Опубликовано
Инсулин
Поджелудочная железа позвоночных содержит, в дополнении к зимогенным клеткам, секретирующим пищеварительные ферменты, группы эндокринных клеток – «островки Лангерганса». Некоторые из этих клеток (клетки B или бета) секретируют анаболический гормон - инсулин, недостаточность продукции которого вызывает сахарный диабет.
Инсулин – гормон молекулярная масса которого 5,8 кДа состоит из 2 пептидных цепей: цепи А, содержащей 21 и цепи В, содержащей 30 аминокислот. Обе пептидные цепи связаны дисульфидными мостиками разрушение которых нарушает активность молекулы (Fu Z., et.al., 2013).
Считается, что молекула сначала появляется в B-клетке как одноцепочечное соединение - проинсулин , который впоследствии разрушается в результате катализируемой ферментами реакции с образованием двух цепей активного гормона.
Таким образом, инсулин вырабатывается и хранится в гранулах внутри бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, из которых он секретируется главным образом в ответ на повышение концентрации глюкозы в плазме.Инсулин контролирует доступность глюкозы, необходимой практически для всех клеточных процессов
Эффекты инсулина
Регуляция уровня глюкозы в первую очередь регулируется действием инсулина в жировой, мышечной и печеночной тканях. Активность инсулина обусловлена активацией сигнальных путей, принимающих участие в метаболизме глюкозы и липидов, накоплении энергии и росте клеток.
Эффекты инсулина
Гомеостаз глюкозы в скелетных мышцах (образование гликогена ), жировой ткани (липогенез, ингибирование липолиза) и печени (подавление продукции глюкозы)
Синтез белков
Накопление энергии и рост клеток
Регуляция метаболизма в скелетных мышцах, жировой ткани, печени, мозге, эпителии и костях ;
Регуляция активности клеток иммунной системы
Подавление секреции глюкагона
Снижение аппетита центрального и периферического генеза
Основная функция инсулина — способствовать поступлению циркулирующей глюкозы в клетки скелетных мышц и жировой ткани, где он также способствует образованию гликогена и липогенезу соответственно, тогда как в ткани печени он ингибирует выработку глюкозы (Petersen M., Shulman G., 2018). Другие эффекты инсулина включают регуляцию роста, выживания клеток и синтеза белка (Bedinger D., Adams S., 2015).
Рецептор инсулина представляет собой гетеротетрамерный белок семейства рецепторных тирозинкиназ, который аутофосфорилируется во внутриклеточной области по остаткам тирозина, которые распознаются цитоплазматическими белками - каркас для рекрутирования других молекул, участвующих в передаче сигналов (Murakami M., Rosen O., 1991).
Исследования действия инсулина в основном сосредоточены на тканях, ответственных за энергетический гомеостаз в организме, однако, этот гормон участвует в метаболической и функциональной регуляции других клеток, называемых неклассическими мишенями инсулина, среди которых клетки центральной нервной системы, эпителия и костей (Klein G., 2014). Описана взаимосвязь между эффектами инсулина и регуляцией метаболизма и/или функций иммунных клеток.
Гипогликемия
Инъекция инсулина снижает уровень сахара в крови, но этот, так называемый, «гипогликемический эффект» лишь одно из проявлений обширного влияния инсулина на накопление и мобилизацию энергии, направленную на мышцы, жировые ткани и печень.
В-клетки островков Лангерганса через отрицательную обратную связь напрямую реагируют на уровень глюкозы в крови, которая достигает этих клеток; то есть повышение уровня глюкозы в крови выше нормального уровня (от 80 до 100 миллиграммов на 100 миллилитров у людей) вызывает усиленный синтез и высвобождение инсулина, в результате чего уровень глюкозы в крови падает и , как следствие, снижается скорость выхода инсулина. Однако это только часть сложного гормонального механизма, регулирующего углеводный обмен. Другой фактор - гормон глюкагон, секретируется в островках Лангерганса клетками второго типа, клетками A (альфа или A2 ) и также принимает участие в регуляции углеводного обмена.
