Изменения мозга при шизофрении

Нарушение развития мозга при шизофрении 

Можно ли считать шизофрению вариантом нарушения развития мозга?  

     В литературе не прекращаются дискуссии в отношении того, являются ли причиной шизофрении дегенеративные ( нарушения развития мозга) процессы или приобретенные вследствие инфекции или интоксикации, а также других внешних факторов (последствия черепно-мозговых травм, патологический стресс и др. ) поражения центральной нервной системы Шизофрению некоторые авторы считают болезнью «нарушенного развития» с «комплексной генетической этиологией".  Полагаю, что сегодня нельзя на основании только исследований визуализации мозга, показывающих его структурные изменения, сказать являются ли причины шизофрении генетическими, экологическими ( внешняя среда) , либо результатом связанных сочетаний  "природы и воспитания". 

Изменения анатомии мозга в подростковом возрасте

Какие изменения со стороны белого вещества мозга можно выявить в продромальном периоде шизофрении?

Шизофрения и биполярное аффективное расстройство с точки зрения генетики , клинических и нейропсихологических исследований частично перекрываются между собой. В то же время, мета-анализ в 29 когортах консорциума ENIGMA показал меньшую фракционную анизотропию (FA) у пациентов с шизофренией (n = 1963) по сравнению со здоровым контролем (n = 2359) в 20 из 25  областей мозга, и не выявил никаких значительных ассоциаций с возрастом начала шизофрении и особенностями ее лечения. Таким образом шизофрению можно рассматривать как психоневрологическое расстройство , которое сопровождается частичной утратой миелина с аберрациями белого вещества мозга (WM), присутствующими еще до начала манифестации заболевания.

Функциональная визуализация мозга при шизофрении

Какие методы функциональной визуализации мозга способствую раскрытию механизмов развития шизофрении? 

 В настоящее время исследователям доступен ряд функциональных методов визуализации для оценки in vivo функциональной активности  мозга человека . Позитронная-эмиссионная томография (PET), одно-фотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI) обеспечивают как временную, так и пространственную информацию, которая может быть использована для локализации активности регионов мозга в состоянии покоя или точно контролируемых когнитивных состояний. Эти методы значительно продвинули наше понимание функций мозга человека и процессов патогенеза при шизофрении. PET и OFECT оказали значительное влияние на молекулярную психофармакологию, позволив дать оценку in vivo уровня доступности рецепторов при шизофрении, а также уровня поглощения рецепторами антипсихотиков в дозах, приводящих , как к клинической эффективности, так и к побочным эффектам лечения. Эти исследования оказались необходимыми при разработке современных теорий биологии шизофрении. Функциональная магнитно-резонансная томография и другие методы визуализации, которые измеряют региональный церебральный кровоток, показали, что нейронная активность в покое и в период активации при решении разных когнитивных задач являются аномальными в нескольких областях мозга при шизофрении.

Как меняется активность правого и левого полушарий мозга при шизофрении?

  Было проведено несколько исследований с помощью PET для того, чтобы определить, можно ли обнаружить дисфункцию левого полушария у больных шизофренией. В некоторых исследованиях у пациентов с шизофренией в состоянии покоя была выявлена повышенная перфузия и усиленный обмен веществ в левом полушарии головного мозга относительно правого. Кроме того, тяжесть симптомов шизофрении коррелировала со степенью гиперактивации левого полушария, а не со степенью его гипофронтальности. Это согласуется с исследованиями , при которых обнаружено увеличение притока крови в левое полушарие при использовании PET 15O-H2O. Раннее исследователи  обнаружили увеличенный CBF в левом бледном шаре у пациентов с шизофренией.

В чем заключается разница подходов к исследованию функциональной активности мозга позитронной-эмиссионной томографии, одно-фотонной спектроскопии и функциональной магнитно-резонансной томографии?

