Опубликовано
Опиоиды относятся к классу препаратов, вызывающих выраженную зависимость (аддикцию). В медицине эти препараты чаще всего используются для обезболивания в послеоперационном периоде , для купирования болей, связанных с онкологическими заболеваниями и при рассеянном склерозе. Опиоиды характеризуются их способностью связываться с опиоидными рецепторами : мю (μ), каппа (κ), и дельта (δ) , тем самым, трансмиссию сигналов между нейронами. Опиоидные рецепторы обнаружены, как в центральной , так и в периферической нервной системе. Эти рецепторы распределены в разных структурах мозга в разной концентрации , однако, все классы рецепторов можно обнаружить в миндалине , прилежащих ядрах (NAc) и в хвостатом ядре и скорлупе. Эти структуры мозга , также , как и вентральная тегментальная область (VTA) содержит гамма - аминомаслянно кислотные интернейроны (GABA)- эргические интернейроны , входящие в состав комплекса нейрональных сетей , вовлеченных в формирование опиатной зависимости.
Прием опиоидов приводит к повышению толерантности, формированию зависимости ( синдрома лишения) , а также связан с высоким риском их передозировки. Метадон (Methadone), кодеин (codeine), гидрокодеин ( Викодин , Лортаб - Vicodin, Lortab)) оксикодон ( oxycodone) , пропоксифен , фентанил (Duragesic, Actiq, Oralet), трамадол (Ultram), гидроморфон (Dilaudid), морфин (MS-Contin and others) и левапронол (Levo-Dromoran) - препараты , которые назначаются пациентам наиболее часто.
Семейные , адаптационные и близнецовые исследования выявляют генетические факторы , обусловлвиающие зависимое поведение и рецидивы после лечения посредством взаимодействия с факторами окружающей ( внешней) среды. Принято выделять три группы наследственных факторов , способствующих формированию зависимости от опиоидов: генетические факторы (A), семйеные факторы среды (C) и случайные факторы окружающей среды (E). В исследовании близнецов Tsuang et al. изучалось 3372 пар близнецов мужского пола , проживающих во Въетнаме ( 1874 - монозиготные - MZ) и 1498 - дизиготные, DZ) ), что соответствовало 9,1% общей популяции населения. Анализировались случаи потребления марихуаны, героина, психоделиков , седативных препаратов и стимуляторов. С помощью общей "модели уязвимости" было обнаружено, что 31% вариантов зависимого поведения обусловлено влиянием аддитивного генетического эффекта (A), 25% и 44% - связано с особенностями семьи (C) и не семейными факторами окружающей среды (Е) соответственно. Исследование показало, что потребление марихуаны в большей степени зависит от факторов семейного окружения, а героина и стимуляторов ( в несколько меньшей степени ) от генетической предрасположенности к этой зависимости.
Ниже представлены сведения , характеризующие роль генов - кандидатов в формировании зависимости от опиоидов.
Рецепторы
Ген DRD2 - кодирует рецептор дофамина - D2 - ( ген локализован на хромосоме 11q23 ), ингибирует аденил циклазу посредством ингибирования G - протеинов; полиморфизм DRD2 rs1800497 аллели определяет высокий риск аддикции , также предсказывает позитивный ответ на терапию метадоном. Специфический полиморфизм на TaqI RFLP ( фрагмент рестрикции ленточного полиморфизма ) сайте (rs1800497) вовлечен в основание пар C (A2) для его малой аллели T (A1, малая аллель частоты (MAF) выявляется у субъектов с опиоидной зависимостью.
Ген DRD3 - рецептора дофамина - D3 ( локализован на хромосоме 3q13.3, наибольшая плотность данного типа рецептора отмечается в субкортикальногй лимбической системе, характерна для NAc, зрительного бугра , гипоталамуса и мозжечка; они также распространены в вентральном стриатном комлпексе и играют важную роль в эффекте вознаграждения и гратификации процесса формирования аддиктивного поведения ). Экспериментальные исследования показывают , что повторное поступление опиоидов , психостимуляторов , L-dopa - агониста предшественника дофамина индуцирует экспрессию D3 рецепторов в дорсальном стриатуме у животных , возможно , способствуя поддержанию вовлеченности этих рецепторов в паттерны поведения сенситизации к лекарственной зависимости. Ген DRD2 ингибирует аденил циклазу посредством ингибирования G - протеинов; DRD3 аллель Бали связан с более высоким уровнем чувствительности , является фактором риска развития опиоидной зависимости.
Ген DRD4 - рецептора дофамина - D4 - ингибирует аденилциклазу , возможно , редуцирует концентрацию внутриклеточного с AMP; DRD4 экзон III имеет длинные повторы аллелей , специфичен для 7 - повторяющихся вариант , более типичен для группы риска опиоидной зависимости и ассоциирован с характерологическими чертами поиска новизны.