Рецептор инсулина
Действие инсулина регулируется активацией двух канонических путей передачи сигнала, которые присутствуют практически во всех клетках и начинаются, как только инсулин связывается с рецептором инсулина (INSR), присутствующим на плазматической мембране (Watanabe M., et.al., 1992).
Существует две изоформы INSR, A и B, но изоформа B гораздо более специфична для инсулина; является первичной изоформой, экспрессируемой в печени, мышцах и жировой ткани; считается, что она опосредует большинство метаболических эффектов инсулина . При физиологических концентрациях одна молекула инсулина связывается и активирует один INSR.
Сигнальные события после активации INSR можно грубо функционально разделить на митогенные и метаболические сигналы.
Митогенные сигналы в первую очередь включают активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), общего для многих рецепторных тирозинкиназ. Концентрации инсулина, необходимые для стимуляции метаболических реакций, ниже, чем те, которые необходимы для митогенных реакций; эта зависимость обратная для рецептора IGF-1.
Инсулин сигнализирует скелетным мышцам об избытке глюкозы; соответственно, инсулиновый сигнальный каскад миоцитов специализируется на стимуляции поглощения глюкозы и чистого синтеза гликогена.
Инсулин из эндокринной поджелудочной железы секретируется в воротную вену, поэтому печень подвергается воздействию инсулина в концентрации в два-три раза выше, чем в общей циркуляции. Разнообразные анаболические ответвления действия инсулина иллюстрируются сигнальным каскадом инсулина в печени. Инсулин способствует синтезу всех основных классов метаболических макромолекул: гликогена, липидов и белков. Кроме того, инсулин быстро и сильно снижает выработку глюкозы в печени (HGP) (Сherrington A., et.al., 1998).
Таким образом, инсулин и глюкоза совместно регулируют метаболизм гликогена в печени.
Косвенные эффекты инсулина
Косвенные эффекты инсулина вносят количественный вклад в общее действие инсулина в тканях, причем, в некоторых случаях косвенные преобладают над прямыми эффектами. Примером этого является влияние инсулина на подавление глюконеогенеза в печени путем ингибирования липолиза в жировой ткани.
Известно и несколько других непрямых действий инсулина. Например, действие инсулина в α-клетках поджелудочной железы усиливает интегрированный инсулиновый ответ путем подавления секреции глюкагона, причем, действие инсулина в центральной нервной системе участвует в контроле периферического метаболизма. Основной, но не единственной функцией инсулина в мозге считается подавление аппетита.
Уровни инсулина в сыворотке натощак и резистентность к инсулину (с использованием модели оценки гомеостаза, основанной на оценке резистентности к инсулину - HOMA-IR) положительно коррелировали с более длительным временем пассажа цельной крови ( реология) и более высокими значениями HCT, HB, фибриногена, индекса массы тела (BMI), триглицеридов и соотношения холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)/липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и отрицательно коррелировали с HDL-C. Реология крови независимо связана с HCT, уровнями фибриногена и WBC. (Yoshida K., et.al., 2016).
Влияние инсулина на показатели общего анализа крови
Эритроциты (RBC), лейкоциты (WBC) и тромбоциты (PLT) независимо связаны с моделью оценки гомеостаза (HOMA-β) при преддиабете и сахарном диабете 2 типа (T2DM), поэтому можно предполагать что параметры общего анализа крови (CBC) по сути представляют функцию бета-клеток поджелудочной железы (BCF) при предиабете и T2DM.
Значения RBC и WBC увеличивается при более высоких уровнях гипергликемии, в то время как RDW выше при предиабете, чем при T2DM. HOMA-β в значительной степени связан с RDW, WBC , PLT после поправки на потенциальные искажающие факторы, такие как возраст, пол, окружность талии (WC) и HbA1c, но эта связь между параметрами CBC и HOMA-IR исчезает после поправки на искажающие факторы (Eun- Hee Nah et.al., 2022).
