Исследование ассоциаций полного генома ( GWAS) в психиатрии

                  Полно геномный поиск ассоциаций (Genome-wide association studies , GWAS) сегодня находится в фокусе биологических исследований в области психиатрии.  Эти исследования значительно расширили наше понимание генетической основы психических расстройств. С помощью GWAS  можно сравнить частоту генетических вариаций между исследуемой группы случаев психических расстройств и группами контроля на большом числе сетов генетических маркеров встречающихся внутри генома. GWAS позволяет оценить большое число генетических маркеров (обычно более 500К-1М) и большое число образцов (часто более 10 000 субъектов).  Начиная с 2005 года, 1050 GWAS болезней человека и их биометрических характеристик были опубликованы в специальной литературе, часто с независимыми воспроизведениями полученных результатов исследований. С 2007 года 115 GWAS психических расстройств , причем наиболее интенсивно исследовались болезнь Альцгеймера, биполярное аффективное расстройство, шизофрения, синдром повышенной двигательной активности и плохой концентрации внимания ( ADHD) , аутизм, большое депрессивное расстройство , а также зависимости от разрешенных и запрещенных лекарственных средств.

                 Изменение культуры исследований в связи с GWAS отмечено многими учеными. Во – первых , стало возможным сотрудничество исследователей разных стран в области генетической психиатрии. Сегодня Психиатрический Геномический Консорциум ( PGC) объединяет свыше 300 исследователей и свыше 75 000 образцов ( база данных GWAS) , причем , это самое большое объединение в истории психиатрии. Кроме того, быстрая обработка результатов и стандартизация исследований полного генома также меняют культуру исследований., требуя определенной подготовки специалистов, обладающих навыками работы с  GWAS., в частности, поиска необходимых web – ресурсов.  

                В настоящее время необходимы серьезные требования к статистической обработки полученных исследователями данных. Исследования генома позволяют уточнять статистические данные до 10 в 5-ой –10 в 6-ой  степени  и воспроизводить  результаты , полученные другими исследователями. данными.  Большинство исследователей сейчас понимает , что «интригующие вопросы биологии» сегодня невозможно решить без оценки генетических ассоциаций. Например, были выявлены многочисленные ассоциации большого депрессивного расстройства с PCLO (piccolo) с вероятностью - P ~10−7

                   Биология PCLO  захватывает и 5-HT , однако, не всегда эти результаты возможно воспроизвести. Основной целью психиатрической генетики является открытие локусов , которые достаточно выражены и повторяются при определенных психических расстройствах , тем самым позволяя исследователю определить их этиологию. Сегодня известно около 10 копий числа вариантов , открытых с помощью GWAS.  Это редкие копии числа вариантов ( < 0,1% при контроле) , выраженные ( 4-20) и встречающиеся часто, неспецифические факторы риска для психических расстройств. Кроме того, GWAS  заметно имплицируются общими вариациями в приблизительно 30 локусах генома для психических расстройств, в частности, локусы для никотина  (CHRNA3, BNDF, CYP2A6) и потребления алкоголя  (ADH1B, ALDH2, AUTS2). Эти генетические варианты относительно общие ( частота аллелей более 5% ) и несколько повышают риск возникновения психического расстройства. Наиболее часто в литературе , посвященной генетики психических расстройств после 2007 года описываются : COMT, DRD3, DRD2, HTR2A, NRG1, BDNF, DTNBP1 и SLC6A4), которые в целом не очень хорошо выявляются с помощью GWAS .  Причина этого неясна , как непонятно , почему эти гены сложны для исследования. Однако, некоторые ассоциации ограничены для локусов с необычно большим размером ( болезнь Альцгеймера  - APOE, шизофрения -22q11.21, алкогольная зависимость – гены метаболизма.

Основная аналитическая модель , используемая в большинстве GWAS очень проста и включает в себя один генетический маркер в отдельности. Это простая модель не оптимальна , поскольку эмпирический опыт свидетельствует о поли генном характере этиологии психических расстройств, а анализ сетов маркеров может способствовать пониманию фундаментальной генетической архитектуры. Одно из перспективных направлений исследования множества маркеров в их комбинации. Большие сеты генетических маркеров можно использовать для оценки наследования психических расстройств. Вероятно, семейные исследования и исследования на близнецах в дальнейшем станут подвергаться все большей критики, а оценка наследования при исследовании всего генома окажется более результативной. Для шизофрении и биполярного расстройства , эти результаты  подтверждают тот факт, что значимые пропорции вариаций отличаются по степени ответственности.  (~25% или приблизительно ⅓  до  ½  наследования) и требуют уточнения оценки генотипа.  Кроме того , оказалось, что варианты анализа оценки ассоциаций в предварительно определенных сетах генов имеют небольшие р – оценки , чем ожидалось первоначально. Эти данные способствовали новых идей , касающихся биологии психических расстройств , включая микро – РНК ( miR-137) и множества генов, содержащих связанные сайты для  miR-137 при шизофрении; сигналов кальция при биполярном аффективном расстройстве , метаболизма холестерола и врожденных нарушений иммунитета при болезни Альцгеймера, а также пост – синаптических сигналов при шизофрении и биполярного аффективного расстройства посредством исследования копий числа вариантов (CNVs).  Еще одной проблемой является сравнение «бремени» типа генетических вариант между анализируемыми случаями психического расстройства и образцами группы контроля. Случаи с аутизмом или шизофренией отягощены «бременем» редких  CNVs , чем группы контроля, подобные находки также типичны для ADHD, биполярного аффективного расстройства и большого депрессивного расстройства.  Для общих генетических вариаций , случаи с шизофренией, биполярным аффективным расстройством и большим депрессивным расстройством имеют большее «обременение» аллелей риска , чем контроль. Для шизофрении , эти данные очень репрезентативны и достоверны (P< 10−25).

GWAS способны предоставить данные о генетической основы психических расстройств.

«Генетическая архитектура» отражает число локусов повышенного риска для возникновения расстройства и  частоты его встречаемости , эффект размера , тип влияния ( действия) , а также показывает особенности взаимодействия с другими генетическими локусами  и факторами внешней среды.  Во многих, главным образом, философских дебатах по поводу топики психических расстройств рассматривались в качестве этиологических факторов последствия редких мутаций , но выраженных эффектов их последействия, в противоположность многих вариантов , но с относительно слабыми эффектами.

         Общее заключение для болезни Альцгеймера - редкие мутации с выраженным эффектом , APP, PSEN1, PSEN2 и десять общих вариантов со слабыми эффектами, а биполярное аффективное расстройство и шизофрения ( несмотря на подобное Менделю распределение мутаций ) -  редкие копии числа вариантов играют более значимую, чем  множество общих вариаций.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв