Опубликовано
Системный воспалительный ответ (SIR) имеет независимую прогностическую ценность в зависимости от типа опухоли и ее местоположения. В частности, отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) , тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) и моноцитов к лимфоцитам (LMR) были подтверждены , как индикаторы SIR.
Повышенный NLR связан с худшими исходами при многих солидных опухолях как на ранней, так и на поздней стадии рака. Более того, повышенный NLR связан с более низкими показателями ответа при резистентном к кастрации раке простаты, леченном абиратероном или доцетакселом.
При мета-анализе была выявлена значимая взаимосвязь между повышенным этих показателей и общей выживаемостью (OS) , а также специфической выживаемостью при раке (CSS). Это особенно верно для NLR / GPS ( прогностический показаетль Глазго) / mGPS ( модифицированный показатель Глазго), которые должны составлять часть рутинных предоперационных и послеоперационных обследований.
В то же время , следует помнить, что у более чем 9 000 пациентов в Соединенных Штатах имели место этнические различия в NLR. В частности, в целом по когорте среднее значение NLR составляло 2,15. Напротив, у чернокожих американцев средний NLR составлял 1,76, у латиноамериканцев средний показатель NLR составлял 2,08, а у белых американцев средний NLR составлял 2,24. Кроме того, в этнических группах у пациентов, которые имели диабет, сердечно-сосудистые заболевания, высокий индекс массы тела и были курильщиками, был и значительно более высокий NLR (Azab, B., et.al., 2014).
Учитывая эти факты можно скзать, что наиболее распространенные аномальные пороги, используемые для NLR, составляют > 5 и > 3, но вполне вероятно, что комбинация опухолевых и генетических факторов , а также факторов окружающей среды ответственна за такие постоянные различия между востоком и западом.
В последнее время стало известно , что параметры CBC, такие как абсолютные числа моноцитов и нейтрофилов, NLR, PLR, LMR, показали прогностическую ценность при различных злокачественных новообразованиях , в том числе колоректальнои раке, распространенном раке желудка и раке яичников, а также классической лимфоме Ходжкина (CHL) и DLBCL, а PLR – при раке молочной железы. Пациенты с T-LBL с более низким LMR и повышенным NLR или PLR коррелировали как с низшей PFS, так и с низшей OS в неизменном алгоритме, а анализ подгрупп показал, что их прогностическая ценность была более заметной в балле IPI 0–2. пациентов, хотя сам IPI не ассоциировался с клиническими результатами
В то же время , исследователи не обнаружили какой-либо статистически значимой связи между нейтрофилами, лимфоцитами или тромбоцитами или их соотношениями, такими как NLR и PLR, как предполагалось ранее в других исследованиях солидных опухолей, а также опухолей головного мозга
Маркеры системного восспаления
Нейтрофилы практически всегда активны при воспалении. Моноциты, участвуют в воспалительном процессе благодаря своей структуре дифференцировки в макрофаги или дендритные клетки в микроокружении ткани.
Кроме того, присутствие Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли связано с улучшением результатов динамики патологического процесса при некоторых злокачественных новообразованиях.
Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) и отношение моноцитов к лимфоцитам (MLR) стали использовать в качестве маркеров системного воспаления , поскольку они связаны с плохими результатами при нескольких злокачественных новообразованиях.
Одним из возможных объяснений влияния этих маркеров является то, что увеличение значений NLR, MLR и PLR в ответ на лечение может указывать на неспецифическую реакцию и неспособность расширить компартмент лимфоцитов.
Уровни моноцитов, нейтрофилов и тромбоцитов отражают воспалительные состояния, которые действуют как зло в микроокружении опухоли у пациентов с раком, а уровни лимфоцитов указывают на противоопухолевый ответ. MLR, NLR и PLR являются параметрами, которые принимают во внимание как воспалительные клетки, так и лимфоциты, поэтому их вариация у пациентов с раком отражает состояние воспалительных реакций и противоопухолевых иммунных ответов при прогрессировании рака.
