Исследование пациентов с СДВГ с помощью вызванных потенциалов

Расстройство гиперактивности и дефицита внимания (ADHD) является одним из самых серьезных психических расстройств детского возраста, основными симптомами которого являются отсутствие концентрации внимания, гиперактивность и импульсивность. Было замечено, что у детей с диагнозом дефицит внимания с гиперактивностью выявляются аномалии в одном или нескольких когнитивных процессах. Распространенность СДВГ в разных странах различна. Среди детей в США показатель распространенности составлял от 4 до 12%. В некоторых странах, например, в Индии распространенность СДВГ, как было установлено, колеблется от 1% до 15,5%. 

Несколько электрофизиологических исследований сообщили о различных результатах исследований центральной нервной системе (ЦНС) детей с СДВГ. Топография эмиссии показала снижение кровотока в полосатом теле. Количественные исследования ЭЭГ обнаружили повышенную активность медленных волн, в основном тета, у детей с СДВГ по сравнению с нормальным контролем в условиях покоя и активации. В настоящее время различные неинвазивные методы используются для изучения и понимания нейронных функций и связности в головном мозге и при оказания помощи в количественной оценке нейрофизиологических функций в разных состояниях. Вызванные потенциалы (связанные с событиями потенциалы) (ERP) — это те потенциалы ЭЭГ, которые вызваны стимулом и восприятием или подготовкой к событиям, и включают: 1) ранний сенсорный вызванный потенциал и 2) поздний когнитивный ответ (компонент P300). ERP, которые могут быть записаны через кожу головы, генерируются нейронной активностью, связанной с определенными сенсорными, когнитивными и двигательными (моторными) процессами. При решении конкретных нейрофизиологических задач анализируются поведенческие реакции (точное обнаружение или время реакции) для выявления возможных нарушений внимания, тогда как ERP обеспечивают непрерывный индекс обработки информации между стимулом и ответом, что позволяет использовать когнитивную хронометрию. Было обнаружено, что различные волны слуховой ERP отражают когнитивные процессы, связанные с различными аспектами избирательного внимания.

Считается, что компоненты N100 и P200 отражают активность, происходящую в нейронных областях, которые активируются сенсорными стимулами, и они не зависят от внимания субъекта. Компонент N200 связан со степенью неожиданности стимула. Компонент P300 ERP связан с психологической обработкой. Он генерируется из различных участков мозга, включая кортикальные и подкорковые области, в частности слуховую кору, гиппокамп, миндалину, ствол мозга и таламические структуры. Считается, что волна P300 отражает когнитивные процессы, лежащие в основе выделения внимания и обновления памяти и ее амплитуда указывает на количество трудностей, возникающих при дифференциации цели от нецелевых стимулов в парадигме ERP. 