Ген OPRM1 - опиоидного рецептора - мю рецептора - связывает эндогенные бета - эндорфины , энкефалины с высокой аффинитивностью , связывает динорфины с низкой аффинитивностью; rs1799971 G аллель может оказывать защитное действие ( Испания) , ассоциирован с группой риска ( Идния) по отношению к опиоидной зависимости, rs1799972 T аллель менее типичен для перекрестных отношений разных этнических групп и не связан с риском развития опиоидной зависимости. Ген опиоидного рецептора μ 1 (OPRM1) локализуется на хромосоме 6q24-q25 ; он отвечает за кодирование мю - опиоидного рецептора , который имплицирован в процессы респирации , сократимости ( подвижности ) желудочно - кишечного тракта , физической зависимости , эйфории и анальгезии. Этот ген может иметь несколько простых нуклеотидных полиморфизмов (SNPs) , которые связаны с опиоидной зависимостью и с определенными этническими вариантами опиоидной зависимости. В исследовании Bond et al. было выявлено преобладание SNPs в гене OPRM1 на A118G (rs1799971) и C17T (rs1799972); другой SNPs были локализованы на A24G, G779A и G942A.
Ген OPRD1 - опиоидного рецептора - дельта рецептора - энкефалины , как эндогенные лиганды , вовлечены в анальгетический эффект , а также эффект антидепрессантов , посредством перекрестного влияния на мю - опиоидные рецепторы; OPRDI экзон III rs2234918 вариант связан со склонностью к зависимости ( Германия) , в то время , как rs1042114 вариант связан с опиоидной зависимостью американцев Европейского происхождения. GCAACT гаплотип , который включает в себя как rs1042114 , так и rs2234918, более часто фиксируется при опиоидной зависимости. Ген , который кодирует дельта опиоидный рецептор дельта - 1 (OPRD1) локализуется на хромосоме 1p34. Несколько исследователей выявили связь между вариациями частоты аллелей SNPs на гене OPRD1 и опиоидной аддикцией. Так, в частности, Mayer et al ( 1997) исследовали популяцию 103 кавказцев, проживающих в Германии , страдающих зависимостью от героина. В результате исследования были обнаружены изменения в C921T (rs2234918) SNP в экзоне 3 гена OPRD1. По сравнению с контролем , частота С - аллеля и С/С гомозиготного генотипа была увеличена у зависимых от героина пациентов, однако, Т и С транзакции не обязательно приводили к первичным изменениям аминокислотных последовательностей , что позволило предположить наурешнный полиморфизм , отражающийся на функционировании дельта - опиоидных рецепторов. В ассоциативном семейном исследовании Franke et al. ( 1999) обнаружили связь между "тихой" мутацией rs2234918 и зависимостью , как от героина , так и от алкоголя.
Ген OPRK1 - опиоидного рецептора - каппа рецептора - связывает опиоидный пептид динорфин , как первичный эндогенный лиганд , также связывает алкалоиды и синтетические лиганды; OPRKI G36T SNP отмечается у зависимых от опиоидов субъектов кавказской национальности , два гаплотипа (AGCTCGTC, GGCGTGCC) статистически достоверно ассоциированы с зависимостью от опиоидов жителей Испании. Ген опиоидного рецептора каппа - 1 (OPRK1) локализуется на хромосоме 8q11.2 , он кодирует к - опиоидный рецептор и имплицирован в процессы регуляции реакций на стресс , также он отвечает за эффект эйфории , продуцируемой агонистами мю - опиоидных рецепторов. Активация рецептора эндогенным лигандом динорфином A приводит к уменьшению выделения дофамина в полосатом теле ( стриатуме). Отметим, что связь OPRK1 SNPs с опиоидной зависимостью сегодня остаетсмя не доказанной., поскольку последняя, вероятнее всего является результатом широко спектра влияний и зависит от этнической популяции, зависимых лиц. Исследования , проведенные в странах Восточной Европы Gerra et al. были посвящены генотипированию 106 героин - зависимых субъектов и 70 человек контрольной группы с целью обнаружения "тихих" мутаций в гене OPRK1. При rs1051660 SNP, отмечалась значительно более высокая частота G аллеля , по сравнению с зависимыми от героина ппациентами, а Т аллель регистрировался с повышенной частотой среди героин - зависимых субъектов. Yuferov et al. обследовали 12 SNPs в гене OPRK1 у Афро - американцев , кавказцев, испанцев и азиато- американцев , а также смешанных этнических групп. В результате данного исследования было обнаружено, что rs1051660 SNP выявляется у субъектов с зависимостью от героина. В группе испанцев , анализ гаплотипа выявил две комбинации OPRK1 SNPs связанные с зависимостью от опиоидов (AGCTCGTC и GGCGTGCC гаплотипы )
Нейротрофические факторы
Нейротрофины представляют собой семейство регуляторных протеинов , которые , как предполагается, принимают участие в росте , выживании и дифференциации нейронов в центральной и периферической нервной системе. Кроме того, они модулируют нейрональную трансмиссию , синапто - генез и играют определенную роль в модуляции пластичности нейронов. Семейство нейротрофинов включает в себя : нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор роста нервов (NGF), и нейрорексин (NRXN) 3-7, которые вовлечены в процессы развития нейронных сетей , также как и высшие когнитивные функции , обусловливающие обучение , память и поведение. Роль нейротрофинов в генезе зависимости от психоактивных веществ носит гипотетический , спекулятивный характер , отражается на нарушении процесса регуляции пластичности синапсов или дифференциации связей аффинитивности этих нейротрофинов с активностью рецепторов.