   PET-лиганды излучают позитроны, генерирующие пару фотонов, которые движутся в диаметрально противоположных направлениях, тогда как лиганды SPEСT излучают только один фотон. Сканеры содержат детекторы, располагающиеся вокруг головы, которые чувствительны к фотонам, высвобождаемым из радиотрейзера. Информация от детекторов используется для построения изображения, показывающего распределение трассирующего элемента в мозге. Позитроная-эмиссионная томография внесла существенный вклад в понимание нейрофизиологической основы неврологических и психических расстройств. Исследования мозгового кровотока и метаболизма позволили получить информацию о характере той или иной патологии и лечении этих сложных заболеваний. Исследования медиаторов с использованием PET-изображений способствовали выявлению механизмов развития шизофрении. В настоящее время доступный трассер для клинического PET мозга представляет собой [18F] фтордезоксиглюкозу (FDG), которая измеряет метаболизм глюкозы в мозге. Как правило, эти исследования проводятся с субъектом, получающим внутривенную инъекцию в состоянии покоя, с периодом поглощения около 30 мин, а затем сканированием в течение примерно 30 мин. Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) измеряет относительную концентрацию различных химических веществ в головном мозге. При воздействии магнитного поля химические вещества реагируют по-разному в зависимости от количества и местоположения протонов в их молекулярной структуре. В области, представляющей интерес для исследователей мозга (ROA), MRS использует это свойство для получения спектра пиков , соответствующих различным химическим веществам. Таким образом, MRS можно использовать для оценки локальной концентрации глутамата и глутамина (Glx), N-ацетил аспартата (NAA), креатина (Cr), миоинозитола (mI) и холина (Cho). fMRI измеряет реакцию BOLD (уровень содержания кислорода в крови). Увеличение нейронной активности в ответ на предъявление экспериментального стимула увеличивает местный кровоток для того , который обеспечивает большее потребление  кислорода , поступающего в виде оксигеаглоглобина. Исследователи наблюдают кровоток во время нормальной активности мозга, а также в регионах повышенной или пониженной перфузии во время решения определенных задач на активацию. Окси- и дезоксигемоглобин имеют различные парамагнитные качества, а локальное изменение их отношения приводит к сигналу, который может быть обнаружен сканером MRI. В настоящее время fMRI является основным методом, используемым в области когнитивной науки, для выяснения роли областей мозга, участвующих в решении различных когнитивных задач и активирующих разные эмоциональные реакции.

Каким образом функциональные методы визуализации мозга способствуют изучению патогенеза шизофрении? 

Молекулярные исследования , проводимые с помощью визуализации мозга позволяют рассматривать и химические изменения в мозге, связанные с шизофренией. Позитронная-эмиссионная томография и одно-фотонная эмиссионная томография используют радиоактивные индикаторы для генерации изображений, отражающих распределение лигандов конкретных молекул в головном мозге, которые можно применить для изучения синтеза и высвобождения трансмиттеров и оценки состояния чувствительных к ним рецепторов.   Сегодня при диагностике шизофрении используется множество методов нейромолекулярной и нейрохимической визуализации, поскольку аномалии функции мозга могут быть обнаружены при шизофрении  с помощью этих современных биомедицинских инструментов. 

Регионы мозга ответственные за предрасположенность к шизофрении

Изменения объема каких структур мозга при шизофрении обусловлено генетическим фактором?

Исследователи этиологии шизофрении выявили несколько наследственно обусловленных изменений объема структур мозга при шизофрении ими оказались: нижняя фронтальная кора, энториальная кора (область мозга, отвечающая за навигацию, память и восприятие времени, выступающая как ключевой интерфейс между новой корой и гиппокампом), латеральная затылочная кора, клин (участок коры головного мозга, имеющий клиновидную форму, расположенный на внутренней поверхности затылочной доли между шпорной и теменно-затылочной бороздами), верхняя височная кора, правое височное поле. В ходе других исследований удалось обнаружить, что у людей, предрасположенных к шизофрении имеет место изменение объема верхней фронтальной извилины.

Уменьшение объема какой структуры мозга имеет место у родственников больных шизофренией? 

Объем гиппокампа уменьшается по мере взросления у родственников пациентов с шизофренией, поэтому предполагается , что эта структура представляет собой потенциальный генетический  компонент этой болезни.

Изменение мозга в продромальном периоде шизофрении

Следует ли считать уменьшение объема некоторых структур мозга в продромальном периоде шизофрении ее следствием или причиной?

 У больных шизофренией, еще в продромальном периоде уменьшено количество серого вещества мозга. Однако, остается неясным изменение объема разных структур мозга при шизофрении предшествует ей или является вторичным следствием этого психического расстройства? Обычно ответ на этот вопрос пытались найти с помощью сопоставления результатов исследования полного генома (GWAS) с данными визуализации мозга, причем, на большом количестве материала, включая контрольную группу здоровых лиц.

