Кровотечения при приеме антидепрессантов

Депрессия и сердечно - сосудистые заболевания

    Депрессия считается независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Риск сердечно-сосудистых заболеваний выше у людей, страдающих депрессией , как и риск ишемического инсульта. Среди недавно диагностированных пациентов с ишемической болезнью сердца примерно каждый пятый пациент страдает большой депрессией, с аналогичной распространенностью среди пациентов, выздоравливающих после острого инфаркта миокарда. Предполагаемые механизмы либо ложны, то есть, что депрессия предсказывает, но не имеет причинно-следственной связи с заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (кардиотоксичность антидепрессантов, связь с факторами сердечного риска, малоподвижный образ жизни), либо подразумевают, что депрессия может напрямую влиять на течение сердечно-сосудистых заболеваний (несоблюдение режима лечения сердечных заболеваний, нарушение регуляции вегетативной, нейроэндокринной и серотонинергической систем). 

 

Серотонинергические механизмы депрессии и антидепрессантов

   Антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), широко используются для лечения депрессии и тревожных расстройств. Наблюдение, что депрессия является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с ишемической болезнью сердца, оценка центральной роли серотонина в патогенезе  механизмах депрессии и сообщения о случаях патологического кровотечения, связанного с терапией антидепрессантами, привели к исследованиям. влияния антидепрессантов на маркеры гемостаза.

   Таким образом, 5-HT может быть непосредственно вовлечен в повышение смертности и заболеваемости от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с депрессией. У нелеченных пациентов с депрессией снижено количество сайтов-транспортеров  5-HT тромбоцитов и повышен уровень инозитолтрифосфата тромбоцитов (PIT), причем  лечение как флуоксетином, так и кломипрамином дополнительно снижает плотность этих сайтов-транспортеров  (более выражено у респондентов на лечение), сопровождающееся резким снижением уровней 5-HT в плазме и тромбоцитах, и что у респондеров уровни PIT возвращаются к нормальным значениям. 

Тромбоциты при депрессии

    Следующие механизмы , опосредующие аномалии тромбоцитов , наблюдаемые при большой депрессии были предложены разными исследователями  : измененная функция тромбоцитов к увеличению плазменной концентрации 5-HT и адреналина, утрата функции тромбоцитов по увеличению мобилизации внутритромбоцитарного кальция, повышающей регуляции 5-НТ 2 рецепторов или α-адренорецепторов, подавление количества транспортера  5-HT, изменение передачи сигнала вторичного мессенджера или изменение внутриагрегантных концентраций моноаминов и катехоламинов

Серотонин и агрегация тромбоцитов 

   Серотонин (5-HT)  обычно является вазодилататором, становясь вазоконстриктором при повреждении эндотелия сосудов. Этот медиатор также участвует в агрегации тромбоцитов. Он извлекается из плазмы и хранится в гранулах тромбоцитов. При инициации агрегации тромбоцитов 5-HT высвобождается в кровь и активирует 5-HT 2A. рецепторы на мембране тромбоцитов, что усиливает процесс агрегации. 5-HT сам по себе является слабым активатором, но в зависимости от дозы усиливает активацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом и, в частности, тромбином в цельной крови. Он также усиливает агрегацию в присутствии адреналина или коллагена, и усиливает реакции высвобождения посредством механизма амплификации за счет увеличения концентрации свободных цитоплазматических внутриклеточных ионов кальция. Это вызывает реакцию изменения формы тромбоцитов, подготавливая поверхности тромбоцитов к взаимодействию с факторами коагуляции.

   Гемостаз 

    Процесс гемостаза включает четыре основных этапа: во-первых, инициирование и формирование тромбоцитарной пробки (также называемое первичным гемостазом), во-вторых, каскад коагуляции, серию ферментативных воздействий на белки, ведущих к образованию сгустка; в-третьих, прекращение действия антитромботических механизмов контроля; и в-четвертых, удаление сгустка фибринолизом. Каскад коагуляции приводит к образованию полимеров фибрина, которые консолидируют тромбоцитарную пробку, образовавшуюся во время первичного гемостаза.  В отчетах о клинических случаях и когортных исследованиях у пациентов, получавших антидепрессанты, сообщалось об отклонениях в тестах, измеряющих функцию первичного гемостаза и каскада свертывания (коагуляции).