Эритроциты
Гиперинсулинемия оказывает влияние на эритропоэз посредством различных механизмов (Kurtz A, et.al., 1983). Рецептор инсулина в эритропоэтических клетках позволяет предположить, что инсулин можно считать кофактором эритропоэза (Aoki I., et.al., 1994). Кроме того, инсулин оказывает рост-стимулирующее действие на эритропоэтические клетки in vitro, поскольку при гиперинсулинемии повышается концентрация индуцируемого гипоксией фактора-1, способствующего синтезу эритропоэтина (EPO) и также инсулин опосредует всасывание железа в кишечнике.
Единственным источником энергии для эритроцитов является ферментация глюкозы через гликолиз. Эти клетки содержат реагируют на последний увеличением фосфорилирования остатков тирозина в нескольких белках. Однако метаболические эффекты , возможно, связаны и с активацией рецептора в эритроцитах.
Инсулин увеличивает скорость гликолиза в эритроцитах человека. Продукция лактата возрастает более , почти на 60% и 170% в присутствии 10 и 100 нМ инсулина, соответственно. Более высокая концентрация инсулина (1000 нМ) частично обращает стимуляцию гликолиза. Эти эффекты происходят через активацию ключевого гликолитического фермента 6-фосфофрукто-1-киназы, который демонстрирует ту же схему модуляции инсулином, что и гликолитический поток. Эту модуляцию мы можем наблюдать и в физиологических условиях, так как эксперименты ex vivo показали 50% стимуляцию активности 6-фосфофрукто-1-киназы (PFK) после приема пищи с высоким содержанием углеводов.
Инсулин увеличивает фосфорилирование PFK и перераспределяет фермент в эритроцитах, вызывая его «отрыв» от мембраны: при стимуляции инсулином количество фермента, связанного с плазмой, уменьшается на 86%. «Отрыв» считается распространенным механизмом активации фермента. Как следствие, инсулин предотвращает до 68% гемолиза эритроцитов. Эти результаты показывают, что инсулин регулирует гликолиз и жизнеспособность эритроцитов, причем, эта регуляция связана с другими функциями эритроцитов, например, такими как транспорт кислорода. ( Zancan P, Sola-Penna M. , 2005).
Таким образом, гиперинсулинемия повышает RBC, HCT, HB, MCH (McCarty M., et.al., 2003), но снижает RDW натощак. Напротив, снижение RBC , HB, HCT ассоиированос повышением уровня глюкозы натощак.
Снижение MCH и MCV связано с увеличением HbA1c и снижение эритроцитов и его параметров при повышении уровня глюкозы натощак у сероконверсионных детей может отражать скрытое ухудшение метаболизма глюкозы, связанное с островковым бета-клеточным аутоиммунитетом (Salami F., et.al., 2021).
Связь между риском диабета и MCV и MCH также была показана среди молодых людей, взрослых и женщин в пременопаузе (Coga M., et.al., 2007).
Лейкоциты
Инсулинсвязывающие рецепторы, включая рецептор инсулина (InsR) и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), экспрессируются на клетках обеих ветвей иммунной системы.
Клетки врожденного иммунитета (например, моноциты, макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки), а также клетки адаптивного иммунитета (например, Т-клетки и В-клетки) экспрессируют InsR/IGF1R на различных стадиях активации (Tsai S., et.al., 2018). Инсулиноопосредованное воздействие на иммунные клетки, включая резистентность к инсулину, может вызывать как про-, так и противовоспалительные эффекты.
Известно , что высокий уровень WBC связан с инсулинорезистентностью и предсказывает развитие диабета. Это свидетельствует о роли воспаления в развитии инсулинорезистентности и последующего развития диабета 2 типа. Инсулин увеличивает экспрессию лейкоцитов CD11b и агрегацию тромбоцитов, но снижает активность респираторного взрыва лейкоцитов
Хроническая слабая активация иммунной системы, которую можно обнаружить по увеличению количества маркеров, включая WBC, цитокины и т. д. , может играть роль в патогенезе T2DM.
С накоплением общего количества лейкоцитов и их дифференциального количества частота диабета, гипертонии, ожирения, дислипидемии и метаболического синдрома увеличивается.