NLR
NLR почти всегда повышен при злокачественных новообразованиях, впрочем, как и PLR на который обращают внимание гораздо реже, однако , последний показатель достаточно информативен, например, снижен при множественной миеломе.
Концептуально NLR представляет собой отношение врожденного иммунного ответа (например, нейтрофилов) к адаптивному иммунному ответу (например, лимфоцитов). Нейтрофилы собираются на краях предраковых поражений и способствуют канцерогенезу с помощью различных механизмов, включая: производство активных форм кислорода (ROS), способных вызывать повреждение DNA и геномную нестабильность, стимулируют секрецию различных факторов роста, которые усиливают пролиферацию мутировавших клеток, способствуют ангиогенезу и метастазированию.
Т- и В-лимфоциты распознают опухолевые антигены и могут способствовать противоопухолевому ответу посредством клеточно-опосредованной и антителозависимой цитотоксичности соответственно, однако. в большинстве случаев одного этого ответа недостаточно для сдерживания роста опухоли ( Grivennikov S., et.al., 2010 )
NLR повышены у пациентов с раком эндометрия по сравнению с контрольной группой.
Низкий уровень альбумина и высокий уровень С- реактивного белка и фибриногена коррелируют с высоким NLR . Некоторые исследования продемонстрировали связь между NLR и воспалительными маркерами, такими как TNF-α, CRP, альбумин, гемоглобин или общий холестерин
NLR может служить суррогатным маркером как статуса воспаления, так и адаптивного иммунного надзора, обеспечивая меру баланса между этими двумя силами.
Маркер специфичности
Средние значения NLR различаются между подгруппами населения, а степень связи между высоким NLR и результатами выживания больше для отдельных групп пациентов, чем для когорты в целом. Предположение о том, что NLR имеет одинаковую прогностическую ценность для всех пациентов, независимо от демографических факторов или клинических характеристик заболевания, скорее всего, будет неверным
Прогностический потенциал NLR не может быть одинаковым для всех подгрупп пациентов с раком . В частности, рак поджелудочной железы, почечно-клеточная карцинома и мезотелиома продемонстрировали значительно более сильную связь NLR с общей выживаемостью. Пациенты с раком молочной железы и раком простаты показывают самый низкий средний NLR до лечения (2,14 и 2,32 соответственно), а исходный уровень NLR у пациентов с раком яичников особенно высокий - 4,30.
Пациенты с раком груди и простаты имеют как низкие, так и высокие показатели абсолютного числа лимфоцитов, что объясняет их рейтинг как самый низкий NLR среди исследованных вариантов рака. У пациентов с раком яичников лимфопения и особенно нейтрофилия аналогичным образом объясняют наблюдаемый высокий NLR. Однако пациенты с раком печени имеют самый низкие показатели абсолютного числа лимфоцитов.
Пациенты в возрасте 60 лет и старше демонстрируют значительно более высокий исходный NLR, чем пациенты до 60 лет (2,86 против 2,51). Пациенты мужского пола имеют значительно более высокий исходный уровень NLR, чем пациенты женского пола (2,88 и 2,57 соответственно). У чернокожих пациентов показатель NLR ниже, чем у белых (2,08 по сравнению с 2,80), как и у пациентов другой расы (2,40 по сравнению с 2,80). Пациенты со стадией IV демонстрируют значительно более высокий средний исходный NLR, чем другие стадии заболевания (3,75 по сравнению с 2,70 (стадия III), 2,39 (стадия II) и 2,18 (стадия I)
Маркер выживания
При многих типах злокачественных новообразований неоднократно было показано, что соотношение нейтрофилы/ лимфоциты (NLR) является прогностическим маркером выживания.