В исследовании Yumnam Anjana et.al. было проанализировано 20 мальчиков — детей СДВГ со средним возрастом 10,29 ± 2,29 года, тогда как контрольная группа составляла 20 нормальных мальчиков со средним возрастом 10,44 ± 2,3 года. Субъекты СДВГ были отобраны из школы для особых детей (например, детей с СДВГ, дислексии или умственной отсталости). В исследование были исключены дети, родившиеся преждевременно положенного срока и с историей перинатальной асфиксии, инфекции ЦНС, судорожных расстройств, умственной отсталости, психических или неврологических аномалий. Все дети прошли стандартный тест IQ. Записи были сделаны в звукоизолированной комнате, и испытуемые прошли пробную сессию за день до записи, чтобы ознакомиться со стимулами и процедурой записи. ERP были записаны на компьютерном вызванном потенциальном рекордере (Nihon Kohden Neuropack mMEB 9100, Япония) с использованием дисковых электродов из серебристо-серебряного хлорида на Fz, Cz и Pz (активные электроды) с FPz в качестве заземляющего электрода, а A1 и A2 в качестве ушных электродов, размещенных в соответствии с международной системой 10-20. Сопротивление кожно-электродномо контакта поддерживалось ниже 5 кВт. Субъектам было поручено закрыть глаза, чтобы избежать мигания (артефактов). Слуховые ERP были записаны с использованием «парадигмы», в которой два стимула (целевая и нецелевая) были представлены в случайном порядке с помощью наушников. Целевым стимулом был звук щелчка на 2 КГц с 20%-м возникновением, а нецелевой сигнал с частотой 1 кГц с 80%-ным появлением. Слуховые стимулы имели время нарастания/спада 10 мс, длительность 100 мсек и интенсивность 60 дБ выше порога слуха. Вызванные потенциалы фильтровали с полосой 0,1—50 Гц и усредняли для 30 ответов. Время отклика варьировалось от 0 до 500 мс. Субъекты нажали кнопку в ответ на целевой стимул. Данные для двух испытаний были получены, сохранены и усреднены компьютером. Пиковые задержки ERP оценивались с начала стимула (артефакт стимула) до пиковой точки конкретной волны, то есть точки наибольшей амплитуды. Полученные данные были проанализированы с использованием программного обеспечения SPSS. Данное исследование показало значительно длительную задержку и сниженную  амплитуду волны N200 у пациентов с СДВГ. Lazzaro et al. обнаружил значительно меньшую амплитуду N200 и большую амплитуду P200 по срединным участкам пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой, хотя они не обнаружили существенных различий в группе по амплитуде N100. Они также обнаружили значительную задержку в латентности N200 на срединных сайтах наряду с задержкой латентности P300 в группе ADHD по сравнению с контролем. Авторы пришли к выводу, что  у пациентов с СДВГ выявлены недостатки в обработке информации, что отражено в их выводах в отношении вызванных потенциалов (ERP).

Satterfield et al. сообщили о значительном снижении слуховых N100, N200 и P3b и визуальных амплитуд N200 у пациентов с СДВГ по сравнению с обычными субъектами. Они пришли к выводу, что мальчики с СДВГ страдают от недостаточной преференциальной обработки входящих стимулов и что аномалии P3b и N200 указывают на недостатки в двух независимых когнитивных процессах, которые считаются решающими для восприятия, обучения и памяти. Johnstone et al., в своем исследовании обнаружили, что компонент P3b определяет стимулы на меньший размер в задней области и больше в лобной области в группе ADHD по сравнению с контрольной группой. Они также обнаружили, что среднее время реакции на мишени было больше в группе ADHD, чем в контрольной группе, хотя разница была незначительной и пришли к выводу, что субъекты СДВГ по сравнению со здоровыми детьми используют дополнительный когнитивный процесс при обработке целевых стимулов. Loiselle et al. обнаружили снижение амплитуд P300 до присутствующих сигналов на участке Cz в клинической группе. Holcomb et al. зафиксировали ERP в задаче с «нечеткой болью» в двух группах, т.е. с дефицитом внимания с гиперактивностью (ADHD) и синдромом дефицита внимания без гиперактивности (ADDWH) соответственно. Они обнаружили, что париетальная амплитуда P3b для целевых стимулов дифференцирует контроль от клинических групп, но не от клинических групп друг от друга. Было обнаружено, что компонент P200 больше в Cz в группе ADHD, чем в ADDWH и контрольных группах.

Известно, что мезокортикальные дофаминергические сети участвуют в контроле двигательной активности и когнитивных процессов и, как считается, нарушаются у детей с СДВГ. Выявление  продолжительного времени реакции у детей с СДВГ наводит на мысль о дисфункции в механизмах внимания и замедлении моторных реакций у этих детей. Исследования показали, что задняя теменная кора, лобные доли, лимбическая система и система ретикулярной активации играют здесь определенную роль.

