Гормональный фон женщин при лечении антипсихотиками

   В течение послеродового периода и менопаузы жизни женщин наблюдается устойчивое и значительное снижение циркулирующих эстрогенов.  Это может быть причиной того, что оба этих периода связаны с повышенным риском возникновения или обострения психических расстройств. Как эстрадиол, так и окситоцин в разное время вовлечены в этиологию послеродовых расстройств, и эстрогены, иногда в сочетании с прогестероном, предлагались в качестве потенциального лечения этих расстройств. Однако, роль эстрадиола в качестве дополнения к антипсихотикам в профилактике послеродовых психозов в настоящее время остается дисутабельной ( в отношении терапии окситоцином послеродовых психозов  исследования на эту тему отсутствуют ). Психоз у женщин в менопаузе и в постменопаузе успешно лечился эстрогенами и селективными модуляторами рецепторов эстрогена, главным образом ралоксифеном, в дополнение к антипсихотическим препаратам.  Из-за механизмов обратной связи, существует теоретическая опасность терапии экзогенными гормонами, которые нарушают эндогенную секрецию гормонов и тем самым между взаимосвязанными гормонами. При использовании совместно с  антипсихотиками гормоны могут также влиять на обмен веществ и, следовательно, изменять уровень специфических антипсихотических препаратов в мозге. 

    Обзор литературы показывает, что в стандартных диапазонах доз комбинация гормонов и антипсихотиков при лечение женщин в постнатальном и менопаузальном периоде, страдающих тяжелым психическим расстройством, может быть полезной и безопасной.

     После выхода плаценты после родов уровни эстрадиола и прогестерона у женщин резко падают со своих  пиковых значений в конце беременности. Опасность возникновения психоза в это время связана с повышенной чувствительностью дофаминовых рецепторов из-за резкого изменения уровня эстрогена. Это контрастирует с более постепенным и колеблющимся снижением эстрогенов при перименопаузе. Оба этих периода в жизни женщины, постнатальный и перименопаузальный, являются периодами особой уязвимости по отношению к психическим расстройствам. Последние сообщения указывают на индукцию психоза агонистами дофамина, такими как бромокриптин, которые используются для подавления лактации у женщин, которые отказываются от грудного вскармливания. Исследования на послеродовых экспериментальных животных также показали изменения в функциональной активности  дофамина. Женщины, особенно уязвимые в результате генетического фактора  или стрессового воздействия окружающей среды, таким образом, подвержены психическим расстройствам во время низкого уровня эстрогена. Это привело к изучению полиморфизмов рецепторов эстрогена как потенциального источника генетической уязвимости и сообщалось о связи с послеродовым психозом , в частности, с одним из вариантов альфа-рецептора эстрогена (ESR1). Другие исследования, однако, не обнаружили полиморфизмов ESR1 или ESR2, которые были бы связаны с послеродовым психозом. 

     Послеродовые психозы подразделяются на три варианта: мания или смешанные эпизоды с психотическими симптомами, депрессивные эпизоды с психотическими признаками и не аффективные психотические эпизоды. Психоз может произойти после одного рождения (обычно первого) и никогда больше не повторяться в течение жизни  или они могут повторяться при каждом рождении (25–50% случаев). Кроме того , они могут выражаться в обострении хронической депрессии, биполярного афективного расстройства или шизофрении. Заболеваемость первичным послеродовым психозом колеблется от 0,25 до 0,6 на 1000 рождений, что в 23 раза выше в течение первых 4 недель после родов, чем в любое другое время жизни женщины. Клиническая картина характеризуется когнитивной дисфункцией: дезориентация, спутанностью сознания, дереализацией и деперсонализацией с неконгруэнтными бредовыми суждениями.

      Эстроген модулирует дофаминергическую, серотонинергическую, глутаминергическую, норадренергическую и холинергическую системы, которые, как считается, имеют отношение к психозу.  Гипотеза о защитном эффекте  эстрогенов предполагает, что эстрадиол оказывает антипсихотическое действие благодаря его разнообразным эффектам в центральной нервной системе. Судя по результатам клинических и эпидемиологических исследований, эстрадиол играет защитную роль против рецидивов , как шизофрении, так и биполярного аффективного психоза.  Различные формы терапии эстрогенами использовались для этого расстройств, иногда в качестве предварительной обработки, вводимой сразу после родов, чтобы предотвратить рецидив у женщин, которые пережили предыдущий эпизод или у которых в анамнезе были психозы. Отметим, что селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs) не были протестированы при послеродовых расстройствах.