В исследовании пациентов с раком ободочной и прямой кишки (некоторые из которых получали только паллиативную помощь, другие - хирургическую резекцию, а третьим оказали хирургическую паллиативную помощь), повышенная NLR до лечения была связана с самой плохой общей выживаемости, причем это не зависело от стадии рака . Аналогичным образом, другие исследования подтвердили, что повышение NLR до начала лечения является предиктором выживаемости при раке молочной железы, яичниках, желудке, толстой кишки, легких и раке поджелудочной железы (в этих исследованиях предельное значение NLR варьировалось от 2,5 до 5,0).
D. Wang et.al. (2012) сообщили, что у 177 пациентов с раком поджелудочной железы, получавших хирургическое вмешательство и паллиативную химиотерапию, хотя NLR и mGPS ( белки воспаления) предсказывали общую выживаемость, только NLR была независимо связана с общей выживаемостью (OS).
Высокие исходные значения NLR, MLR и PLR достоверно связаны с ухудшением общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) при меланоме и раке желудочно – кишечного тракта
NLR в онкологии
Маркер роста опухоли, инвазии и метастазирования ( корреляция с нейтрофильной эластазой)
Индикатор агрессивной опухоли , ее прогрессирования и последних стадий заболевания
Предиктор негативного прогноза общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования
Маркер статуса воспаления и адаптивного иммунного надзора
Маркер специфичности ( более низкие значения при раке простаты и молочной железы и более высокие при раке яичника, печени и карциноме )
Маркер риска развития кахексии
Показатель эффективности терапии ингибиторами контрольных точек , химиотерапии, выделения терапевтических классов и молекулярных подгрупп рака
Маркер кахексии
Выявление онкологических больных с кахексией, имеющих высокий риск неблагоприятных клинических исходов и преждевременной смертности, является клиническим приоритетом в работе окнолога. Наличие кахексии может препятствовать получению пациентами основного противоракового лечения, способствует невосприимчивости к лечению или демонстрировать ухудшение состояния и снижение общей выживаемости (ОS).
NLR является значимым негативным прогностическим биомаркером для пациентов с кахексией (Zhang Qi et.al., 2021). Повышенный исходный уровень NLR был связан с низким ответом и плохой выживаемостью у пациентов, получавших иммунотерапию.
Qi. Zhang et.al. (2021) обнаружили, что все типы рака показали высокие значения NLR при кахексии, однако, различия не были статистически значимыми для некоторых типов рака (рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак яичников и рак эндометрия). Пациенты с раком пищевода и желудка имели более высокий уровень кахексии в основном из-за снижения потребления пищи, вызванного ранним насыщением и дисфагией, а не гипервоспалительными реакциями.
Маркер роста опухоли , инвазии и метастазирования
NLR связан с ростом опухоли, инвазией и метастазированием, что фиксируется активностью нейтрофильной эластазы и подавлением адаптивной иммунной системы .
Значения NLR , как врочем и PLR увеличиваются у пациентов с запущенной стадией заболевания, включая положительные тесты в лимфатических узлах, поражения лимфо-сосудистого пространства и отдаленных метастазов (Pergialiotis V., et.al. 2018)
NLR повышается у пациентов с более запущенным или агрессивным заболеванием, о чем свидетельствует повышенная стадия опухоли, узловая стадия, количество метастатических поражений, и поэтому эти пациенты могут иметь особенно высокий уровень группа пациентов риска.
Предиктор эффективности терапии и выживаемости
При гепатоцеллюлярной карциноме прогностическая значимость NLR оценивалась не только при первой постановки диагноза и перед операцией, но и как маркер рецидива опухоли после трансплантации печени. Пациенты с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, которых лечили трансартериальной химиоэмболизацией имели NLR ≥3,3 до лечения и при этом они показали более плохую общую выживаемость (медианная выживаемость 8 месяцев по сравнению с 12 месяцами для пациентов с NLR <3,3). Однако увеличение NLR после лечения ассоиировалось с лучшим исходом, что позволяет предположить, что у этих пациентов трансартериальная химиоэмболизация вызывала противоопухолевый иммунный ответ посредством мобилизации лимфоидных и миелоидных клеток.