Первичный гемостаз 

     Во время первичного гемостаза тромбоциты образуют пробку в месте повреждения, чтобы остановить кровотечение. Эта фаза, представляющая собой функциональный ответ активированных тромбоцитов, включает четыре различных процесса: адгезию, агрегацию, секрецию и прокоагулянтную активность

     Во время сосудистой фазы возникает сужение сосудов и прокоагулянт (фактор фон Виллебранда [vWF], тканевой фактор), а также антикоагулянтные вещества простагландин I 2 [PGI 2], тромбомодулин, урокиназа, тканевый активатор плазминогена [tPA], антитромбин, оксид азота [NO] и производный от эндотелия фактор релаксации [EDRF]) секретируются эндотелием.Наиболее сильными активаторами тромбоцитов являются коллаген и тромбин, тогда как АДФ и адреналин являются слабыми активаторами. 5-HT сам по себе является слабым агонистом тромбоцитов, но он усиливает действие других агонистов тромбоцитов

    Адгезия:

     Тромбоциты изменяют форму в ответ на активацию, обеспечивая адгезию к субэндотелиальному матрице. Этот процесс опосредуется связыванием комплекса рецепторов GPIb / IX / V на поверхности тромбоцитов с vWF. Связывание коллагена с рецептором коллагена тромбоцитов GPIa / IIa также играет роль в адгезии тромбоцитов.

Агрегация

       Конформационные и экспозиционные изменения GPIIb / IIIa на поверхности тромбоцитов из-за активации приводят к связыванию vWF и фибриногена. 

Секреция

        Вещества выделяются из гранул тромбоцитов при стимуляции. АДФ и 5-HT стимулируют и привлекают другие тромбоциты. Фибронектин стабилизирует агрегаты тромбоцитов. Секретируемый фибриноген является источником фибриногена в местах повреждения эндотелия, присутствующих в плазме. Тромбоксан A 2 (TXA 2 , из высвобождения арахидоновой кислоты [AA]) стимулирует агрегацию тромбоцитов и вызывает сужение сосудов. Фактор роста тромбоцитов (PDGF) опосредует репарацию тканей.

Прокоагулянтная активность

:     Воздействие прокоагулянтных фосфолипидов и последующая сборка ферментных комплексов на поверхности тромбоцитов представляют прокоагулянтную активность.

Лабораторные исследования

       Следующие лабораторные тесты исследуют первичный гемостаз: количество тромбоцитов, время кровотечения, анализатор функции тромбоцитов (PFA), функциональная оценка тромбоцитов, медуллограмма и vWF.  Тесты на агрегацию тромбоцитов являются наиболее чувствительными тестами при подозрении на изменение маркеров гемостаза во время лечения антидепрессантами; однако они требуют много времени или, к сожалению, не выполняются в рутинных лабораторных исследованиях. Кроме того, эти тесты иногда дают отрицательные результаты из-за генетических факторов, приводящих к отсутствию агрегации тромбоцитов. Это объясняется унаследованными различиями в уровнях агрегации тромбоцитов (PAR) -1 тромбиновых рецепторов и может иметь клиническое значение для субъектов с повышенным риском кровотечения. 

Каскад свертывания

         Каскад свертывания состоит из активации различных проферментов активными ферментами, что приводит к образованию красного сгустка. Внутренний и внешний пути приводят к активации фактора X, который превращает протромбин в тромбин - последний фермент каскада свертывания, который, в свою очередь, превращает фибриноген в нерастворимый фибриновый сгусток.

     Среди прочего, следующие лабораторные тесты исследуют каскад свертывания: протромбиновое время (PT) и международное нормализованное отношение (INR, внешний путь), частичное тромбопластиновое время (aPTT, внутренний путь), фибриноген, тромбиновое время (TT), факторы свертывания крови и ингибиторы свертывания крови (антитромбин, протеины C и S

 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , кровотечение и маркеры гомеостаза 

  Препараты с наивысшей степенью ингибирования обратного захвата серотонина - флуоксетин, пароксетин и сертралин - чаще связаны с патологическим кровотечением и модификациями маркеров гемостаза.  Наиболее частыми нарушениями гемостаза являются снижение агрегации и активности тромбоцитов, а также увеличение времени кровотечения. Пациенты с нарушениями свертывания крови в анамнезе, особенно с подозрением или документально подтвержденной тромбоцитопенией или нарушением тромбоцитов, должны находиться под особым наблюдением в случае назначения любого ингибитора обратного захвата серотонина.  Дисфункцию тромбоцитов, нарушение коагуляции и болезнь фон Виллебранда следует искать в любом случае аномального кровотечения, возникающего во время лечения с помощью СИОЗС. 