Изменения мозга после манифестации психоза

К каким изменениям мозга приводит манифестация шизофрении в первые годы ее течения? 

При шизофрении выявлено  нарушение объема серого вещества (GMV) в определенных ключевых областях мозга, которое развивается в первые 2-3 года после первого эпизода психоза. Было также показано, что шизофрения ассоциируется с изменениями и в отношении белого вещества (WM).   Уменьшение GMV у больных шизофренией составляет приблизительно 2%, и имеет прогрессирующую картину изменений в течение первых 2 лет после первого эпизода, тогда как уменьшение объема белого вещества мозга приблизительно равно 1% и не демонстрирует прогрессирующие изменения по мере течения шизофрении

Гипотеза "двойного удара" при шизофрении

О чем говорит гипотеза "двойного удара", касающаяся этиологии шизофрении? 

Результаты ряда исследований привели к  дихотомической гипотезе , согласно которой процессы деструкции и дегенерации стали рассматриваться , как двухступенчатый патологический процесс при шизофрении. Предполагается, что какое-то "вредное событие" вызвало первичные деструктивные нарушения коры мозга. Затем этот поврежденный корковый субстрат впоследствии повысил восприимчивость к более позднему развитию дегенеративных процессов в клетках мозга ( гипотеза "двойного удара").

Изменения мозга по мере течения шизофрении

Почему симптомы депрессии и шизофрении часто связаны между собой? 

Известно, что  сенсорные нарушения играют определенную роль в развитии как депрессии, так и психоза. Также подтверждены вторичные нарушения сенсорной обработки информации, которые влияют и на эмоциональную обработку, а нарушения последней  играют ключевую роль в расстройствах настроения, что может объяснить связь между хронической шизофренией и симптомами депрессии от  умеренной до тяжелой степени выраженности.  Эффекты вторичных нарушений сенсорной обработки связаны с основными симптомами шизофрении, которые включают в себя : эмоциональное притупление, эмоциональное отторжение, аномальное ощущение и галлюцинации. Подобно шизофрении, большое депрессивное расстройство  связано с уменьшением GMV и патологическим изменением WM.  Снижение GMV  с двух сторон в средней височной извилине,  левой вентральной медиальной пре-фронтальной извилине, левой язычной извилине и дорсальной медиальной префронтальной извилине коррелирует с выраженностью симптомов депрессии.  

Взаимосвязь макро и микроскопических изменений мозга при шизофрении

Какую роль играют пирамидальные нейроны коры мозга в патогенезе шизофрении?

Существуют  связи между макроскопическими структурными аномалиями, обнаруженными в мозге пациентов с шизофренией и состояниями нейронных сетей ("микросхем" ) в определенных областях мозга. В частности, пирамидальные нейроны префронтальной коры , которые являются основным источником трансмиссии  процессов возбуждения , здесь часто демонстрируют изменения. Пирамидальные нейроны у больных шизофренией достаточно плотно упакованы, что указывает на уменьшение дендритных шипиков и терминалов аксона, которые занимают пространство между нейронами. Предполагается, что эти изменения могут быть следствием интенсивной "обрезки" синапсов, происходящей  в подростковом возрасте. 

Какую роль играют популяции интернейронов префронтальной коры и  парваальбумин в патогенезе шизофрении?

В мозге больных шизофренией плохо функционируют популяции интернейронов префронтальной коры, которые содержат парваальбумин , в частности , демонстрирую  признаки ослабленной трансмиссии гамма - аминомасляной кислоты.

Какие изменения выявляются в нейронах гиппокампа при шизофрении?

 В гиппокампе больных шизофренией клеточные тела пирамидальных нейронов меньшего размера , а количество дендритных шипиков снижено.  

В каких ядрах таламуса выявляются изменения при шизофрении?

В нескольких исследованиях указывается, что в таламусе больных шизофренией наблюдается уменьшение количества нейронов, особенно, в медиодорсальных ядрах и пульвинаре.  В совокупности эти аномалии микроструктуры мозга при шизофрении хорошо коррелируют с результатами нейровизуализации в макроструктурном масштабе. 

Характер связи между нейронами при шизофрении

В каком регионе мозга мы встречаемся не с разъединением , а с повышенной связностью цепей нейронов при шизофрении?