NLR также может предоставить полезную информацию для прогнозирования динамики состояния пациентов, находящихся на системной терапии рака. В ретроспективном исследовании пациентов со злокачественной мезотелиомой, получавших системную терапию, NLR <5 был связан с более продолжительным выживанием на 10 месяцев, чем NLR ≥5 (16,7 против 6,6 месяцев); исследование подтвердило, что NLR является независимым предиктором плохой выживаемости независимо от того, была ли системная терапия начальной или последующей терапией.
LMR, NLR и отношение гемоглобина к тромбоцитам (HPR) являются хорошими показателями для отслеживания прогноза колоректального рака . при этом персонализированные метрики количества тромбоцитов (pPLT D и pPLT S ) работают так же хорошо, как и первые, использование отношения ширины распределения эритроцитов к тромбоцитам (RPR) и PLR при течении заболевания не рекомендуется. Раннее обнаружение аномальных изменений в pPLT D , pPLT S , LMR, NLR или HPR должно насторожить онколога для принятия дальнейших решений в отношении терапии ( Herold Z., et.al., 2022).
Гематологические злокачественные новообразования
Первичная кожная Т – клеточная лимфома
Первичная кожная Т-клеточная лимфома (PCTCL) представляет собой гетерогенную группу неходжкинских лимфом (NHL), на долю которой приходится две трети кожных лимфом. Наиболее распространенным вариантом CTCL является грибовидный микоз (МF), на который приходится более половины всех случаев. На ранних стадиях заболевание, как правило, протекает вяло, мало влияя на продолжительность жизни пациентов, однако у части пациентов наблюдается быстрое прогрессирование и внекожное распространение Т-клеток.
NLR выше 2,85 можно использовать для выявления пациентов с высоким риском MF (Cengiz F., et. al., 2017). В 2019 году E. Vonderheid et al. не обнаружили связи между NLR и прогнозом MF. Однако, эти авторы сообщили о прогностической значимости содержания меди в сыворотке крови у пациентов с PCTCL. Уровень меди выше нормы был связан с повышенным риском прогрессирования заболевания и сокращением выживаемости, специфичной для заболевания, у пациентов с очаговой или бляшечной фазой MF.
Полагают, что на поздних стадиях заболевания высокий уровень NLR связан с высоким уровнем бета-2-микроглобулина. Возможно, NLR может быть прогностическим маркером только у пациентов с прогрессирующим заболеванием.
Периферическая Т – клеточная лимфома
Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (PTCLU) представляет собой группу гетерогенных заболеваний, которые не могут быть отнесены ни к какой другой категории в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения. Она охватывает группу лимфом с неблагоприятным прогнозом, с 5-летней выживаемостью примерно 32% (Li K., et.al., 2018). В. Beltran et.al. (2016) показали, что NLR>/=4 ассоциировался с худшей ОS. Что касается LMR, E. Cencini et al. (2019) доказали, что пациенты с более низкими отношениями ALC/AMC (ALC/AMC < 2) имели более короткую ОS и PFS. Они также объединили соотношение ALC/AMC и показатель PTCL-U, что привело к разделению на 3 группы с различным прогнозом (Cencini E, et.al., 2019).
Экстраноидальная лимфома натуральных киллеров/Т- клеток
Экстранодальная лимфома натуральных киллеров/Т-клеток (ENKTL) представляет собой высокоагрессивную лимфому, происходящую из зрелых NK- и Т-клеток. ENKTL можно патологически разделить на два типа: назальную и неназальную. Исследование S. Zhou et.al. (2019) оценило прогностическое значение NLR (dNLR) у 33 пациентов с впервые диагностированной ENKTL. Пациенты с dNLR ≥3,6 имели более короткую OS и PFS, чем пациенты с dNLR<3,6. Низкое абсолютное количество лимфоцитов также было неблагоприятным прогностическим маркером.