  Усиление агрегации тромбоцитов может быть изменено антидепрессантами, которые ингибируют обратный захват серотонина, в частности селективными ингибиторами обратного захвата 5-HT (СИОЗС), из-за истощения или снижения уровней 5-HT

внутри тромбоцитов. 

Пароксетин

    Пароксетин уменьшает внутриагрегантную концентрацию 5-HT на 83% и, следовательно, увеличивает время закрытия, измеренное с помощью PFA, на 31% (другими словами, ингибирует пробку под действием напряжения сдвига). Он также снижает активацию тромбоцитов в ответ на пептид рецептора тромбина, о чем свидетельствует снижение на 8% экспрессии маркера активации тромбоцитов CD63. Не наблюдается  изменений плазменной концентрации фрагмента протромбина, антигена vWF или растворимого пселектина. Это указывает на отсутствие активации свертывания крови, эндотелия или тромбоцитов in vivo, что подчеркивает благоприятное соотношение риска и пользы при использовании препарата для реабилитации пациентов после перенесенного инфаркта миокарда. 

Миртазапин

    Лечение миртазапином привело к незначительному снижению βTG, PF4 и уровня внутриагрегантного 5-HT через 8 недель терапии Таким образом, лечение пациентов депрессией после инфаркта миокарда  миртазапином может быть возможно у пациентов чувствительных к геморрагическим осложнениям.

Сертралин

     В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Serebruany et al. оценили высвобождение маркеров тромбоцитов / эндотелиев у 64 пациентов с депрессией после инфаркта миокарда , получавших сертралин по сравнению с плацебо. PF4, βTG, молекула адгезии тромбоцитов / эндотелиальных клеток-1, P-селектин, тромбоксан B 2 (TXB 2 ), 6-кетопростагландин F 1α, молекулу-1 адгезии сосудистых клеток и Е-селектин измеряли с помощью иммуноферментного анализа (ELIS A). Лечение сертралином было связано со значительно меньшим высвобождением этих маркеров, чем лечение плацебо. Эти различия достигли статистической значимости для βTG на 6-й и 16-й неделях и для P-селектина на 16-й неделе. Повторные измерения ANOVA выявили значительное преимущество сертралина по сравнению с плацебо в снижении концентраций E-селектина и βTG на протяжении всего периода лечения. Несмотря на предыдущее широкое использование аспирина и клопидогрела (хотя они равномерно распределяются между обеими группами), авторы подчеркивают потенциальную пользу лечения сертралином пациентов после инфаркта миокарда  из-за снижения активации тромбоцитов

Кровотечения от антидепрессантов 

    Риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пожилых людей и пациентов с депрессией повышается при приеме антидепрессантов, имеющих наибольшую степень ингибирования обратного захвата 5-HT. Точно так же была обнаружена значимая связь между степенью ингибирования обратного захвата 5-HT антидепрессантами и риском госпитализации по поводу аномального кровотечения в качестве первичного диагноза. Большинство сообщений о случаях патологического кровотечения, связанного с применением антидепрессантов, которые не продемонстрировали нарушения гемостаза, касаются использования антидепрессантов с высокой степенью ингибирования обратного захвата 5-HT   или, в меньшей степени, антидепрессантов с легкой степенью ингибирования обратного захвата 5-HT. 

    Таким образом, проспективные исследования ясно показывают, что антидепрессанты изменяют первичный гемостаз. Однако конфигурация и степень этих изменений остаются неустановленными.

Вопросы и ответы

      Остается несколько актуальных вопросов о клинической значимости модификаций гемостаза антидепрессантами. Должны ли антидепрессанты быть противопоказаны пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, страдающим язвой желудка, болезнью фон Виллебранда или гемофилией? Следует ли проводить тесты на гемостаз всем пациентам, принимающим СИОЗС и перенесшим операцию? Как правильно действовать в случае аномального кровотечения у пациента, принимающего антидепрессанты? На наш взгляд, вышеперечисленные вопросы очень актуальны для клинической практики, но по-прежнему сложно дать однозначные ответы по нескольким причинам. 

      В случае аномального кровотечения у пациента, принимающего СИОЗС, фармакологическое лечение следует прекратить и, при необходимости, заменить антидепрессантом, не относящимся к СИОЗС. Антидепрессанты, не относящиеся к СИОЗС, должны быть предпочтительнее СИОЗС  в случаях болезни фон Виллебранда, гемофилии, язвы желудка и лечения антикоагулянтами.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв