Опубликовано
Кальций (Сa 2+ ) - универсальная сигнальная молекула, участвующая в регуляции клеточного цикла, метаболизме, структурной целостности, подвижности и объема клеток.
В метаболизме кальция участвуют несколько органов: почки, кости, кишечник и паращитовидная железа
Снижение концентрации свободного кальция вызывает высвобождение паратиреоидного гормона. . Уровень кальция регулируется паратиреоидным гормоном, который увеличивает резорбцию кальция из кости и из дистальной части нефрона.
Аналогично, увеличение концентрации кальция приводит к ингибированию синтеза и высвобождения этого гормона. Кальций также регулируется действием 1,25 (OH) 2 витамина D, благодаря которому кальция усваивается клетками кишечника.
Паратиреоидный гормон фактически способствует заключительной стадии активации витамина D (стадия 1-гидроксилирования) в клетках почечных канальцев. Кальцитонин, высвобождаемый из парафолликулярных клеток щитовидной железы, противодействующий паратиреоидному гормону в ответ на высокие уровни ионизированного кальция, уменьшает резорбцию кальция из кости (ингибирует транспорт остеокластами и эпителием почечных канальцев). Регуляция высвобождения паратиреоидного гормона достигается с помощью рецептора, чувствительного к кальцию (CaSR), белка клеточной поверхности, связанного с G-белком, который экспрессируется в паращитовидной железе и зависит от уровня кальция в сыворотке.
В почках CaSR регулирует реабсорбцию кальция и модулирует комплекс клаудина 14/16/19. Клаудины представляют собой мембранные белки с плотными контактами, которые определяют проницаемость и селективность различных сегментов нефрона вдоль почечных канальцев и служат привратниками парацеллюлярного транспорта кальция в толстой восходящей части, регулируя, таким образом, реабсорбцию кальция и магния с мочой. Гиперкальциемия может быть связана с несколькими механизмами: ускоренной резорбцией кости, абсорбцией кальция и повышенной задержкой кальция в почках. В некоторых случаях задействовано более одного механизма. Среди всех причин гиперкальциемии наиболее распространенными являются гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования, на которые приходится более 90% случаев.
Гиперкальциемия
Можно выделить несколько основных причин гиперкальциемии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике: неоплазия; гиперпаратиреоз; непаратиреоидные эндокринопатии; фармакологические препараты (литий); повышенная чувствительность к витамину D. Основным патогенезом гиперкальциемии считается повышенная резорбция кости остеокластами, однако резорбция почечных канальцев и кишечная абсорбция кальция также могут вносить свой вклад . Резорбция кости может происходить из-за повышенной секреции опухолью белка, родственного паратгормону, остеолиза, вторичного по отношению к метастазам в кости, или продукции кальцитриола опухолью.
Симптомы гиперкальциемии часто неспецифичны, такие как утомляемость, тошнота, запор и ухудшение когнитивных функций, вплоть до спутанности сознания, что затрудняет диагностику.
Гиперкальциемия из-за первичного гиперпаратиреоза (PHPT) может привести к комплексу симптомов, которые включают классические «камни, резорбция костей, боли в животе и психиатрические обертоны». Нейропсихиатрические проявления первичного гиперпаратиреоза выявляются почти у 25%. В нескольких исследованиях были обнаружены нейропсихиатрические нарушения в случаях легкой гиперкальциемии вследствие бессимптомного гиперпаратиреоза (Liu J., et.al., 2016). Во время кататонических эпизодов у больных шизофренией наблюдалось повышение уровня кальция в сыворотке крови, но прямой связи между гиперкальциемией и психозом не установлено (Athanassenas G, et.al., 1983). Кальций может играть роль в патогенезе психопатологических симптомов, определяя изменения метаболизма моноаминов в центральной нервной системе, тем самым изменяя нейротрансмиссию и вызывая изменения настроения и когнитивных функций (Papa A., et.al., 2003). Психиxические расстройства гиперкальциемии очевидны после длительного периода ее субклинической течения, но существует слабая корреляция между выраженностью этих симптомов и степенью гиперкальциемии. Тревога (∼50%), депрессия (∼60%), галлюцинации и бред (20%) и нарушение когнитивных функций (∼50%) являются психическими заболеваниями, наблюдаемыми у пациентов, перенесших паратиреоидэктомию по поводу первичного гиперпаратиреоза.