Ген BDNF - нейротрофического фактора ( дериват ) - NF , кодируется BDNF геном , локализованным на хромосоме which 11p14 ) - связывается до TrkB и p75 LNGFR рецепторы ; также влияет на нейротрансмиттерную активность рецептора; G196A G аллель ассоциирован с зависимость от героина в раннем возрасте , а также потреблении психоактивных веществ у молодых китайцев. BDNF , как регулятор многих клеточных сигнальных путей принимает участие в транзите препаратов , вызывающих зависимость , также играет роль в процессах вознаграждения. В исследованиях Guillin et al показано, что повышение концентрации BDNF в вентральной области покрышки (VTA) индуцирует гипер - экспрессию D3 рецептора , вызывая эффект вознаграждения аналогичный эффекту приема опиоидов. При аддикции волечение BDNF гена при делеции снижает уровень BDNF в гиппокампе, что ассоциируется с когнитивным дефектом и снижением аверсивной памяти , которые выявляются при депрессии и расстройствах тревожного спектра. Динуклеотидные повторы последовательностей главным образом в регионе кодирования BDNF гена , также ассоциируются с уязвимостью по отношению к злоупотреблению препаратами.
Ген NRXN3 - нейротрофического фактора - нейрорексин - 3 - клеточные адгезивные молекулы вовлечены в процессы синаптической пластичности; нет прямых связей с зависимость от опиоидов , однако один SNP (rs11624704) ассоциируется с импульсивностью у мужчин. Нейрорексины - пресинаптические трансмембранные протеины (NRXNs), которые первично влияют на клеточные адгезивные молекулы , но также играют роль в функциональной активности синапсов нейронов и их развитии. Предполагается , что они определяют импульсивность и таким образом могут имплицироваться в генетическую уязвимость по отношению к опиоидной зависимости. В полногеномном расширенном исследовании (genome-wide study), Lachman et al. обнаружили связь между зависимостью от опиоидов и определенном регионе хромосомы 14q ( исключительно для субпопуляции в Пуэрто - Рика ) , где локализован ген NRXN3. Аналогично , Stoltenberg et al исследуя шесть SNPs ( простых нуклеотидных полиморфизмов) в NRXN3 гене нашел связь между потреблением психоактивных веществ , импульсивностью и генетическим полиморфизмом. Используя самоотчеты для оценки импульсивности и поведения , связанного с риском Stoltenberg et al сообщили , что один SNP (rs11624704) связан с импульсивностью у мужчин, но не у женщин , и что высокий уровень импульсивности типичен для лиц , злоупотребляющих табаком и алкоголем.
Ген NGFB - нейротрофического фактора - фактор роста нервов ( бета субъединица) - связывается до TrkA и p75 LNGFR; iвовлечены в процессы поддержания активности нейронов; носители А аллеля SNP rs2239622 ассоциируются с ежедневным приемом небольших доз метадона в процессе лечения зависимости от опиоидов. Ген фактора роста нервов (NGF) локализуется на хромосоме 1p13.1, он относится к семейству нейротрофинов и состоит из трех субъединиц : альфа , бета и гамма; предполагается, что только бета - субъединица (NGFB), связана с биологической активностью NGF, модулирующей развитие и сигналы нервной системы посредством регулируемого тестостероном процесса. В исследовании Levran et al. анализировалось 15 SNPs в гене NGFB и их связь с эффективностью терапии метадоном. Согласно результатам исследования ежедневный прием небольших доз метадона отмечался у субъектов гомозиготоных для А аллели SNP rs2239622 (81.7 мг. ) , чем гетерозиготных или "не несущих" субъектов (153 и 140 мг, соответственно). Таким образом , это исследование подтвердило связь NGFB и потребляемыми дозами метадона.
Добавить отзыв