Нейропсихологические исследования показали, что пациенты с дефицитом внимания и гиперактивностью (СДВГ) имеют изменения в префронтальной коре и в подкорковых структурах, что связано с частыми проявлениями невнимательности, импульсивности, гиперактивности, дезорганизации и социальной адаптации с участием тормозного системного дефицита или рабочих функций исполнительной памяти. В литературе описаны пересечения между симптомами СДВГ у детей и нарушениями аудиальной обработки информации (auditory processing — AP). Нарушение слуховой обработки информации распространено у детей с СДВГ и может быть связано с дефицитом в функционировании аудиального тракта, вызванным изменениями в некоторых структурах центральной аудиальной нервной системы (CANS) или в полушариях головного мозга, которые могут наблюдаться во время исследования вызванных потенциалов (LLAEP), которое оценивает целостность слухового пути от периферии до слуховой коры (Cavadas M, Pereira LD, Mattos P. Efeito do metilfenidato no processamento auditivo em crianças e adolescentes com transtorno do déticicit de atenção/hiperatividade. Arq Neuropsiquiatr. 2007).

Многие исследования показали, что дисфункция внимания не является основной причиной изменений поведения у лиц с СДВГ. (Halperin JM, Newcorn JH, Sharma V, Healey JM, Wolf LE, Pascualvaca DM, et al. Inattentive and noninattentive ADHD children: do they constitute a unitary group? J Abnorm Child Psychol. 1990;18(4):437-49; Schachar RJ, Tannock R, Logan G. Inhibitory control, impulsiveness, and attention deficit hyperactivity disorder. Clin Psychol Rev. 1993;13(8):721-39).

Исследования с помощью вызванных потенциалов показали, что различные сенсорные и когнитивные сигналы обрабатываются по-разному у людей с СДВГ, и это очевидное несоответствие может зависеть от исследований когнитивных процессов, с помощью вызванных потенциалов, которые позволяют изучать различные области мозга (Johnstone SJ, Barry RJ. Auditory event-related potentials to a two-tone discrimination paradigm in attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Res. 1996;64(3):179-92; Karayanidis F, Robaey P, Bourassa M, De Koning D, Geoffroy G, Pelletier G. ERP differences in visual attention processing between attention-deficit hyperactivity disorder and control boys in the absence of performance differences. Psychophysiology. 2000;37(3):319-33.). В исследовании А. Romero et.al. (2013) анализировали вызванные потенциалы у 30 детей обоих полов в возрасте 8-12 лет, разделенных на: 1) контрольную группу — включала 15 детей с хорошей академической успеваемостью, отобранных учителями в соответствии с критерием удовлетворительной работы в течение двух последовательных периодов маркировки при оценке чтения и записи; 2) исследовательскую группу (SG), состоящую из 15 детей с диагнозом СДВГ, многодисциплинарная группа, которая включала речевые и слуховые, неврологические, образовательные, нейропсихологические и образовательные оценки, учитывала наличие по меньшей мере шести (или более) симптомов невнимательности и шести (или более) симптомов гиперактивности-импульсивности, сохраняющихся в течение по меньшей мере шести месяцев, согласно Диагностическим критериям для дефицита внимания/гиперактивности из DSM-IV. Авторы использовали инструменты из нейропсихологической батареи тестов: WISC-III (Wechsler D. WISC-III: escala de inteligência para crianças — manual. Adaptação e padronização brasileira de Vera Lúcia Marques de Figueiredo. 3a ed. São Paulo: Casa do Psicólogo; 2002) и нейропсихологическую батарею (Tabaquim MLM. Validação do exame neuropsicológico e análise das funções corticais superiores em crianças do ensino fundamental. [Tese de pós-doutorado]. Campinas: Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas; 2008).