     В целях профилактики рецидивирующего послеродового психоза  50 пациентам делали инъекции 10 мг эстрона сразу после родов, а затем давали конъюгированный эстроген в течение 12 дней. Ни у одного пациента не было рецидивов, хотя, как отмечалось раннее  обычно ожидаемая частота рецидивов психоза составляет 25–50%.  Другие авторы назначали   женщинам с анамнезом послеродовой депрессии или послеродового психоза пероральный прием эстрогена по 5 мг два раза в день, начиная с момента родов и уменьшая дозу каждые 14 дней.  Еще в одном исследовании трансдермальный эстрадиол применяли в течение 48 часов после введения при трех уровнях дозы. Тринадцать женщин получили начальные дозы 200 мкг / день; три получили 400 мкг / день, а тринадцать получили 800 мкг / день. Все дозы были снижались  наполовину каждые 4 дня в общей сложности 12 дней. В случае рецидива психоза   женщинам назначали антипсихотические препараты, и было обнаружено, что те, кто принимал эстрадиол в дозе 800 мкг / день, получали более низкие дозы антипсихотиков (эквиваленты хлорпромазина), чем те, которые получали более низкие дозы эстрогена. Кроме того, группа женщин, получавшая 800 мкг / день была выписана из больницы раньше, чем группа пациенток с низким уровнем эстрогена.  Это говорит о том, что, хотя один эстрадиол может не предотвратить послеродовой рецидив серьезного психического заболевания у уязвимых женщин, эффективная доза эстрадиола, используемая в качестве дополнения к антипсихотическим препаратам, может быть и терапевтической.

     Большинство послеродовых расстройств  попадают в категорию "непсихотических аффективных расстройств", но иногда их также лечат антипсихотическими препаратами  к которым можно добавлять замещающие гормоны. Идея лечения аффективных заболеваний гонадными гормонами основана на том факте, что агонист гонадотропин-рилизинг-гормона - ацетат лейпролида, назначаемый здоровым женщинам и особенно женщинам с послеродовой депрессией в анамнезе, может вызывать депрессию. Вывод о том, что снижение уровня эстрогена, прогестерона или обоих гормонов  является причиной послеродовой депрессии, является спорным, поскольку связь между отменой гормонов и симптомами настроения не всегда обнаруживается. Это говорит о том, что уровни эстрогена / прогестерона, хотя они, вероятно, играют определенную роль, не полностью объясняют возникновения послеродовых расстройств настроения.

      8-недельное рандомизированное контролируемое исследование в котором сравнивали эффективность трансдермального эстрадиола (E2), сертралина и плацебо у женщин с тяжелым послеродовым депрессивным расстройством было прекращено, поскольку было обнаружено, что концентрации E2 в сыворотке в группе E2 исследования были ниже чем ожидалось. Авторы предположили, что индукция фермента печени CYP3A4 во время беременности привела к увеличению скорости выведения E2, которое продолжалась после родов ( эндогенная секреция Е2 могла быть подавлена ​​экзогенной дозировкой).

     В 2008 году Huang et.al.  сообщили о случае женщины из Тайваня с послеродовым психозом, который купировался  после 2 недель комбинированного лечения эстрогеном и прогестероном ( к терапии антипсихотиками добавляли конъюгированный эстроген 0,625 мг / день и медроксипрогестерон 2,5 мг / день на протяжении3-х недель ).

        Считается, что расстройства настроения могут негативно влиять на адаптацию молодых матерей и мешать установлению связи между матерью и ребенком. Многочисленные исследования показали, что  окситоцин участвует в этих отношениях. Например, последние  генетические исследования показывают, что дифференциальное метилирование гена рецептора окситоцина может модулировать риск послеродовой депрессии и положительно влиять на поведение матери. Одно исследование обнаружило корреляцию между относительно низким уровнем окситоцина и симптомами депрессии на 8 неделе после родов у женщин, которые прекратили кормление грудью.  Однако, введение синтетического окситоцина во время родов не коррелирует с симптомами настроения ни через 6 недель, ни через 9 месяцев после родов.

        Взаимосвязь между уровнем окситоцина и биполярным расстройством широко изучалась в течение нескольких десятилетий.  Последние  исследования показали, что высокие уровни окситоцина специфически связаны с маниакальными эпизодами у пациентов мужского и женского пола, у которых диагностировано биполярное расстройство I типа , по сравнению с пациентами с другими расстройствами настроения, а также по сравнению со здоровыми субъектами. Уровни окситоцина снизились после того, как симптомы отреагировали на лечение.  Эти исследователи показали, что уровень окситоцина может даже использоваться в качестве биомиаркера  биполярного аффективного расстройства.

       Популяционное когортное исследование  выявило  в 2,4 раза повышенные шансы позднего биполярного аффективного расстройства у детей женщин, которым вводили окситоцин для стимуляции родов. Исследование 161 ребенка, рожденного от матерей, которым назначали  окситоцин  , показало, что  их дети проявляют относительный недостаток интереса в возрасте 3 месяцев, плачут или отворачиваются, когда их поднимают в возрасте 6 месяцев, и демонстрирует стремление к одиночеству  поведение в возрасте 1,5 лет. Нет исследований, которые оценивали бы эффективность окситоцина при лечении биполярного расстройства с началом в послеродовом периоде.