Нейтрофилы
Основной энергетический обмен нейтрофилов происходит в результате гликолиза. После активации они увеличивают потребление глюкозы анаэробно и производят лактат, даже когда доступность кислорода не ограничивается, эффект, известный как «метаболизм Варбурга». Этот процесс опосредован HIF-1α - фактором транскрипции, который активируется в условиях ограниченного содержания кислорода (Hayashi Y., et.al., 2019). Однако HIF-1α также может активироваться в условиях нормоксии путем передачи сигнала через TLR4, присутствующий на лейкоцитах, посредством активации NFκB (Jantsch J., et.al., 2011). Поскольку нейтрофилы преимущественно зависят от анаэробного гликолиза, присутствующие в них митохондрии не участвуют в генерации АТP, но участвуют в производстве митохондриальных активных форм кислорода (mtROS) через систему NADPH-оксидазы, 40 что помогает поддерживать потенциал митохондриальной мембраны счет импорт NAD+, продуцируемого глицерин-3-фосфатным челноком, который активен в нейтрофилах (van Raam B., et.al., 2013).
В неактивном состоянии нейтрофилы экспрессируют транспортеры GLUT1 и GLUT3, а интернализация глюкозы происходит преимущественно через GLUT1 (Kumar S., Dikshit M., 2019). Было показано, что активация нейтрофилов увеличивает потребление глюкозы, что совпадает с увеличением количества транспортеров GLUT1, GLUT3 и GLUT4 в мембране, а экспрессия GLUT3 и GLUT4 наблюдается в зависимости от концентрации инсулина через PI3K (Maratou E., et.al., 2007).
Инсулин может напрямую активировать фагоцитарную и бактерицидную активность нейтрофилов независимо от его эугликемического эффекта (Walrand S., et.al., 2004). Однако, он также способен косвенно восстанавливать выработку супероксида нейтрофилами за счет своего эугликемического эффекта.
Cнижение количества нейтрофилов у взрослых с положительным результатом на аутоантитела к островкам с повышенным генетическим риском диабета 1 типа связано со сниженной функцией бета-клеток, оцениваемой как по С-пептиду натощак, так и после стимуляции.
Инсулин в присутствии нормальных физиологических концентраций глюкозы стимулирует хемокинез нейтрофилов у здоровых людей и увеличивает миграцию в направлении положительного градиента хемотаксических веществ.
Праймирование нейтрофилов инсулином in vitro перед активацией N-формилолигопептидом приводит к повышенному образованию реактивных форм кислорода, что указывает на перекрестные помехи с передачей сигналов PI3K, опосредованной формилпептидным рецептором (Сафронова В., с соавт., 2001). Более того, передача сигналов PI3K необходима для других функций нейтрофилов, таких как выработка цитокинов, хемотаксис и дегрануляция, которые, возможно, аналогичным образом усиливаются при лечении инсулином. Показано, что передача сигналов IGFR1-PI3K задерживает апоптоз обычно короткоживущих нейтрофилов (Himpe E, et.al., 2008).
Эозинофилы
Известно, что у пациентов с астмой сахарный диабет развивается редко . Полагают , что пониженный уровень инсулина ингибирует рекрутирование эозинофилов. Резистентность к инсулину играет промежуточную роль в связи между эозинофилом и нарушением метаболизма глюкозы.
Вызванная гельминтами эозинофилия жировой ткани повышает толерантность к глюкозе.
Более высокий процент периферических эозинофилов связан со снижением риска развития T2DM. Обратная связь с инсулинорезистентностью обнаружена при нормальной толертантности к глюкозе .
Эозинофилы обладают гликолитическим метаболизмом, «подобным» метаболизму нейтрофилов, но с более высоким потреблением кислорода и большей гибкостью окислительного фосфорилирования.
Эозинофилы различаются по способности поглощать глюкозу из среды, будучи менее эффективными, чем нейтрофилы; однако было также показано, что транспортеры GLUT1, GLUT3 и GLUT4 участвуют в транспортировке глюкозы в эозинофилы. Было замечено, что инкубация эозинофилов с IL-5 существенно увеличивает интернализацию глюкозы, и этот эффект ослабляется, когда транспортер GLUT 4, активность тирозинкиназы в целом и специфическая активность PI3K ингибируются. Поглощение глюкозы активированными эозинофилами регулируется передачей сигналов инсулина. (Venge P., et.al., 2003).