Дети из SG оценивались через 24 часа без использования лекарственного средства (Метилфенидат), так как тестирование под лекарственным средством могло маскировать поведенческие характеристики ребенка. Дети из обеих групп были оценены после того, как их опекуны подписали форму согласия. Все дети имели хронологический возраст от 8 до 12 лет и ранее были исследованы на аудиальные, офтальмологические и психологические оценки. Таким образом, авторы исключили из исследования тех лиц, у которых не было аудиометрических порогов в пределах нормального диапазона (20 дБ HL) и которые имели нарушение когнитивной и зрительной систем. Базовая аудиологическая оценка проводилась в звукоизолированной кабине. Для чисто тоновой аудиометрии авторы использовали аудиометр GSI 61 (ANSI 3.6-1989 и S3.43-1992) с телефонами TDH-50. Пороги слуха были получены с помощью воздушной проводимости на частотах звука 250—8000 Гц. Критерием нормальности была классификация, предложенная Lloyd & Kaplan (Lloyd LL, Kaplan H. Audiometric interpretation: a manual of basic audiometry. Baltimore: University Park Press; 1978.), в которой среднее значение частот 500, 1000 и 2000 Гц должно быть равно или меньше 20 дБ HL. Оценка длинного латентного слухового вызванного потенциала была выполнена с использованием Biologic Navigator Pro и записана с пятью одноразовыми электродами, расположенными в Fz и Cz относительно правых (A2) и левых (A1) долей, использовали два канала записи, заземленный электрод был помещен на Fpz. Импеданс поддерживался на уровне ниже 5 кВт. Компоненты были сследованы двумя способами,т.е. впервые были обнаружены тональные стимулы («тональный всплеск»), различающиеся по частоте — MMNf и P300f (частые стимулы: частота 750 Гц и редкий раздражитель: частота 1000 Гц), а затем стимулы, различающиеся по длительности — MMNd и P300D (частый стимул: 100 мс и редкий раздражитель: 50 мс, как на частоте 1000 Гц). Оба стимула, различающиеся по частоте и длительности, были случайным образом представлены в парадигме с нечеткой частотой, равной 1,1 стимула в секунду, с вероятностью появления редких стимулов 20% от всего 250 стимулов. Время анализа волн составляло 500 мс с фильтром от 0,5 до 30 Гц и чувствительностью 50 000 мВ и чередующейся полярностью. Для записи MMN пациент решал пассивную задачу, ему было поручено оставаться сидящим и расслабленным, но бодрствовать и смотреть видео (без звука), чтобы отвлечься и не обращать внимания на звуковой стимул, представленный ему. Что касается записи P300, пациент должен был решать активную задачу, обращая внимание и различая стимулы, называя их «слабыми» во время P300f и «короткими» в P300d. Представление стимула было рандомизировано относительно стимулированного уха, чередуя их, чтобы избежать искажений результатов. Более того, из-за трудностей, присущих поведению детей с СДВГ, авторы решили реплицировать тест только тогда, когда это необходимо, для рутинного использования записей Cz и Fz для проверки и обеспечения точности данных. Для окончательного анализа результатов авторы решили использовать записи, полученные от Cz, поскольку это был регион, где записи были лучше; кроме того, в литературе он последовательно описывается, как область с лучшей визуализацией этих потенциалов. 

Чтобы идентифицировать волну P300, авторы использовали критерий, предложенный Junqueira & Colafêmina (Junqueira CAO, Colafêmina JF. Investigação da estabilidade inter e intra-examinador na identificação do P300 auditivo: análise de erros. Rev Bras Otorrinolaringol. 2002;68(4):468-78), который представлен ниже:

• Идентификация комплекса N1-P2-N2 — первые три волны, которые появляются в последовательности и имеют отрицательно-положительную, отрицательную полярность, соответственно, возникающие при репликации следов, частых и редких, между 60 и 300 мс;

• Идентификация P3 — наибольшая положительная волна — сразу после комплекса N1-P2-N2, возникающего при отслеживании репликации для редких раздражителей, между 240 и 700 мс;

• Латентности отмечены на самом высоком пике, т. е. в точке максимальной амплитуды волны;

• Амплитуды были отмечены от пика волны до базовой линии, а в случае между амплитудами N2-P3.

