Генетика шизофрении часть 5 - блог доктора Минутко

            Как известно, шизофрения представляет собой высоко наследуемое психическое расстройство. Генетический риск здесь обусловлен большим количеством аллелей , включая общие аллели с небольшим эффектом , которые можно вявить с помощью полногеномных исследований ( genome-wide association studies - GWAS). Первоначально с помощью GWAS было выявлено около 30 локусов генома, связанных с шизофренией. Постулировалось, что размер образцов следует считать наиболее важным фактором , ограничивающим достовреность результатов, полученных при GWAS исследовании шизофрении.  Были полученны данные о генотипе всего генома, построено около 50 родословных непересекающихся случаев подобранные. Методы исследования также включали в себя первичный анализ набора данных, полученных из основной  PGC GWAS. Обработка генотипов всех исследований проводилась при помощи специальной процедуры контроля качества, оценки предполагаемых  SNPs и инсерции-делеции на основе 1000 ссылок Проекта Генома (Genomes Project ).

            Сегодня обнаружено 128 независимых ассоциаций, охватывающих 108 (консервативно определенных) локусов, которые выявляются при полногеномном исследовании шизофрении ( ранее сообщалось о 45 локусах) ( Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium -PGC).  Ассоциации были обогащены среди генов, экспрессированных в структурах мозга. Эти результаты представляют интерес не только в плане этиологии , но и терапии шизофрении, в частности, речь идет об ассоциации генов DRD2 и генов , волеченных в нейротрансмиссию глутамата.  генах, вовлеченных в нейтрнасмиссию глутамата. Ряд генетических исследований показал, что независимые от генов эскпрессированных в мозгу обнаруживаются и ассоциации с рядом генов тканей, играющих важную роль в функционировании иммунной системы, что говорит о ее участие в патогенезе шизофрении. Из 108 локусов 75% включали в себя кодирующие белок гены (40%, единственный ген), 8% - 20 kb гена.

      Известны ассоциации, релевантные по отношению  к главным гипотезам этиологии и лечению шизофрении, включают в себя: DRD2 (цель всех эффективных антипсихотиков), а также множество генов (например, GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1) вовлеченный в глутаматергическую  передачу нервного импульса и синаптическую пластичность. Кроме того, в этот список следует включить ассоциации  CACNA1C, CACNB2 и CACNA1I, которые кодируют  субъединицы каналов кальция. Гены, кодирующие каналы кальция и протеины , вовлеченные в глутаматергическую нейротрансмиссию, а также синаптическую пластичность были выделены в результате многих исследований редких генетических вариант.

        Для каждых из связанных с шизофренией локусов сегодня идентифицирован вероятный с точки зрения этиологии сет однонуклеотидного полиморфизма ( SNPs). Однако, только в редких случаях  данные об  ассоциации, достоверно относятся к известному не-синонимичному экзоническому полиморфизму.

       По-видимому, ограниченная роль протеин - кодирующих вариант согласовывается с последовательностями в экзомах и с гипотезой о том, что наиболее ассоциированные варианты, обнаруженные GWAS, проявляют свои эффекты через изменяющуюся экспрессию гена в большей степени, чем через структуру протеина, а также с наблюдениями , касающимися локусов риска в плане возникновения шизофрении и обогащенными для экспрессии квантифицированных черт локусов   (expression quantitative trait loci - eQTL). Множественные локусы шизофрении содержат, по крайней мере,  один eQTL для гена с 1 Mb локуса.   Однако только в небольшом числе случаев был eQTL, действительно , относящийся к этиологии шизофрении  (два в структурах мозга, и девять в периферической крови, один в обоих). Такая небольшая пропорция позволяет высказать предположение о том, что, если большинство вариант риска, регулирующих доступные eQTL каталоги не способна обсеспечить  "мощность" патологического процесса, специфичность клеток и объяснить разнообразие развития шизофрении, то это несомненно затрудняет построение четкой и  линейной этиологической модели шизофрении. Гены с сильной экспрессией , проявляющей себя во множестве кортикальных и стриатных связях имеют богатые ассоциации , обусловливающие патологические процессы при шизофрении. CNVs ассоциированые с шизофренией обнаруживают " перехлест" с расстройствами аутистического спектра ( ASD), а также с интеллектуальной недостаточностью, впрочем,  также, как и гены с наносящими вред  de novo мутациями. Здесь мы находим значительное наложение между генами при  шизофрении, GWAS позволило связать интервалы и с de novo не - синонимичные мутациями при этом психическом расстройстве.  Можно предполагать, что механистические исследования редких генетических вариаций при шизофрении будет достаточно информативным в широком смысле. Следует считать доказанным наличие наложения между генами при шизофрении (регионами GWAS ) и теми с de novo не - синонимичные мутациями при интеллектульной недостаточности, что лишний паз подтверждает гипотезу , что эти расстройства частично накладываются друг на друга с точки зрения патогенеза этих заболеваний.

                При шизофрении выявлены ассоциации генов с активностью определенных структур мозга и клетками иммуной системы. Наиболее заметными оказались изменения активности ( расположены в порядке выраженности изменений) в медиальной части лобной доли и ангулярной извилине , нижней височной доле, передней части хвостатого тела, цингулярной извилине и нейросфере, а также  в скелетной мускулатуре , островках поджелудочной железы , остеобластах ( NH-A) , CD19, CD20 ( линия В лимфоцитов) , СВ25-, IL17-, Th stim MACS, CD3 первичные клетки).

             Полногеномные исследования также показали, что нарушения в геноме характерные для шизофрении , чаще обнаруживаются в Швеции, чем в Дании.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв

CAPTCHA на основе изображений
Введите код с картинки