Гиперкальциемия чаще всего связана с бессимптомным повышением уровня общего и ионизированного кальция. В большинстве случаев это результат аденомы околощитовидной железы. Нефролитиаз здесь считается наиболее распространенной патологией, тогда как заболевания костей встречаются редко. Концентрации паратиреоидного гормона повышены при гиперпаратиреозе. В этом состоянии уровни неорганического фосфата в сыворотке низкие и имеет место метаболический ацидоз. Гиперпаратиреоз обычно возникает как изолированное заболевание; однако он также может предвещать наличие синдрома множественной эндокринной неоплазии (MEN) в форме варианта MEN1 или MEN2.
Известна связь гиперкальциемии с малигнизацией. Здесь гиперкальциемия обусловлена местными злокачественными литическими эффектами. Сообщалось о многих случаях рефрактерной гиперкальциемии, которые в основном связаны со злокачественными новообразованиями и чаще всего с повышенным уровнем белка, связанного с паратгормоном, или множественными метастазами в кости.
Гиперкальциемия является плохим прогностическим фактором, связанным со злокачественными новообразованиями ( 20-30% пациентов). Сообщается, что 80% пациентов с онкологическими заболеваниями и гиперкальциемии умирают в течение года и 50% умирают в течение 30 дней после поступления
Признаки и симптомы гиперкальциемии, с которыми пациенты обращаются в отделение неотложной помощи, нечеткие и часто совпадают с общими симптомами самого рака или побочными эффектами химиотерапии. Гиперкальциемия может возникать у пациентов как с солидными, так и с гематологическими злокачественными новообразованиями, причем наиболее распространенными злокачественными новообразованиями здесь являются рак молочной железы и легких, множественная миелома и почечно-клеточная карцинома.
Повышенные концентрации внеклеточного кальция обнаруживают вблизи отмирающих или активированных клеток, в очагах хронических инфекций , в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, при диализном перитоните и в местах эрозий под остеокластами ( Jager E., et.al., 2020).
Терапия литием и гиперкальциемия
Литий использовался для лечения широкого спектра заболеваний с XIX века. Органические нарушения, связанные с солями лития, были впервые задокументированы P. Garfinkel et al. в 1973 году, который представил случаи как гипотиреоза, так и гиперпаратиреоза у пациентов с одновременным лечением литием.
Литий-ассоциированная гиперкальциемия (LAH) является нечетко определенной эндокринопатией. Распространенность связанной с литием гиперкальциемии составляет 26% . Вероятность гиперкальциемии была значительно выше у пациентов с биполярным расстройством, получавших лечение литием, по сравнению с теми пациентами, которые не получали этот препарат 7 пациентов с биполярным расстройством из 567 больных, находящихся на терапии литием подверглись операции, в ходе которой было удалено в среднем две паращитовидные железы. Гиперплазия паращитовидных желез присутствовала у четырех пациентов (57%) при начальной операции. У одного пациента было персистирующее заболевание после первоначальной операции, а у шести пациентов был рецидив заболевания в период наблюдения, который в среднем составлял 10 лет (Meehan A., et.al., 2018).
Было высказано предположение, что у людей с биполярным аффективным расстройством могут быть генетически модифицированные кальциевые рецепторы, что может привести к изменению уровня кальция (Smoller JW, Craddock N, et al., 2013). Существуют разногласия относительно гистопатологического фона и соответствующей хирургической стратегии у пациентов, получавших литий, у которых развились биохимические признаки гиперпаратиреоза. Регулярный мониторинг, включающий определение уровня кальция в крови, паратиреоидного гормона и витамин D, потенциально может выявить всех пациентов с тенденцией к гиперкальциемии. Гиперкальциемия у пациентов с биполярным расстройством, получавших литий, не коррелируте с функцией почек, и даже умеренная хроническая почечная недостаточность оказывается здесь статистически незначимой. Инструмент GAF показал, что пациенты, получавшие лечение литием, имели более низкие баллы по этой оценке психосоциального функционирования. Это иллюстрирует трудности в дифференциации симптомов, в первую очередь связанных с биполярным расстройством, и симптомов, связанных с гиперкальциемией. Надежных инструментов для разграничения этих двух состояний не существует, но потребность в этом очевидна. Часто считается, что биполярное аффективное расстройство, у пациентов не получавшие литий пациенты с умеренно повышенным уровнем кальция протекают «бессимптомно», что часто приводит к «задержке обращения к врачу» (Twigt B., et.al., 2017).
