Опубликовано
Гипогликемия определяется как концентрация глюкозы в крови ниже нормы, традиционно определяемая биохимически как глюкоза плазмы <3,5 ммоль/л. Однако точное биохимическое определение сложно. Концентрация глюкозы в крови является континуумом, и ее значение, связанное с патологическим или физиологическим факторами, зависит от последних.
Гомеостатические реакции начинаются, как только уровень глюкозы в плазме начинает падать, при этом прекращение эндогенной секреции инсулина и стимуляция панкреатического глюкагона отмечаются при значениях уровня глюкозы в плазме около 4 ммоль/л. Нарушение когнитивных функций, сердечная аритмия, неправильная реакция на последующие низкие значения глюкозы и связь с уровнем смертности появляются при уровне глюкозы в плазме менее 3 ммоль/л.
Причин гипогликемии много, но чаще всего она возникает из-за лекарств во время лечения диабета. Передозировка инсулина требует определения концентрации инсулина и С-пептида в сыворотке крови. Более 50% тяжелых эпизодов гипогликемии при диабете, получающем инсулинотерапию, происходят ночью.
Гипогликеми может возникнуть не только из-за повышенной секрецией инсулина, но также снижения уровня контррегулирующих гормонов (дефицит гормона роста, адренокортикотропного гормона - гипопитуитаризм; болезнь Аддисона – гипоадренокортицизм), при голодании, гипертиреозе, сепсисе, тяжелом заболевании печени, приеме алкоголя и даже физической нагрузке и др.
Гораздо менее распространенные причины гипогликемии включают препараты для лечения разных заболевания ( не считая диабета), органную недостаточность, реакцию на углеводы (у восприимчивых людей), продуцирующую инсулин опухоль поджелудочной железы и некоторые виды бариатрических операций (потеря веса). Гипогликемия является частым осложнением лечения инсулином у пациентов с гиперкалиемией.
Падение уровня глюкозы в зависимости от его выражености в крови сопровождается чувством голода, потливостью, тремором, утомляемостью, слабостью, некоторыми нарушениями мышления; тяжелая гипогликемия может вызвать спутанность сознания, судороги и кому.
Для того, чтобы уровень глюкозы в крови не упал слишком низко мозг реагирует, стимулируя надпочечники для высвобождения адреналина и кортизола, поджелудочную железу для продукции глюкагона, гипофиз для выработки гормона роста. Все эти гормоны заставляют печень выделять глюкозу в кровь, но иногда они не повышают уровень глюкозы в крови в достаточной степени, чтобы устранить гипогликемию. Если уровень глюкозы в крови остается слишком низким, мозг будет получать недостаточно «топлива», что может привести привести к угрожающим для жизни последствиям.
У взрослого человека острая гипогликемия вызывает выраженные физиологические реакции как следствие вегетативной активации, главным образом симпато -адреналовой системы, что приводит к стимуляции органов и обильному выделению адреналина. Эта стимуляция сопровождается гемодинамическими изменениями, последствиями которых являются поддержание поступления глюкозы в мозг и стимулирование продукции глюкозы в печени.
У людей без диабета артерии более эластичны во время острой гипогликемии. Давно известно, что гипогликемия влияет на электрокардиограмму, вызывая изменения волны ST с удлинением интервала QT и реполяризацией сердца. Как экспериментально вызванные, так и спонтанные клинические гипогликемические эпизоды пролонгирую сердечную реполяризацию, процесс, при котором сердце готовится к скоординированному сокращению во время диастолы, прчем, аномалии в других состояниях могут увеличить риск сердечных аритмий. Эти изменения проявляются снижением амплитуды зубца Т, его уплощением и удлинением что определяется удлинением интервала QT.
Повышенная симпатическая активность и одновременная секреция во время гипогликемии других гормонов и пептидов, таких как мощный вазоконстриктор - эндотелин, также оказывают выраженное влияние на внутрисосудистую гемореологию, свертываемость и вязкость.