Использование вирусов, влияющих на центральную нервную систему с целью определения аномальных цепей нейронов при шизофрении  (особенно в дорсолатеральной префронтальной коре) показали, что в патогенезе этого психического расстройства мы имеем дело не с разъединением, а, напротив , с усиленной «связностью» нейронов.

Как меняется характер связи между нейронами гиппокампа и дорсолатеральной префронтальной коры у больных шизофренией и их родственников? 

 Замечено , что при нарушении рабочей памяти  дорсолатеральная префронтальная связь коры меняется у пациентов с шизофренией , а также у "субъектов риска", предрасположенных к этому психическому расстройству.  Префронтальная связь между полушариями ослаблена у пациентов и родственников, тогда как у пациентов с хроническим течением и первым эпизодом психоза, напротив, наблюдается увеличение связей особенно , гиппокампа с префронтальной корой. 

О чем говорит гипотеза "фронто-гиппокампальной диссоциации" при шизофрении?

Предполагается, что гиппокамп обеспечивает вход в дорсолатеральную префронтальную кору, а неонатальные  гиппокампальные образования вызывают аномалии префронтальной коры, что указывает на нарушения взаимодействия между этими двумя регионами при шизофрении. Эта гипотеза о "фронто-гиппокампальной диссоциации" также подтверждается тем, что формирование гиппокампа избирательно уязвимо к некоторым ранним нарушениям развития нервной системы.

Как меняется характер взаимосвязи префронтальной коры и полосатого тела при шизофрении?

Множество параллельные взаимодействия между префронтальной корой, таламусом и полосатым телом образуют петли обратной связи, которые необходимы для базовой обработки информации. Обратные петли нарушаются у пациентов с шизофренией. Эта префронтально-"неоспиральная" система модулируется дофаминергическими нейронами среднего мозга, которые отправляют свои проекции в кору и полосатое тело, а затем регулируются эфферентными нейронами префронтальной коры. В совокупности структурные и молекулярные аномалии, обнаруженные с помощью  технологий визуализации, иллюстрируют сложную систему изменений в мозга больных шизофренией.

Аномалии трансмиссии дофамина в патогенезе шизофрении

Какие изменения в передаче дофамина возникают в полосатом теле мозга больных шизофренией? 

 Исследования молекулярной картины шизофрении согласуются с представлением о том, что аномалии дофамина являются ключевой особенностью этого психического расстройства. Шизофрения связана с увеличением синтеза и хранения дофамина до уровня синапсов полосатого тела и повышенным выделением данного медиатора этой структуры мозга, особенно, после введения амфетамина. Нейронная активность кортико- стриатных сетей нейронов существенно зависит от концентрации и влияния на них дофамина. Следовательно, дофаминергические системы играют важную роль в реализации кортико - стриатной функции. Сегодня известно, об увеличении активности базальных ганглиев с целью синтеза дофамина у больных шизофренией. Эти данные согласуются с другими исследованиями PET, которые демонстрируют повышенное выделение психоактивного стимулятора дофамина в экспериментальной парадигме связывания бензамида. В совокупности эти данные подтверждают основную гипотезу развития шизофрении , которая говорит о корреляции позитивных симптомов шизофрении   с функциональным избытком дофамина.  Kawagoe et al. (1998) сообщили о результатах нейрофизиологических исследований дофаминергических нейронов, которые показывают, что изменения в этом пути активности ( вспышек, всплесков)  нейронов могут влиять на возбудимость корково-базальных ганглиев. Таким образом, можно считать, что изменения активности нейронов, чувствительных к дофамину оказывают влияние на особенности поведения больных шизофренией , в частности , ограниченную активность. 

Аномалии трансмиссии гамма-аминомасляной кислоты и глутамата в патогенезе шизофрении

Как меняется характер взаимосвязи между основными медиаторами торможения и возбуждения при шизофрении?