У большого процента пациентов, получающих литий, может быть риск развития гиперкальциемии, однако, далеко не у всех (Westin G., et.al., 2009). Некоторые пациенты могут принимать литий в течение десятилетий, ни разу не проявляя тенденции к повышению уровня кальция. Причина этого неясна. В то же время, лечение литием, возраст, пол и заболевание щитовидной железы тесно связаны с развитием гиперкальциемии, в то время как исследования постоянно указывают на продолжительность лечения и дозировку как связанные в этом отношении факторы риска. Сообщалось о зависящей от длительности тенденции у пациентов, получающих хроническую терапию литием, к развитию гиперкальциемического гиперпаратиреоза, чаще всего через 10 лет (Nordenström J, et.al., 1992).
Литий может изменять концентрацию кальция за счет увеличения реабсорбции кальция в петле Генле, а также может вмешиваться в механизмы обратной связи в паращитовидной железе, тем самым предотвращая подавление паратиреоидного гормона при высоком уровне кальция . Литий увеличивает порог кальция, при котором происходит подавление высвобождения паратиреоидного гормона, вызывая увеличение объема паращитовидной железы и секрецию ее гормона (Braun E., et.al., 1983). Абсолютный риск 10% (по сравнению с 0,1% в общей популяции), вероятно, связан с инактивацией литием рецептора, чувствительного к кальцию, и вмешательством во внутриклеточную передачу сигналов вторичных мессенджеров.
Интересно отметить, что у потребителей лития с относительно нормальным уровнем кальция прием аторвастатина связан со снижением уровня кальция в сыворотке (Soh J., et.al., 2022).
Тяжелая гиперкальциемия представляет собой опасное для жизни заболевание, которое может вызвать вялость мышц, острое повреждение почек, дисфункцию головного мозга с оглушением или комой и, в конечном итоге, опасную аритмию и остановку сердца. Наряду с консервативным лечением гемодиализ является дополнительным методом лечения тяжелой рефрактерной гиперкальциемии, плохо поддающейся медикаментозному лечению. Гемодиализ обеспечивает быструю коррекцию уровня кальция, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сопутствующими сердечными заболеваниями, у которых нельзя безопасно проводить гидратацию.
Гипокальциемия
Наиболее распространенной причиной гипокальциемии является почечная недостаточность. Гипокальциемия и гиперфосфатемия - признаками терминальной стадии почечной недостаточности, но также гипокальциемия может фиксироваться при высоком уровне паратиреоидного гормона. Как отмечалось выше, при отсутствии достаточного количества витамина D усвоение кальция из желудочно-кишечного тракта снижается.
Гипокальциемия часто встречается у детей и взрослых в критическом состоянии и , по – видимому, она способствует коагулопатии и повышению артериального давления. Несколько исследований продемонстрировали, что гипокальциемия тесно связана с увеличением гематомы и ухудшением краткосрочных и долгосрочных исходов у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием (Morotti A, et.al., 2016). Гипокальциемия ассоциируется с высоким риском смертности в больницах и отделениях интенсивной терапии среди критически больных пациентов с внутримозговым кровоизлиянием. Многопараметрический логистический регрессионный анализ показал, что гипокальциемия связана с увеличением риска внутрибольничной смертности на 67% и увеличением риска смертности в отделении интенсивной терапии на 72%. (Gu F., et.al., 2023).
У пациентов с травматической внутримозговым кровоизлиянием чаще встречается гипокальциемия. Предполагается, что снижение уровня Са в сыворотке связано со связыванием комплекса кальций/кальмодулин-зависимых протеинкиназ II и молочной кислоты (Buriticá E, et.al., 2009). Трансмембранный ввод кальция после травматической деформации клеточной мембраны приводит к резкому повышению уровня внутриклеточного кальция, что может вызвать неврологические расстройства наряду со смертью (Lukas S., et.al., 2006).