Повышенная вязкость плазмы во время гипогликемии обусловлена увеличением концентрации эритроцитов, тогда как коагуляция стимулируется активацией тромбоцитов и усилением активности фактора VIII и фактора Виллебранда. Эндотелиальная функция может быть нарушена во время гипогликемии из-за увеличения C-реактивного белка, мобилизации и активации нейтрофилов и активации тромбоцитов. Эти изменения способствуют внутрисосудистой коагуляции и тромбозу, ишемии тканей с потенциально повышенной уязвимости миокарда.
В случае гипогликемии первоначальным лечением может быть потребление от 15 до 20 г быстродействующих углеводов , и даже несмотря на то, что потребление глюкозы кажется единственным решением для преодоления недуга, вызванного дефицитом глюкозы , организму человека требуется 10–15 мин для переработки глюкозы.
Эритроциты
Гликолиз
Эритроциты - полезная модель исследования гликолиза. Пируват - трехуглеродная карбоновая кислота, считается конечным продуктом гликолиза (2 моля пирувата образуются на 1 моль глюкозы). В клетках с митохондриями и окислительным метаболизмом пируват полностью превращается в CO2, а H2O - гликолиз, в этом случае обозначают термином аэробный гликолиз.
В эритроцитах, в которых отсутствуют митохондрии и окислительный метаболизм, пируват восстанавливается до молочной кислоты - трехуглеродной гидроксикислоты, продукта анаэробного гликолиза. Каждый моль глюкозы дает 2 моля лактата, которые затем выделяются в кровь. Две молекулы молочной кислоты содержат ровно столько же атомов углерода, водорода и кислорода, что и одна молекула глюкозы, однако при расщеплении и перегруппировке молекулы глюкозы выделяют достаточно свободной энергии для производства 2 молей АТP на моль глюкозы, превращенной в лактат. Эритроциты использует большую часть этой ATP для поддержания электрохимических и ионных градиентов через свою плазматическую мембрану.
Во время своего созревания эритроциты теряют все свои субклеточные органеллы. Без ядер этим клеткам не хватает способности синтезировать DNA или RNA. Без рибосом или эндоплазматического ретикулума они не способны синтезировать или секретировать белок. Поскольку эритроцит не может окислять жиры (процесс, требующий митохондриальной активности), эритроциты полагаются исключительно на глюкозу крови в качестве топлива. Метаболизм глюкозы в эритроцитах является полностью анаэробным, что согласуется с основной ролью эритроцитов в транспорте и доставке кислорода, а не в его использовании.
Несмотря на высокий уровень потребления глюкозы, эритроциты имеют один из самых низких показателей синтеза АТP среди любых клеток в организме, ~ 0,1 моль АТP / кг ткани / день, что отражает тот факт, что анаэробный гликолиз восстанавливает только часть энергии доступной после полного сгорания глюкозы до CO2 и H2O.
Глюкоза поступает в эритроциты благодаря облегченной диффузии через инсулин - независимый транспортер глюкозы - GLUT-1. Затем гликолиз протекает через ряд фосфорилированных промежуточных соединений, начиная с синтеза глюкозо-6-фосфата (Glc-6-P). Во время этого процесса, который включает в себя 10 ферментативно катализируемых стадий, две молекулы АТP расходуются (стадия инвестирования) для образования почти симметричного промежуточного продукта - фруктоза-1,6-бисфосфата (Fru-1,6-BP), который затем расщепляется (стадия расщепления) до двух трехуглеродных триозофосфатов. В конечной стадии они превращаются в лактат с образованием АТP. Стадия выхода включает реакции как окислительно-восстановительного, так и фосфорилирования, приводящие к образованию четырех молекул АТP во время превращения двух триозофосфатов в лактат. В результате получается 2 моля АТP на моль глюкозы, превращенной в лактат.
Гликолиз считается относительно неэффективным путем извлечения энергии из глюкозы: выход 2 молей АТP на моль глюкозы составляет всего около 5% от 30–32 АТP, которые доступны при полном окислении глюкозы до CO2 и H2O митохондрии в других тканях.
Статистически значимая отрицательная корреляция была обнаружена между уровнем G6PD (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и гемоглобином, MCV, количеством эритроцитов, средним корпускулярным гемоглобином и средним корпускулярным объемом.
Продолжительность воздействия HВ на глюкозу не изменяется среди пациентов, которые являются «гематологически нормальными».
Пируваткиназа эритроцитов
Активность эритроцитарной пируваткиназы (PK) коррелирует с показателями CBC. Значимая отрицательная корреляция получена между активностью PК и RBC, HCT, HB, а положительная - с количеством ретикулоцитов (RET), WBC у пациентов с анемией. У не анемичных пациентов корреляция между PK и гематологическими параметрами была сходной, за исключением ретикулоцитов, где была получена слегка отрицательная, статистически незначимая корреляция. Предполагается, что у пациентов с анемиями, инфекциями и лейкоцитозом повышение уровня PK будет значительно маскировать ее дефицит, поэтому очень важно устранить лейкоциты перед исследованием уровня пируваткиназы.
Пируваткиназа эритроцитов
< RET, RBC, HB, HCT
RET, WBC >
Эритропоэтин при гипогликемии
Концентрация эритропоэтина (EPO) умеренно увеличивается в ответ на гипогликемию, причем, низкие исходные уровни EPO могут быть связаны с более выраженной церебральной дисфункцией во время экспериментальной гипогликемии. У пациентов с диабетом 1 типа и отсутствием осознания гипогликемии лечение эритропоэтином связано с благотворным влиянием на когнитивную функцию в комплексной задаче на время реакции, оценивающей устойчивое внимание/рабочую память. Гипогликемические симптомы и гормональные реакции не изменялись при лечении EPО (Kristensen P., et.al., 2013). У здоровых взрослых внутривенное введение высоких доз эритропоэтина модулирует процессинг нейронов и может улучшить когнитивную функцию через 7 дней после введения эритропоэтина (Miskowiak K, et.al., 2008).
Гликированный гемоглобин эритроцитов
Мониторинг уровня гликемии необходим для лучшего контроля и корректировки лечения. Классически мониторинг уровня сахара в крови пациентов с диабетом осуществлялся с помощью тестов на глюкозу в плазме. Однако эти измерения зависят от многих факторов. Вот почему были разработаны другие методы, дающие более точную информацию о среднем уровне глюкозы, в первую очередь измерение HbA1с, также известного как гликированный гемоглобин. НbА1c уровни не дают прямой оценки уровня глюкозы в крови, вместо этого они основаны на определении количества гликированного гемоглобина в эритроцитах, которое возникает в результате постоянного воздействия глюкозы на клетку в течение всей ее жизни. Использование гликированного гемоглобина в качестве биомаркера для оценки уровня гликемии у пациентов за предшествующий период от 8 до 12 недель оказало большое клиническое влияние на лечение диабета. моглобин предоставил удобный инструмент для установления связи междугликемией и появлением диабетических осложнений.
Фракция гликированного гемоглобина считается золотым стандартом в клинике для мониторинга сахарного диабета, особенно при диабете 2 типа. В клинике широко используется известная таблица перевода фракции HbA1с в среднюю концентрацию глюкозы в крови, так называемая формула ADAG (Natan D., et.al., 2008).
Одним из преимуществ использования HbA1c для скрининга и диагностики диабета является то, что пациенту не нужно голодать при заборе образцов крови. Этот показатель демонстрирует гораздо меньшую индивидуальную биологическую вариабельность по сравнению с глюкозой плазмы. Кроме того, на него не влияют внезапные гликемические изменения, например, возникающие при стрессе. НЬА1с коррелирует со средними уровнями глюкозы в плазме за период от двух до трех месяцев, а препараты, влияющие на метаболизм глюкозы, оказывают умеренное влияние на уровни HbA1с.
Факторы , влияющие на значения HbA1c
Физиологические
Беременность
Возраст
Генетические детерминанты
Патологические
Дефицит железа
Гемолитическая анемия
Почечная недостаточность
Быстро развивающийся диабет 1 типа
Кровопотеря/ переливание крови
Существуют ограничения в использовании HbA1с. Он может изменяться in vivo из-за физиологических состояний, таких как беременность, возраст и генетические детерминанты (Parlapally R., et.al., 2011). HbA1c может также зависеть от патологических состояний, таких как дефицит железа, гемолитическая анемия, почечная недостаточность, быстро развивающийся диабет 1 типа или недавние кровопотери/переливания, и это лишь некоторые из таких состояний. Кроме того, HbA1c может оказывать аналитическое влияние значение ряда биолхимических и гематологических показателей: гипербилирубинемию, повышенный уровень триглицеридов в сыворотке, повышенное количество лейкоцитов и наличие других вариантов гемоглобина.
HbA1с представляет собой по существу постоянную (необратимую) форму гемоглобина и возникает в результате неферментативной реакции гликирования во время воздействия на свободный гемоглобин HbA0 глюкозы крови. Помимо фракции HbA1с существует переходная (обратимая) форма, известная как альдиминовая фракция гемоглобина A 1d (HbA1d), демонстрирующая гораздо более быструю кинетику. Как HbA1c , так и HbA1d обычно измеряют с помощью хроматографии. Однако в то время как компонент HbA1c оказался широко используемым для мониторинга метаболического контроля, компонент HbA1d - фракция считается мешающим элементом в анализе крови. Только несколько авторов признали потенциальную клиническую пользу лабильной фракции в качестве биомаркера, указывающего на клинические ситуации, которые изменяют гликирование в предыдущие часы перед получением образца крови
Лейкоциты
Моноциты
Гипогликемия повышает WBC (9,98 ± 1,14 × 10 9 / л по сравнению с эугликемией 4,38 ± 0,53 × 10 9 / л), мобилизует провоспалительные промежуточные моноциты (42,20 ± 7,52 / мкл против эугликемии 20,66 ± 3,43 / мкл, и неклассические моноциты (36,16 ± 4,66 / мкл против эугликемии 12,72 ± 2,42 / мкл)
После гипогликемии по сравнению с эугликемией агрегация тромбоцитов до агониста (площадь под кривой) увеличивается (73,87 ± 7,30 против 52,50 ± 4,04), и образование агрегатов моноцит-тромбоциты также увеличивается (96,05 ± 14,51 / мкл против 49,32 ± 6,41 / мкл.
Внутри субпопуляций моноцитов гипогликемия увеличивает агрегацию промежуточных моноцитов (10,51 ± 1,42 / мкл по сравнению с эугликемией 4,19 ± 1,08 / мкл. и неклассическими моноцитами (9,53 ± 1,08 / мкл). мкл против эугликемии 2,86 ± 0,72 / мкл; с тромбоцитами по сравнению с контролем. Гипогликемия приводит к большей мобилизации лейкоцитов в ответ на последующее введение низких доз эндотоксина (10,96 ± 0,97 против эугликемии 8,21 ± 0,85 × 10 9 / л).
Нарушение толерантности к глюкозе (IGT) и изменение уровня глюкозы натощак (IFG) различаются по риску общей и сердечно-сосудистой смертности, причем, перекрестные исследования показали небольшую разницу в уровнях липидов или артериального давления.
В одном из исследований в изолированной группе IGT было значительно более высокое количество лейкоцитов, чем в изолированной группе IFG (6530 против 6210 / мм 3). По данным поэтапного анализа, возраст, триглицериды, липопротеины высокой плотности, инсулин натощак иглюкоза в плазме крови через 2 часа показали независимую связь с WBC. В анализе, стратифицированном по статусу курения, WBC независимо связано с 2-часовым показателем глюкозы в плазме и триглицеридами, независимо от статуса курения. У лиц с изолированным IGT было значительно более высокое WBC, чем у пациентов с изолированным IFG (6530 против 6210 / мм 3). Однако после дополнительной корректировки для триглицеридов разница между этими группами больше не была значительной (6280 против 6090 / мм 3).
Подсчет лейкоцитов показал значительную связь с возрастом, триглицеридами, холестерином липопротеидов высокой и низкой плотности, инсулином натощак и 2-часовым уровнем глюкозы и различными компонентами метаболического синдрома.
WBC показало значительную связь с индексом массы тела, систолическим артериальным давлением, триглицеридами, липопротеинами, 2-часовым уровнем глюкозы и инсулином натощак, независимо от статуса курения. Кроме того, связь между WBC и диастолическим артериальным давлением была значительной. Пошаговый множественный регрессионный анализ возраст, триглицериды, липопротеины высокой плотности, инсулин натощак и 2-часовой уровень глюкозы показали независимую связь с WBC в общей популяции исследования скорректированный. Глюкоза вызывает значительную выработку IL-8, мощного хемоаттрактанта, который может быть ответственным за рекрутирование нейтрофилов эндотелиальными клетками. Известно, что WBC увеличивается после еды или введения глюкозы со значительным увеличением уровня IL-8 в плазме. Кроме того, инсулин натощак был независимо связан с количеством лейкоцитов (Ohshita K., et.al., 2004).
В литературе сообщалось, что WBC связано с резистентностью к инсулину и компонентами метаболического синдрома. Уровень циркулирующего IL-6 также связан с инсулином натощак и артериальным давлением, поскольку инсулин уменьшает опосредование острофазового ответа IL-6, а инсулинорезистентность может привести к повышению концентрации маркеров воспаления. Эти данные подтверждают гипотезу, что субклиническое воспаление является компонентом метаболического синдрома.
WBC не зависимо связано не только с 2-часовым уровнем глюкозы, но и с липопротеинами. Взаимосвязь между количеством лейкоцитов и липопротеинами может быть косвенной и опосредованной другими патогенетическими факторами, такими как жировые отложения или резистентность к инсулину. Однако прямое влияние триглицеридов на лейкоциты не обязательно исключается. Исследователи обнаружили, что разница в количестве лейкоцитов между изолированной группой IFG и изолированной группой IGT не достигла статистической значимости после корректировки на триглицериды в дополнение к возрасту и статусу курения. Увеличение уровня триглицеридов после жировой нагрузки идет параллельно с увеличением WBC, при этом триглицериды непосредственно активируют нейтрофилы (Wanten G., et.al., 2001)
Статистически значимая положительная корреляция была обнаружена между уровнем G6PD и количеством лейкоцитов и количеством ретикулоцитов, но не было обнаружено значительной корреляции между уровнем G6PD и средней концентрацией корпускулярного гемоглобина. Отрицательная корреляция между уровнем G6PD и гемоглобином предполагает, что у анемичных людей уровень G6PD выше, чем у нормальных людей.
Положительная корреляция между уровнем G6PD и количеством лейкоцитов указывает на то, что лейкоциты могут играть важную роль в повышении уровня G6P (Ajlaan, S., et.al., 2000)
Степень, в которой моноцитоз и активация моноцитов модифицируются гипогликемией, остается неопределенной.
Лимфоциты
У пациентов с короткой продолжительностью диабета (менее 5 лет) начальный лимфоцитоз предшествовал более позднему гранулоцитозу, как и изменения в нормальной группе после гипогликемии. Лимфоцитоз включал увеличение субпопуляций лимфоцитов T11 (общий), T4 (вспомогательный) и T8 (супрессор / цитотоксический), но B-лимфоциты не повышались. У пациентов с диабетом на более длительной стадии (более 15 лет) начальный лимфоцитоз был ослаблен, ответ субпопуляции Т4 отсутствовал, а ответ субпопуляции Т11 был уменьшен.
Низкие реакции лимфоцитов у больных диабетом в течение длительного периода не связаны с различиями в гормональных ответах на гипогликемию или скоростью восстановления глюкозы в крови. Быстрая мобилизация определенных субпопуляций лимфоцитов, по-видимому, является аномальной при длительном инсулинозависимом диабете и может указывать на лежащую в основе иммунологическую дисфункцию (Fisher B., et.al., 1987
Было обнаружено, что гипогликемия способствует мобилизации специфических субпопуляций лейкоцитов в кровоток и вызывает провоспалительные изменения в лейкоцитах у здоровых лиц и пациентов с СD1. В частности, наблюдалась мобилизация кластера дифференцировочных СD8+ Т-клеток, цитотоксических NK- клеток и натуральных киллерных Т-клеток, а также неклассических моноцитов.
Тромбоциты
Несмотря на то, что влияние колебаний гипергликемии на тромбоциты требует дальнейших исследований, роль гипогликемии в активации тромбоцитов и гиперкоагуляции хорошо известна.