 В дополнение к аномалиям содержания дофамина, современные теории шизофрении указывают и на другие трансмиттеры нервной системы, которые могут быть затронуты патологическим процессом . Krystal et al. и Newcomer et al. (2001) сообщили, что когда здоровые люди принимают неконкурентоспособные антагонисты рецептора NMDA (N-метил-D-аспартат) (такого как PCP, фенциклидин или кетамин) у них имеют место кратковременные симптомы психоза  и когнитивные нарушения, которые напоминают симптомы шизофрении. Это важно, потому что блокада NMDA-рецепторов на гамкергических  интернейронах может привести к растормаживанию глутаматергических проекционных нейронов и усиленному высвобождению глутамата. Предполагается, что подобные механизмы могут возникать при шизофрении, посредством дисфункции NMDA-рецепторов или гамкергических интернейронов, на которых они экспрессируются.

Изменения в отдельных структурах мозга при шизофрении

Какие структуры мозга наиболее часто поражаются при шизофрении? 

Наиболее часто поражаются при шизофрении  передний мозг, задний мозг и лимбическая система. Считается, что шизофрения может быть вызвана нарушением некоторых функциональных сетей нейронов в головном мозге, а не одной аномалией в одной части мозга. Здесь могут быть задействованы в патологическом  процессе  височная доля, лимбическая система (в частности, угловая извилина, миндалина и гиппокамп), лобная доля и таламус.  Также считается, что и мозжечок страдает при шизофрении.  Более того, различные структурные изменения наблюдаются в мозге при шизофрении, выявленные с помощью магнитно-резонансной томографии. Большинство этих изменений при шизофрении наблюдаются в переднем мозге. Некоторые другие интересные структурные и функциональные результаты MRI были выявлены у пациентов с шизофренией: уменьшенные объем серого вещества (лобной доли) и  объема желудочков мозга. Обычно последние и базальные ядра в мозге шизофренического пациента больше, чем у здорового человека. В то время,  как гиппокамп и миндалина меньше по объему  по сравнению с объемом этих структур у людей, не страдающих шизофренией. 

Объем каких структур мозга увеличивается по мере течения шизофрении?

Визуализация мозга показала изменения  структуры мозга по мере течения патологического процесса с доказательствами  потери корковой ткани и прогрессирующего увеличения желудочков мозга. 

Лобная доля 

К каким симптомам приводит поражение коры лобной доли и ее связей при шизофрении?

 Кора лобной доли являются ключевой областью мозга, которая содержит основные компоненты центральной сети исполнительного контроля. Нарушение со стороны лобной доли приводит к снижению когнитивных способностей,  контроля,  внимания и некоторых  нарушений поведения.  Тракт волокон в левой лобной доли играет ключевую роль в передаче информации внутри лобной доли и между лобной долей и другими областями мозга, такими, как височная доля. Нарушение  тракта в левой лобной доле  влияет на передачу информации внутри лобной доли и вне ее, что впоследствии приводит к нарушениям обработки информации, связанной с познавательной, исполнительной деятельностью . 

Объем каких структур мозга уменьшается по мере течения шизофрении? 

  Хронически больные  шизофренией имеют достаточно обширными сокращения объема коры мозга, особенно медиальной и левой дорсолатеральной префронтальной коры, а также левой верхней височной извилины. Причем , данные визуализации мозга также показали уменьшение объема гиппокампа, таламуса и левой миндалины. 

Височная доля 

Какими клиническими симптомами проявляется поражение верхней височной извилины при шизофрении?

   Левая верхняя височная извилина является компонентом второй сенсорной коры. При патологии верхней височной  извилины нарушается обработка сенсорной информации , что может способствовать сенсорным нарушениям, которые испытывают пациенты с хронической шизофренией с умеренными или тяжелыми депрессивными симптомами.  

Таламус   

Какая структура зрительного бугра?

Несмотря на относительно небольшой размер ~ 8 см 3 на полушарие, таламус представляет собой неоднородную и сложную структуру. Он состоит из нескольких организованных ядер, каждое из которых имеет точные корковые и подкорковые связи и обеспечивает определенные функции. 

Что показали исследования таламуса с помощью магнитно-резонансной томографии? 

Анализ глубоких структур мозга, например,  таких как таламус  с помощью магнитно-резонансной томографии, является сложной задачей из-за наличия нескольких тканей в одном вокселе. Это явление, известное как эффект частичного объема ( PV ), усложняет процесс сегментации ткани, что затрудняет точную количественную оценку структуры мозга. PV особенно присутствует в таламусе, потому что: (а) границы таламуса не имеют четкого контраста интенсивности с окружающими анатомическими структурами и (б) хотя он и  считаются глубокой областью серого вещества (GM), таламус также состоит из ткани белого вещества ( WM ). учитывая плотные таламо-кортикальные тракты, иннервирующие его ядра. Таким образом, PV модулирует сигнал MR в таламусе из-за присутствия нервных волокон в различных количествах. Эффект PV ( PVE ) хорошо известен в контексте методов сегментации ткани мозга по изображениям магнитно-резонансной томографии. 