Чтобы идентифицировать волны MMN, авторы анализировали самую большую волну отрицательной полярности между значениями задержки от 100—300 мс, которые были рассмотрены путем вычитания трассировки редких раздражителей из-за частого отслеживания стимулов. Для описательного анализа результатов испытаний при построении таблиц со средним и стандартным значениями отклонения для каждой группы и уха использовали тест Шапиро-Вилка для проверки нормальности данных. Сравнение средних значений тестов между изученными группами проводилось с использованием анализа дисперсии — теста F (ANOVA), и, когда значение было найдено, оно было подтверждено тестом Tukey (ANOVA) — параметрическим тестом, который сравнивает средние значения с использованием дисперсии данных, которые обязательно являются нормальным распределением. Результат был описан как p-значение, а уровень значимости был всегда 5% или 0,05 ( p ≤ 0,05).

После электрофизиологической оценки слуха во время решения активной задачи со стимулами, которые изменялись по частоте, P300f, правое ухо (RE) имело статистически значимую разницу только в латентности N1, тогда как в левом ухе (LE) не было различий в отношении уровня значимости в любой из переменных.

Есть много исследований, которые оценили P300 у детей с СДВГ, но мало кто сосредотачивался на других компонентах LLAEP: N1, P2 и N2. В этом исследовании авторы обнаружили статистически значимое различие в задержках (латентности) P300 и амплитуде между CG (контрольная группа) и SG; как в оценке P300f, так и в P300d, когда они сосредоточены на компонентах N2, P2 и N2. Что касается оценки P300d, у LE была лучшая амплитуда P2 для SG по сравнению с CG, что подтверждают исследования которые сообщали, что P2-компонент выше у детей с СДВГ по сравнению с нормальным контролем.

Более высокая амплитуда P2 у детей с СДВГ (SG) может быть объяснена исследованиями, которые утверждают, что эта волна имеет генераторы в различных областях первичной и вторичной слуховой коры и ретикулярной системы, которые связаны с тем вниманием, которое субъект платит за восприятие звукового стимула и торможение обработки конкурентных стимулов; таким образом, дети с СДВГ в этом исследовании нуждаются в большей активизации этих регионов, чтобы обеспечить необходимую концентрацию внимания и, следовательно, различать редкие раздражители (стимулы) от частых.

Согласно специальной литературе, MMN проявляется так же, как N2, или от внимания и дискриминационной деятельности пассивного и автоматического пре-внимания, вызванного дискриминацией редкого события. Кроме того, N2 записывается в той же области, что и задержка MMN и она обычно описывается как функциональное представление этого компонента. Таким образом, в этом исследовании авторы первоначально ожидали, что дети с СДВГ также будут иметь изменения MMN. Одним из возможных объяснений этого результата является то, что субъекты СДВГ в этом исследовании по-прежнему испытывают дефицит в постоянном внимании, поскольку наиболее очевидные изменения LLAEP были замечены как необходимость в каком-то отклике.

Дети с биполярным аффективным расстройством (BMD) и с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) имеют множество клинических симптомов; поэтому постановка точного диагноза по-прежнему является проблемой, особенно на первой встрече пациента с врачом. В исследовании B. Nazhvani et.al.(2013) принимали участие 36 пациентов (12 здоровых, 12 — с СДВГ и 12 — BMD). Возраст пациентов с СДВГ составлял 16,92 ± 6,29, а для BMD — 17,85 ± 3,68. Сигналы ЭЭГ снимались со скальпа при воздействии зрительного стимула, регистрировались с использованием 22 серебряных электродов, расположенных в соответствии с 10-20 международным протоколом записи. С целью получения зрительного вызванного потенциала (VEP), сначала был выполнен «шаг предварительной обработки» для того, чтобы удалить артефакты движения. Затем применялось подавление шума и синхронное усреднение, чтобы вызвать компонент P100. Чтобы получить интерпретируемые функции из вызванных паттернов, в исследовании извлекались амплитуда и латентность и впоследствие примененялись к классификатору 1-(1NN) из-за локально рассеянного распределения характеристик VEP. Результаты эксперимента были получены с точностью классификации 92,85%, что является довольно хорошим достижением для различия биполярного расстройства, СДВГ и здоровых субъектов друг от друга. С физиологической точки зрения этот результат указывает на существование значительного различия в нейронных ответах зрительной системы при СДВГ,  и здоровых субъектах в ответ на периодически предъявленный оптический стимул.

