротрансмиссию глутамата и пластичность синапсов, например, GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1. Однако, был удиветельно , что достаточно отчетливые ассоциации среди генов были выявлены , как при шизофрении , так и при заболеваниях , поражающих ткани с важными иммунными функциями. В 2016 году на основе исследования 65 000 человек была обнаружена ассоциация между шизофренией и вариациями в больтшом комплексе гистосовместимости  ( Major Histocompatibility Complex - MHC) , локус - регион хромосомы  6 , который выполняет важную иммунную функцию. Исследование фокусированное на  C4 гене ( комплемент компонента 4) , существуюшим в двух различных генах: C4A и C4B, кодирующих структурно разные аллели. Исследователи нашли , что аллели , которые промотируют выраженную экспрессию  C4A в структурах мозга ассоциируются с более высоким риском возникновения шизофрении. Используя модели на мышах, удалось доказать, что C4 вовлекается в элиминацию синапсов в процессе созревания мозга. У человека "синаптический пруннинг"  проявляется наибольшей активностью в период позднего подросткового возраста , в котором наиболее отчетливо проявляется ряд симптомов шизофрении. Таким образом, можно полагать наследование специфичного  C4A аллеля, которое влияет на запуск "синаптического прунинга" , увеличивая риск возникновения шизофрении. Дальнейшие исследования помогут детерминировать С4 , как потенциальную мишень терапии шизофрении.

            Причина патологии идентификации запахов у некоторых больных шизофренией остается неясной , но може быть концептуализирована в рамках отношений генотипа - фенотипа. Дикретная аносмия может передаваться по наследству., причем речь чаще всего идет о трисомии 5 хромосомы, которая може отсутствать у кого-либо из членов семьи. Лабораторные исследования могут детально уточнить природу протеинов и генов , вовлеченных в ольфакторную функцию, что может способствовать расширению числа генов - кандидатов, необходимых для развития шизофрении.

 

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв

CAPTCHA на основе изображений
Введите код с картинки