Какие симптомы шизофрении связаны с поражением таламуса? 

  Таламус играет центральную роль в патогенезе , в частности, в патогенезе  психопатологической симптоматики шизофрении, поскольку он формирует центр нескольких крупномасштабных мозговых сетей. Также известно, что таламус участвует в функциях, явно нарушенных при шизофрении, таких как восприятие, внимание, возбуждение, эмоции и когнитивные процессы. 

Какие процессы происходят в ядрах таламуса при шизофрении?

У больных психозами выявлена атрофия таламуса ( латеральное заднее и вентральное заднее ядра зрительного бугра). Повреждение ядер таламуса имеет свою специфику при шизофрении. Аномалии здесь неравномерно распределены по ядрам таламуса, причем некоторые из ядер более высокого порядка (то есть, медиодорсальные, пульвинарные) подвержены наибольшему повреждению. Посмертные исследования этих ядер показали меньший объем и меньшее количество нейронов и / или олигодендроцитов у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми людьми. 

Что показала структурная визуализация таламуса при шизофрении?   

   Исследования структурной магнитно-резонансной томографии при шизофрении на основе T1-взвешенной ( T1w ) визуализации в основном анализировали таламус в целом с целью определения его объема и формы. Мета-анализ выявил значительное снижение среднего объема как у пациентов с первым эпизодом, так и у хронических пациентов ( таламус входит в тройку верхних подкорковых структур вовлеченных в патологический процесс при шизофрении). Тем не менее, это уменьшение объема у пациентов с психозами не происходит однородно по всей анатомии таламуса. Основываясь на анализе формы таламической поверхности, различные исследователи показали дефляцию поверхности, что указывает на меньший объем в передней, медиодорсальной и задней частях у пациентов с психозом по сравнению со здоровыми людьми в контрольной группе. 

Что показала воксельметрия таламуса при шизофрении? 

  Анализ на основе вокселей (VBM) выявил меньшие значения серого вещества (GMc ) в вокселях задней части таламуса как при первом эпизоде , так и при хроническойф шизофрении по сравнению с соответствующими здоровыми субъектами, даже. Пораженные воксели в основном располагались в правом пульвинарном кластере и двусторонней медиальной пульвинарной / центролатеральной группе при хронической шизофрении  и первом эпизоде психоза (EP) , а также включали медиодорсальную область. Эти результаты согласуются с выводами, полученными для всего таламуса и региональным анализом, что указывает на то, что GMc, полученные с помощью метода NISEG, могут представлять чувствительный подход для обнаружения тонких изменений в таламусе у пациентов с психозом. Анализа области исследовательского интереса  (ROI) позволяет искать различия в GMc или GMp в анатомическом пространстве объекта, без необходимости интерполировать исходную интенсивность уровня серого, которая изменила бы PV на уровне вокселей.

Затылочная доля

Как часто поражается затылочная доля при шизофрении? 

Изменения в затылочной доли головного мозга при шизофрении обычно не изучаются. Действительно, большинство пациентов с шизофренией имеют нормальную затылочную анатомию и физиологию, меньшее количество больных при визуализации мозга показывает уменьшение объема структур затылочной коры, а некоторые -  усиление ее функций и увеличение структур. И, все же изменения объема, серого вещества и белого вещества в затылочной доле при шизофрении очевидны.  Шизофрения  также связана с изменениями кровотока в определенных частях мозга. Затылочная доля, вероятно, также участвует в патогенезе шизофрении, поскольку здесь имеет место активация рецепторов γ-аминомасляной кислоты, принимающих участие в зрительном  восприятии, также как  и рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). 

Литература

Kawagoe, Reiko, Yoriko Takikawa, and Okihide Hikosaka. "Expectation of reward modulates cognitive signals in the basal ganglia." Nature neuroscience 1.5 (1998): 411-416.

Newcomer, John W., and John H. Krystal. "NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans." Hippocampus 11.5 (2001): 529-542.