Базофилы
Высвобождение гистамина базофилами регулируется факторами роста, такими как IGF-1, а также инсулином, однако, метаболические потребности этих лейкоцитов еще не известны.
Инсулин в тучных клетках не только способствует выживанию PI3K-зависимым образом, но и усиливает их дегрануляцию в большей степени, чем активация, опосредованная только рецептором с высоким сродством к IgE (FcRI) (Lessmann E., et.al., 2006).
Моноциты
Сообщалось о белковой экспрессии как InsR, так и IGF1R на моноцитах и макрофагах (Higashi Y., et.al., 2016). In vitro обработка инсулином макрофагов мыши усиливала опосредованную липополисахаридом выработку провоспалительных цитокинов, IL-6 и TNFα, зависимым от PI3K образом с аналогичным ответом в моноцитах человека (Ratter J., et.al., 2021). Cпецифическая для миелоидной линии генетическая абляция InsR, IGF1R или IRS приводит к противовоспалительной (или M2-подобной) поляризации макрофагов , что согласуется с общим провоспалительным (или M1-подобным) смещением посредством передачи сигналов InsR/IGF1R.
Циркулирующие моноциты удовлетворяют свои основные энергетические потребности, производя АТР через окисление жирных кислот (FAO). Макрофаги M1 ( провоспалительные) имеют преимущественно анаэробный гликолитический метаболизм с образованием лактата, очень похожий на тот, что показан у нейтрофилов. Макрофаги M2 (противовоспалительные) отличаются энергетическим метаболизмом, который зависит как от оксилительного фосфорилирования, так и от FAO.
После активации моноциты дифференцируются в макрофаги; их активация приводит к увеличению количества трех изоформ, но в присутствии инсулина транслокация изоформ GLUT3 и GLUT4 в плазматическую мембрану увеличивается. Поскольку моноциты обладают способностью увеличивать мембранную экспрессию GLUT4 и поглощение глюкозы в присутствии инсулина, подобно тому, что происходит в таких тканях, как жировая ткань и скелетные мышцы, их, можно рассматривать как клетки пригодные для оценки системной чувствительности к инсулину.
Лимфоциты
Активация лимфоцитов и метаболический оборот сопровождаются положительной регуляцией рецептора инсулина, что позволяет лимфоцитам иметь большую способность к пролиферации, продукции цитокинов и выживанию.
Лимфоциты в норме находятся в состоянии покоя, удовлетворяя свои энергетические потребности за счет оксилительного фосфолирироания (ОР ). При активации они увеличивают потребление глюкозы с помощью аэробного гликолиза, но они также поддерживают активные трикарбоновые кислоты и OP, которые важны для снабжения молекулами, необходимыми для пролиферации во время клональной экспансии, процесс, поддерживаемый глутаминолизом, который заменяет посредников для OP .
Лимфоциты демонстрируют дифференциальную экспрессию рецептора инсулина, поскольку неактивные лимфоциты не экспрессируют рецептор инсулина на своей мембране, а изоформа GLUT1 является преобладающей изоформой в этой линии клеток
Влияние инсулина на метаболическую регуляцию лимфоцитов было продемонстрировано при анализе пациентов с диабетом, у которых иммунные клетки в основном активированы, демонстрируя, что лечение инсулином увеличивает поглощение глюкозы лимфоцитами, что приводит к транслокации гормон-чувствительного транспортера в мембрану (Piatkiewicz P., et.al., 2007).
Имеются ограниченные данные о влиянии инсулина на В-клетки; однако, гораздо лучше известно о его влияние на регуляцию Т-лимфоцитов.