Аутологический когнитивно-вызванный потенциал (P300) предсказывает надежную реакцию на эффективность применения стимулятора пемолина у пациентов с синдромом дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ). Пациенты с правосторонней фронто-центральной и теменной областью (FC2: P4) при предъявлении слухового вызванного потенциала (P300) отвечают амплитудным отношением > 0,5 достаточно устойчиво на пемолин (pemoline), тогда как у других пациентов ответ на вызванный потенциал с меньшей амплитудой позитивный ответ на пемолин отсутствует.

В исследовании Sangal R., Sangal M. (2004) пациентам в возрасте 6—12 лет с диагнозом СДВГ (DSM-IV) назначалось тестирование с помощью слухового и зрительного когнитивно-вызванного потенциала (P300). Затем им проводился однократный курс лечения с использованием Метилфенидата. Надежный ответ определялся как снижение на 60% по сравнению с исходным уровнем в рейтинговой шкале симптомов СДВГ (ADHD). Девять из 20 субъектов не отличались от респондентов возрастом, базовым вниманием, оценками гиперактивности или любым параметром P300, кроме слуховой топологии P300. A FC2: P4 слуховое P300 амплитудное отношение> 0,5 прогнозируемого устойчивого ответа с положительным прогностическим значением 0,67 и отрицательным прогнозирующим значением 0,73. Согласно результатам исследования соотношение правой передней-центральной и париетальной амплитуды слуховых вызванных потенциалов (P300) предсказывает ответ на стимуляторы у пациентов с СДВГ (подобные тесты могут помочь определить, следует ли использовать стимулятор или лекарство с каким-либо другим механизмом действия). Несколько позже, в 2006 году, те же авторы при исследовании слуховых вызванных потенциалов (анализ амплитуды Р300) (AA) получили данные, позволяющие предсказать реакцию на Атомоксетин; в правом фронтально-центральном регионе по отношению к париетальному региону — реакцию на Метилфенидат. Авторы проанализировали эффективность и данные P300 у 58 детей с СДВГ, включенных в исследование двойного слепого кроссовера с использованием Атомоксетина и Метилфенидата. Надежный ответ определялся как снижение на 60% по сравнению с исходным уровнем по шкале оценки СДВГ. Реакция попеременно определялась как уменьшение более 50%. Правостороннее отношение центральной части к теменной АА не предсказывало реакцию на Метилфенидат. Среднее значение АА предсказывает реакцию на Атомоксетин у пациентов с СДВГ. AA при T8 предсказывает реакцию на Метилфенидат. 31-электродная средняя визуальная латентность P300 (VL) также предсказывала реакцию на Атомоксетин, как сообщалось ранее с Имипрамином.

Коморбидности при расстройстве дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) с нарушениями слуховой обработки информации у детей описаны в литературе. Эти симптомы игнорировались при оценке и реабилитации этих детей. В исследовании A. Romero, S. Capellini, A. Frizzo (2016) исследовались длинные латентные слуховые вызванные потенциалы (LLAEP) у детей с СДВГ. В этом исследовании приняли участие 15 детей с СДВГ в возрасте от 8 до 12 лет. LLAEP были зарегистрированы во время активной частотной дискриминации (P300f) и решении задачи дискриминации по длительности (P300d). Результаты исследования показали, что  дети с СДВГ имели более большие амплитудные ответы в P2 и N2 в левом ухе и задержку латентности N2 в левом ухе.