Гипогликемия связана с реактивностью и активацией тромбоцитов. В 1982 году исследование J. Dalsgaard-Nielsen et.al. индуцированной инсулином гипогликемии у юных диабетиков показало, что повышение уровня фибриногена и фактора VIII снижает активированное частичное тромбопластиновое время и количество тромбоцитов, что обусловлено гипогликемией. Совсем недавно рандомизированное контролируемое исследование показало, что гипогликемия индуцирует активацию тромбоцитов и увеличивает агрегацию тромбоцитов-моноцитов и Р-селектин (маркер активации тромбоцитов)
В исследовании с гиперинсулинемически-гипогликемическими и эугликемическими зажимами гипогликемия мобилизует моноциты, повышает реактивность тромбоцитов и способствует взаимодействию между тромбоцитами и провоспалительными моноцитами (Igbal A., et.al., 2019).
Активация метаболизма глюкозы коррелирует с гиперактивностью тромбоцитов и характеризует многие сосудистые осложнения диабета. Уменьшение способности тромбоцитов использовать глюкозу может быть полезным при терапии диабета.
Известно более двух десятилетий, что гипогликемия приводит к повышенной агрегации тромбоцитов и усилению факторов, участвующих в каскаде свертывания. Активируемое частичное тромбопластиновое время укорачивается, фибриноген и фактор VIII повышаются, а PLT снижается при гипогликемии
Повышенная тромбогенность после гипогликемии сохранялась до семи дней, что указывает на то, что гипогликемия может оказывать кратковременное и среднесрочное вредное воздействие на функцию свертывания крови (Chow E., et.al., 2018).
Два белка – транспортера глюкозы (GLUT) 1 и GLUT3 - необходимы для проникновения глюкозы в тромбоциты. Исследователи смогли выявить две причины низкого количества тромбоцитов у мышей, не имеющих GLUT1 и GLUT3: меньшее количество производимых тромбоцитов и повышенный клиренс тромбоцитов.
Определен новый механизм некроза, при котором отсутствие глюкозы приводит к расщеплению белка, называемого кальпаином, который отмечает этот некротический путь. Если бы можно было лечить животных ингибитором кальпаина, то тогда стало бы возможным уменьшить повышенный клиренс тромбоцитов.
Активированные тромбоциты демонстрируют гликолитический фенотип при сохранении митохондриальной функции. Тромбоциты могут свободно переключаться между глюкозой / гликогеном и жирными кислотами для поддержки процесса агрегации. Переход тромбоцитов из состояния покоя в активированное состояние способствовал быстрому усвоению экзогенной глюкозы, связанному с переходом к преимущественно гликолитическому фенотипу в сочетании с небольшим увеличением потребления митохондриального кислорода. В соответствии с этой метаболической пластичностью в условиях ограничения питательных веществ тромбоциты использовали глюкозу, гликоген или жирные кислоты независимо для поддержки активации. Важно отметить, что гликолитическое переключение происходило даже в отсутствие внеклеточной глюкозы, происходящей из эндогенного гликогена. Сосредоточив внимание на относительной гибкости митохондриального топлива при окислении глюкозы и жирных кислот, авторы одного из исследований обнаружили, что ингибирование окисления одного топлива компенсируется повышенным окислением другого, но, когда окисление ингибировано, гликолиз активируется. Глутамин вносит небольшой вклад в потребление кислорода митохондриями. Анализ функциональной зависимости тромбоцитов от АТP от различных путей показал, что ингибирование как окисления топлива, так и гликолиза необходимо для предотвращения активации тромбоцитов, вызванной агонистом.
Таким образом, тромбоциты обладают значительным метаболическим «топливом» и гибкостью пути, но предпочтительно используют гликолиз для генерации АТP при активации (Aibibula M., et. al., 2018).
Гипогликемия вызывает протромботическую, проагрегационную и провоспалительную реакции тромбоцитов, которые могут противодействовать антитромбоцитарному и противовоспалительному действию инсулина. Ранние исследования зафиксировали увеличение агрегации тромбоцитов после индуцированной инсулином гипогликемии в течение как минимум 2 часов после индукции гипогликемии. Исследование Chow et al. в 2019 г. обнаружили, что гипогликемия повышает реактивность тромбоцитов у пациентов с диабетом и без него вплоть до 7-го дня после события и что эта активация происходит с задержкой в 24 часа
Добавить отзыв