Неактивным Т-клеткам требуется меньше энергии для выживания и функционирования, но после активации они становятся эффекторными Т-клетками, что приводит к увеличению потребления АТP, которое генерируется путем перенастройки их окислительного метаболизма на гликолиз. Активация и метаболический обмен сопровождаются позитивной регуляцией рецептора инсулина, что позволяет лимфоцитам усилить способность к пролиферации, выработке цитокинов и выживанию (Fisher H., et.al., 2010). Аналогичным образом, передача сигналов инсулина, опосредованная его рецептором, оказывает стимулирующее действие на Т-клетки, активируемые антигенным распознаванием, усиливая не только метаболизм, но также пролиферацию и продукцию цитокинов.
Лимфоциты участвуют в качестве медиаторов резистентности к инсулину при ожирении, поскольку адипоциты экспрессируют основной MHC II, который активирует CD4+ Т-клетки и способствует воспалению. Как следствие, лимфоциты приобретают фенотип Th1, продуцирующий провоспалительные молекулы ( IFN-γ, IL-2 и TNF-β), опосредующие клеточный ответ и воспаление посредством активации фагоцитов (Raphael N., et.al., 2014).
Увеличение количества клеток Th1 в жировой ткани и периферической крови связано с наличием инсулинорезистентности.
Было показано, что в соответствии с ролью InsR в стимулировании воспаления и иммунитета передача сигналов InsR ослабляет функцию регуляторных Т-клеток (Treg) в условиях ожирения и старения
Синергия между Т- и В-лимфоцитами может модулировать воспалительную реакцию, поскольку В-лимфоциты людей с диабетом 2 типа секретируют меньшее количество IL-10, чем необходимо для модуляции дифференцировки клеток Th1. Этот дисбаланс может повлиять на метаболизм тканей, усиливая воспаление. Фактически, во время ожирения В-клетки секретируют провоспалительные хемокины, такие как IL-8; они представляют антигены Т-клеткам, что приводит к выработке IFN-γ, который поляризует макрофаги M1 и, в последних, индуцирует секрецию TNFα, что указывает на участие лимфоцитов в развитии резистентности к инсулину (Winner D., et.al., 2012).
NK-клетки (ILC) представляют собой семейство лимфоцитов, обладающих способностью быстро высвобождать цитокины и выполнять функции уничтожения в ответ на травму или инфекцию, но лишенных адаптивных перестраивающих антигенных рецепторов, таких какие есть у традиционных лимфоцитов, обладающих способностью быстро высвобождать цитокины и выполнять функции уничтожения в ответ на повреждение или инфекцию. Инсулин может усиливать острую активацию ILC1/NK-клеток посредством mTORC1, в то время как ингибирование аутофагии, опосредованное инсулином, может быть вредным для выживания ILC1 перед лицом стресса.
В-клетки и продуцируемые ими антитела способствовуют развитию системного воспаления, связанного с жировой тканью , что приводит к резистентности к инсулину.
Влияние инсулина на показатели общего анализа крови
RBC, HCT , HB, MCH, MCV > ; < RDW
WBC>; N>; E (эозинофилия снижает риск развития T2DM), B, M (поляризация макрофагов), L (Т – клетки > , B - ? ) >
< PLT; MPV > (PPA >)
Тромбоциты
Инсулин уменьшает PLT , при этом увеличивая количество агрегатов тромбоцитов (PPA), при этом не оказывая значительного влияния на экспрессию P-селектина или связывание фибриногена отдельными тромбоцитами. Однако, инсулин изменяет чувствительность тромбоцитов к препаратам, способствующим агрегации.
Инсулин не препятствует первоначальному связыванию каждого агрегирующего агента , но влияет на общую агрегацию тромбоцитов, поскольку снижает концентрацию тромбоцитов – явление , которое само по себе способствует агрегации тромбоцитов, при этом не изменяя вызванную коллагеном или Na+ арахидонатом продукцию тромбоцитов тромбоксаном A2 ( измеренную радиоиммуноанализом его стабильного метаболита – тромбоксана В2). Этот гормон , как бы «помогает» в изменении свойств мембраны тромбоцитов, также, впрочем , как и эритроцитов. Продолжительная недостаточность инсулина объясняет повышенную агрегацию тромбоцитов у больных сахарным диабетом.
Добавить отзыв