Пациенты с гипокальциемией и диабетом имеют значительно повышенный риск смертности в отделении интенсивной терапии по сравнению с пациентами без гипокальциемии.
Клетки крови и кальций
Эритроциты
Как и другие клетки, эритроциты полагаются на Ca 2+ -зависимую передачу сигналов во время дифференциации от клеток-предшественников. Внутриклеточные уровни Ca 2+ в циркулирующих эритроцитах принимают участие не только в контроле биофизических свойств, таких как состав мембраны, объем и реологические свойства, но также и физиологических процессов, таких как метаболическая активность, окислительно-восстановительное состояние и клиренс клеток.
Очень низкая базальная проницаемость мембраны эритроцитов для Ca 2+ и мощный насос Ca 2+ поддерживают внутриклеточный свободный Ca 2+ на уровне между 30 и 60 нМ, тогда как уровень Ca 2+ в плазме крови составляет приблизительно 1,8 мМ.
Таким образом, активация поглощения Ca 2+ оказывает впечатляющее влияние на множество процессов в клетках, делая Ca 2+ главным регулятором жизни эритроцитов. Нарушение работы транспортеров кальция в эритроцитах человека приводит к его избыточному накоплению. Это связано с рядом патологических состояний, включая серповидноклеточную анемию, талассемию, дефицит фосфофруктокиназы и другие формы наследственной анемии.
Непрерывный прогресс в разгадке молекулярной природы Ca 2+ транспортных путей позволяет искать пути для ограничения Ca 2+поглощение, избегая преждевременного клиренса эритроцитов и тромботических осложнений.
Очень рано стало известно , что ингибирование энергоснабжения в эритроцитах приводит к увеличению Ca 2+ . Несмотря на то, что природа притока Ca 2+ оставалась неизвестной в течение нескольких десятилетий, механизм экструзии, как выяснилось, опосредован насосом Ca 2+ из плазматической мембраны (PMCA). Для мембраны эритроцитов человека характерно присутствие изоформы B-сплайсинга PMCA1. Увеличение внутриклеточного свободного Ca 2+ ощущается PMCA и происходит в ответ на взаимодействие комплекса Ca 2+ кальмодулин с С- окончанием фермента. В эритроцитах, нагруженных Ca 2+, ограничивающим фактором транспортной способности PMCA является доступность АТР. Насос работает преимущественно за счет мембранного АТР-пула.
Заметное уменьшение объема эритроцитов опосредовано так называемым эффектом Гардоса, который был одним из первых Ca 2+ -зависимых процессов, обнаруженных в эритроцитах.
В эритроцитах существует прямая связь между внутриклеточной концентрацией свободного Ca 2+ и насыщением гемоглобина кислородом. В клетках здоровых людей пассивное поглощение Ca 2+ не было затронуто дезоксигенацией, но V max PMCA было снижено на 18% -32%
Увеличение свободного Ca 2+ связывают с более низким сродством кислорода к гемоглобину, способствующему выделению первого . Деоксигенация, вызванная кратковременным высвобождением Ca 2+ из внутриклеточных буферов, может способствовать дальнейшей дезоксигенации, усиливая диссоциацию O 2 от гемоглобина. Молекулярные механизмы этого явления еще предстоит изучить.
В настоящее время предполагается, что в стареющих эритроцитах внутриклеточные уровни Ca 2+ превышают уровни в ретикулоцитах и молодых эритроцитах
RBC, HB и HCT повышаются в группе животных ( ланей ) , получавших добавки Ca. Изменение статистически значимо в случае RBC и HCT. Другие гематологические параметры MCV, MCH и PLT при гиперкальциемии снижены.
