Опубликовано
Как известно, шизофрения представляет собой высоко наследуемое психическое расстройство. Генетический риск здесь обусловлен большим количеством аллелей , включая общие аллели с небольшим эффектом , которые можно вявить с помощью полногеномных исследований ( genome-wide association studies - GWAS). Первоначально с помощью GWAS было выявлено около 30 локусов генома, связанных с шизофренией. Постулировалось, что размер образцов следует считать наиболее важным фактором , ограничивающим достовреность результатов, полученных при GWAS исследовании шизофрении. Были полученны данные о генотипе всего генома, построено около 50 родословных непересекающихся случаев подобранные. Методы исследования также включали в себя первичный анализ набора данных, полученных из основной PGC GWAS. Обработка генотипов всех исследований проводилась при помощи специальной процедуры контроля качества, оценки предполагаемых SNPs и инсерции-делеции на основе 1000 ссылок Проекта Генома (Genomes Project ).
Сегодня обнаружено 128 независимых ассоциаций, охватывающих 108 (консервативно определенных) локусов, которые выявляются при полногеномном исследовании шизофрении ( ранее сообщалось о 45 локусах) ( Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium -PGC). Ассоциации были обогащены среди генов, экспрессированных в структурах мозга. Эти результаты представляют интерес не только в плане этиологии , но и терапии шизофрении, в частности, речь идет об ассоциации генов DRD2 и генов , волеченных в нейротрансмиссию глутамата. генах, вовлеченных в нейтрнасмиссию глутамата. Ряд генетических исследований показал, что независимые от генов эскпрессированных в мозгу обнаруживаются и ассоциации с рядом генов тканей, играющих важную роль в функционировании иммунной системы, что говорит о ее участие в патогенезе шизофрении. Из 108 локусов 75% включали в себя кодирующие белок гены (40%, единственный ген), 8% - 20 kb гена.
Известны ассоциации, релевантные по отношению к главным гипотезам этиологии и лечению шизофрении, включают в себя: DRD2 (цель всех эффективных антипсихотиков), а также множество генов (например, GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1) вовлеченный в глутаматергическую передачу нервного импульса и синаптическую пластичность. Кроме того, в этот список следует включить ассоциации CACNA1C, CACNB2 и CACNA1I, которые кодируют субъединицы каналов кальция. Гены, кодирующие каналы кальция и протеины , вовлеченные в глутаматергическую нейротрансмиссию, а также синаптическую пластичность были выделены в результате многих исследований редких генетических вариант.
Для каждых из связанных с шизофренией локусов сегодня идентифицирован вероятный с точки зрения этиологии сет однонуклеотидного полиморфизма ( SNPs). Однако, только в редких случаях данные об ассоциации, достоверно относятся к известному не-синонимичному экзоническому полиморфизму.
По-видимому, ограниченная роль протеин - кодирующих вариант согласовывается с последовательностями в экзомах и с гипотезой о том, что наиболее ассоциированные варианты, обнаруженные GWAS, проявляют свои эффекты через изменяющуюся экспрессию гена в большей степени, чем через структуру протеина, а также с наблюдениями , касающимися локусов риска в плане возникновения шизофрении и обогащенными для экспрессии квантифицированных черт локусов (expression quantitative trait loci - eQTL). Множественные локусы шизофрении содержат, по крайней мере, один eQTL для гена с 1 Mb локуса. Однако только в небольшом числе случаев был eQTL, действительно , относящийся к этиологии шизофрении (два в структурах мозга, и девять в периферической крови, один в обоих). Такая небольшая пропорция позволяет высказать предположение о том, что, если большинство вариант риска, регулирующих доступные eQTL каталоги не способна обсеспечить "мощность" патологического процесса, специфичность клеток и объяснить разнообразие развития шизофрении, то это несомненно затрудняет построение четкой и линейной этиологической модели шизофрении. Гены с сильной экспрессией , проявляющей себя во множестве кортикальных и стриатных связях имеют богатые ассоциации , обусловливающие патологические процессы при шизофрении. CNVs ассоциированые с шизофренией обнаруживают " перехлест" с расстройствами аутистического спектра ( ASD), а также с интеллектуальной недостаточностью, впрочем, также, как и гены с наносящими вред de novo мутациями. Здесь мы находим значительное наложение между генами при шизофрении, GWAS позволило связать интервалы и с de novo не - синонимичные мутациями при этом психическом расстройстве. Можно предполагать, что механистические исследования редких генетических вариаций при шизофрении будет достаточно информативным в широком смысле. Следует считать доказанным наличие наложения между генами при шизофрении (регионами GWAS ) и теми с de novo не - синонимичные мутациями при интеллектульной недостаточности, что лишний паз подтверждает гипотезу , что эти расстройства частично накладываются друг на друга с точки зрения патогенеза этих заболеваний.
При шизофрении выявлены ассоциации генов с активностью определенных структур мозга и клетками иммуной системы. Наиболее заметными оказались изменения активности ( расположены в порядке выраженности изменений) в медиальной части лобной доли и ангулярной извилине , нижней височной доле, передней части хвостатого тела, цингулярной извилине и нейросфере, а также в скелетной мускулатуре , островках поджелудочной железы , остеобластах ( NH-A) , CD19, CD20 ( линия В лимфоцитов) , СВ25-, IL17-, Th stim MACS, CD3 первичные клетки).
Полногеномные исследования также показали, что нарушения в геноме характерные для шизофрении , чаще обнаруживаются в Швеции, чем в Дании.
Добавить отзыв