Т – лимфобластная лимфома
Т-лимфобластная лимфома (Т-LBL) представляет собой новообразование незрелой Т-клеточной линии (Т-LBL). Т-LBL чаще встречается у детей, чем у взрослых, в основном у мальчиков. Патологические характеристики LBL сходны с характеристиками острого лимфобластного лейкоза (ALL). Отличие острого лимфобластного лейкоза состоит в том, что при LBL поражение костного мозга составляет менее 25% (или 20% по данным WHO).
X. Feng et.al. (2019) наблюдали исходы у 75 недавно диагностированных взрослых пациентов с Т-лимфобластной лимфомой (Т-LBL) в зависимости от значений NLR, LMR и PLR. Пациенты с LMR</=2,8, NLR>/=3,3 и PLR>/=200 имели более низкую PFS и более низкую OS. Авторы предложили модель «полного анализа крови», состоящую из LMR, NLR и PLR. 3-летняя ОS составила 84%, 53% и 30% для пациентов с низким, средним и высоким риском. Прогноз, установленный с использованием этой модели, был намного точнее, чем при использовании оценки IPI.
Лимофма Ходжкина
Лимфома Ходжкина — неопластическое заболевание, характеризующееся наличием раковых клеток Рида-Штернберга и клеток Ходжкина на фоне опухоли. Пациенты обычно диагностируются в возрасте от 20 до 30 лет. HL хорошо излечима с помощью комбинированной химиотерапии, лучевой терапии или комбинированного лечения даже на поздних стадиях заболевания. В процессе диагностик широко используется промежуточная система Ann Arbor с модификацией Cotsworlds. Она основана на том, расположены ли пораженные лимфатические узлы с одной или обеих сторон диафрагмы, на количестве пораженных участков (есть ли смежное экстранодальное поражение или диссеминированное экстранодальное заболевание), а также типичные системные симптомы (В-симптомы) или объемное заболевание. Пациентам следует провести позитронно-эмиссионную томографию (PET) и компьютерную томографию (CТ) с фтордезоксиглюкозой (FDG). PEТ-сканы интерпретируются с использованием простых воспроизводимых критериев, разработанных в Довиле, Франция.
Последнее исследование, посвященное прогностической роли NLR при лимфоме Ходжкина, было опубликовано A. Dogan et al. (2019). Пороговое значение 4,23 для NLR использовалось для прогнозирования исхода. Высокие значения NLR были связаны с более низкой частотой ответа на лечение. Чувствительность и специфичность этого показателя оценивались как 60% и 65%.
G. Reddy et.al. (2018) провел ретроспективный анализ, чтобы определить, имеют ли прогностическое значение NLR или PLR при лимфоме Ходжкина. В исследование было включено 338 пациентов с классической лимфомой Ходжкина I и II стадий (cHL). Были выбраны точки отсечки: 6,4 для NLR и 266,2 для PLR. Как NLR, так и PLR были связаны с ухудшением FFP (свободой от прогрессирования). Кроме того, была обнаружена связь между неблагоприятными факторами до лечения, такими как объемное заболевание, наличие симптомов B, стадия II заболевания и значениями NLR и PLR.
Современные варинты терапии онкологических заболеваний и NLR
Данные о больных раком предполагают связь между NLR и реакцией на химиотерапию или иммунотерапию.
Всего 6 препаратов предложены для иммунотерапии (I)O, таргетированы на цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4) (ипилимумаб), запрограммированную гибель клеток 1 (PD-1) (ниволумаб и пембролизумаб) или запрограммированный клеточный лиганд смерти 1 (PD ‐L1) (атезолизумаб, авелумаб и дурвальмаб) получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США с января 2018 года
Более высокое NLR связано с более низкой общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования, а также с более низкими показателями ответа и клинической пользы после терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ICI) при множестве типов рака. При сочетании NLR с мутационной нагрузкой опухоли (TMB) вероятность пользы от ICI значительно выше в группе с низкой NLR/высокой TMB по сравнению с группой с высокой NLR/низкой TMB ( Valero K., et.al., 2021).
Добавить отзыв