Независимо от происхождения наследственная гемолитическая анемия часто связана с повышением внутриклеточных уровней Ca 2+
Нежелательные модуляции проникновения Ca 2+ в эритроциты могут вызывать побочные эффекты лекарств, участвующих в терапии, не связанной с эритроцитами. Примером является фотодинамическая терапия, где окислительный стресс, вызываемый фотосенсибилизатором, приводит к активации катионных каналов в мембране эритроцитов, а последовательное поступление Ca 2+ запускает механизм, , который является основной причиной повышенного образования агрегатов крови. а также гемолиза
Гиперкальциемия в сыворотке крови
HCT , MCHC > ; < RBC (?), HB ( наследственная гемолитическая анемия), MCV, MCH
L >
< PLT
Гиперкальциемия в клетках крови
Изменение объема и морфологии эритроцитов (микроцитоз, повышенный уровень MCHC, увеличение плотности клеток, эхиноцитоз, стоматоцитоз)
Наследственная гемолитическая анемия (стоматоцитоз, ретикулоцитоз, апоптоз эритроцитов)
Снижение уровня внутриклеточного калия (псевдогиперкалиемия)
Потеря деформируемости эритроцитов, изменение осмотической резистентности, хрупкость цитоскелета
Появление фрагментов расщепления, вызванных кальпаином
Окислительный стресс , интенсивное образование NO (ионизированный гембоглобин , метгемоглобин )
Истощение аденозинтрифосфата
Агрегация эритроцитов
Активация и миграция лейкоцитов во время воспаления
Изменение функций гранулоцитов ( активация клеточных киназ и фосфатаз, дегрануляция, слияние фагосомы и лизосомы, регуляция белков, связывающих цитоскелет, контроль транскрипции и модуляция поверхностных рецепторов)
Трансмиграция нейтрофилов и эозинофилов
Дифференцировка моноцитов в макрофаги
Пролиферация, дифференцировка, апоптоз и множество программ транскрипции лимфоцитов
Ослабление функциональной активности тромбоцитов , нарушение этапов их агрегации и каскада коагуляции (нарушение системы свертывания крови)
Лейкоциты
Существует обширная литература, демонстрирующая, что различные бактериальные продукты индуцируют потоки кальция и экспрессию провоспалительных генов в клетках слизистой оболочки (TranVan Nhieu G., et.al., 2004). Здесь предполагалось несколько различных механизмов, включая прямое воздействие бактериальных токсинов или активацию пуринергической передачи сигналов бактериальными адгезинами, которые связывают asialoGM1 (Ganguly U., et.al., 2001).
Рецепторно-опосредованная активация лейкоцитов стимулами воспаления вызывает приток ионов Са2+ в качестве общего и важного механизма активации, который хорошо известен в литературе более десяти лет. Ингибирование таких управляемых рецептором каналов притока Са2+ является потенциально привлекательной стратегией разработки противовоспалительных препаратов для ослабления активации лейкоцитов (Su W Li., et.al., 2002).
Нейтрофилы
В клетках дыхательных путей стимуляция TLR2 бактериальными продуктами активирует потоки кальция , которые сигнализируют о рекрутировании лейкоцитов в легкие и облегчают трансэпителиальную миграцию в просвет дыхательных путей. Это высвобождение Ca 2+ играет ключевую роль в передаче сигналов TLR2-зависимой активации NF-κB и экспрессии хемокинов для рекрутирования PMN в легкие. Кроме того, инициированное TLR2 высвобождение кальция активирует Ca 2+-зависимые протеазы, кальпаины, которые расщепляют трансмембранные белки окклюдин и Е-кадгерин, способствуя трансмиграции нейтрофилов (Chun J., Prince A., et.al., 2009).
Большинство нейтрофилов демонстрируют видимые изменения формы, которые начинаются либо до, либо одновременно с началом транзиентов кальция. Удаление внеклеточного Ca2+ устранило транзиенты [Ca2+]i без нарушения движения и распространения клеток. Блокада прилипания и движения клеток с помощью цитохалазина В заметно ингибировала транзиенты [Ca2+]i. Моноклональные антитела, направленные против лейкоцитарного интегрина CR3 (CD11b/CD18 альфа m бета 2), блокировали прилипание, распространение и большую часть активности [Ca2+]i (Jaconi M., et.al., 1993).
F. Mehari et. el. ( 2022) идентифицировали внутриклеточные паттерны передачи сигналов Ca 2+ нейтрофилами во время миграционного каскада in vivo. Эти паттерны были модулированы GPCR, связанными с Ca 2+ каналом Orai1 и Gα i , эффекты которых были очевидны при анализе диапазона частот сигнала Ca 2+ (частотные спектры), что дало представление о сложных паттернах влияния кальция на колебания активности лейкоцитов. Эти результаты позволяют использовать частотные спектры Ca 2+ как дополнительное измерение для оценки активации и миграции лейкоцитов во время воспаления in vivo.
Во время активации в клетках крови происходят изменения уровней внутриклеточного свободного кальция, которые связаны с событиями передачи сигнала. В гранулоцитарных клетках изменения кальция связаны с множеством функций, включая активацию клеточных киназ и фосфатаз, дегрануляцию, слияние фагосомы и лизосомы, регуляцию белков, связывающих цитоскелет, контроль транскрипции и модуляцию поверхностных рецепторов (Mandeville J., Maxfield F., 1996).
Эозинофилы
Отмечена важность кальция ( Ca 2+ ) в миграции эозинофилов через эпителий легких и регулирующая роль внутриклеточного и внеклеточного Ca 2+ для двух типов клеток, участвующих в этом процессе; т.е. трансмиграция эозинофилов через монослой эпителиальных клеток легких регулируется внутриклеточным Ca 2+ в эозинофилах, тогда как способность монослоя эпителиальных клеток легких обеспечивать прохождение эозинофилов зависит от внеклеточного Ca 2+
Моноциты
Внеклеточный кальций повышен в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом. Кальций активирует NLRP3-инфламмасому через чувствительный к кальцию рецептор в моноцитах/макрофагах и этот эффект опосредуется поглощением кальципротеиновых частиц (CPP), образованных из кальция, фосфата и фетуина-А. Внеклеточный кальций и CPPs приводят к дифференцировке моноцитов в кальций-макрофаги, когда праймирующий сигнал отсутствует. Кальций-макрофаги имеют игольчатую форму, характеризуются избыточной конститутивной продукцией SPP1/остеопонтина и сильным провоспалительным цитокиновым ответом (Murthy S., et.al., 2022). Однако, одного внеклеточного кальция недостаточно для индукции активации NLRP3 в моноцитах, также необходимы повышенные концентрации фосфата (Jager E., et.al., 2020). Ионы кальция и фосфата и сывороточный белок фетуин-А образуют частицы кальципротеина (CPP) размером 70–100 нм, чтобы нейтрализовать избыток кальция и предотвратить кальцификацию, и эти три компонента также высвобождаются во время резорбции кости (Canton J., et.al., 2016). Затем CPP поглощаются моноцитами/макрофагами посредством макропиноцитоза, и этот процесс усиливается активацией CaSR. Это приводит к повышенной лизосомной активности, активации NLRP3-инфламмасом и связанной с инфламмасомами гибели клеток.
Лимфоциты
В клетках иммунной системы, включая Т-клетки, В-клетки, тучные клетки и многие другие типы клеток, сигналы Ca 2+ контролируют пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и множество программ транскрипции. Взаимодействие Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками (APC), несущими антигенные пептиды, вызывает быстрое увеличение цитоплазматического Ca 2+., которое останавливает движение Т-клеток и позволяя формировать стабильные иммунологические синапсы - процесс, имеющий решающее значение для долгосрочного функционирования.
Небольшое количество внеклеточного кальция требуется для стимуляции пролиферации лимфоцитов
Тромбоциты
Кальций играет решающую роль в каскаде коагуляции, в свертывании крови, регуляции артериального давления, функции тромбоцитов, сокращении мышц, регуляции гормонов и активации ферментов. Кальций также играет важную роль в повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния (ICH), влияя на коагуляцию и регулируя кровяное давление. Уровни Ca2+ в сыворотке коррелируют с функцией тромбоцитов и несколькими этапами их агрегации.
Высокий уровень кальция (> или = 39 ммоль / л) может подавлять агрегацию тромбоцитов, активность фактора свертывания крови. Концентрация + 2,1 ммоль / л представляется оптимальной для тромбоэластографии методом рекальцификации.
Добавить отзыв