      Низкие уровни окситоцина были связаны с когнитивным дефицитом. Асоциальность при шизофрении также связана с низким уровнем окситоцина. Введение интраназального окситоцина было предложено в качестве потенциального лечения "социального познания" и нейрокогнитивного расстройства у пациентов с шизофренией. Мета- анализ  показал, что интраназальный окситоцин более эффективен для социального познания высокого уровня (ментализация и теория мышления), чем для социального познания низкого уровня, подчеркивая необходимость исследований, направленных на конкретные когнитивные цели. Два метаанализа, однако, не обнаружили существенного влияния дополнительного окситоцина ни на симптомы, ни на когнитивные функции при шизофрении. Уровни окситоцина в спинномозговой жидкости достоверно и отрицательно коррелировали с дозами антипсихотиков второго поколения, но не с дозами антипсихотиков первого поколения, что трудно интерпретировать. Ни в одном исследовании не изучалось использование окситоцина в качестве дополнения к антипсихотическим препаратам при послеродовом психозе, что удивительно, учитывая связь окситоцина с родами, лактацией и взаимодействием матери и ребенка.

        Было показано, что  лечение антипсихотиками является высокоэффективным средством предотвращения послеродового рецидива у женщин с предшествующим анамнезом послеродового расстройства или продолжающегося психотического заболевания. Однако, проблема заключается в краткосрочном и долгосрочном воздействии антипсихотических препаратов на кормящих матерей, в частности ,  на соматическое , когнитивное и психосоциальное здоровье детей, а также на побочные эффекты антипсихотиков и способность матерей заботиться о своих новорожденных при этом.  Рекомендуется, чтобы кветиапин и оланзапин считались препаратами первой линии у кормящих женщин ( клозапин и амисульприд противопоказаны). Оланзапин и кветиапин являются приемлемыми для грудного вскармливания, а прием хлорпромазина, галоперидола, зуклопентиксола и рисперидона возможны под наблюдением врача.  Важно отметить, что долгосрочные эффекты антипсихотических препаратов  на детей кормящих женщин неизвестны. Однако существуют известные краткосрочные седативные эффекты этих препаратов на матерей, которые могут повлиять на способность матери ухаживать за своим ребенком и иногда могут привести к потере контроля над ребенком. Что касается сочетания гормонов и антипсихотических средств, успех терапии может зависеть от конкретного применяемого антипсихотического средства. Например, оланзапин и клозапин в основном метаболизируются печеночным ферментом CYP1A2, который ингибируется эстрогеном, поэтому добавление эстрогена приведет к повышению уровня антипсихотиков. Можно ожидать обратного, когда антипсихотик в основном метаболизируется CYP3A4 (например, кветиапин), и в этом случае уровень антипсихотиков падает.

  Было установлено, что функциональные мутации СОМТ модулируют когнитивные функции при шизофрении в соответствии с гормональным статусом, например, до / постменопаузы. Авторы исследования предположили, что генетика, гормональный статус и пол взаимодействуют друг с другом и должны учитываться при изучении изменений в когнитивной сфере при менопаузе.

   Наступление менопаузы , определяемое как 1 год аменореи, обычно определяется ретроспективно. Этот период знаменует собой конец фертильности и связан с потерей фолликулярной функции яичника (хотя приблизительно 1000 ооцитов все еще присутствуют у большинства женщин во время менопаузы). Система стадий STRAW + 10 предложенная для репродуктивного старения у женщин делит период менопаузы на ранние и поздние стадии менопаузального перехода или перименопаузы, за которыми следуют четыре стадии постменопаузы, причем выделение всех стадий основаны на прогрессивных изменениях фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), анти-мюллеровского гормона (AMH) и белка яичника - ингибина-B.

  На протяжении всей репродуктивной жизни женщины регуляторные белки эстрадиола, прогестерона и яичников контролируют секрецию гонадотропина из передней доли гипофиза с помощью сложного механизма обратной связи и прямой связи. Импульсы ФСГ стимулируются белком активином и ингибируются эстрадиолом и ингибином В. По мере того, как количество яйцеклеток, остающихся в яичниках, падает, уровни ингибина B снижаются, а уровни ФСГ (FSH) повышаются. Низкий уровень ингибина В и высокий уровень ФСГ является гормональной характеристикой менопаузы.  В последнее время постепенно снижающиеся уровни AMH стали еще одним маркером приближающейся менопаузы.  Хотя яичник теряет способность вырабатывать эстроген и прогестерон при менопаузе, выработка андрогена (тестостерона, дегидроэпиандростерона и андростендиона) продолжается гораздо дольше. Андрогены, вырабатываемые яичником и надпочечниками, ароматизируются до эстрогена в жировой ткани, поэтому эстрогены продолжают циркулировать у женщин в постменопаузе, но на относительно низких уровнях (выше у женщин с большим количеством жировой ткани).

     В целом, симптомы менопаузы у женщин варьируют на разных стадиях менопаузы; они являются следствием дефицита эстрогена, а также старения органов-мишеней эстрогена. Недостаточный уровень эстрогена и процесс старения работают рука об руку, и зачастую трудно определить, какой из этих двух факторов отвечает за какой симптом. Большинство женщин испытывают различные симптомы в это время, многие из которых, такие как приливы, заметно влияют на качество жизни. Горячие приливы мешают спать и усиливаются в периоды психологического стресса. Кроме того, изменения в распределении жира в организме приводят к ожирению, которое, помимо других рисков для здоровья, увеличивает риск апноэ во сне у женщин в период менопаузы и способствует нарушению сна.