Лечение депрессии ( маркеры ответа)

        Большое депрессивное расстройство ( рекуррентная депрессия) вляется тяжелым психическим расстройством с распространенностью в течение жизни более 15%, что является четвертой по значимости причиной инвалидности во всем мире. Иммуно-воспалительная гипотеза большого депрессивного расстройства (MDD) основана на обнаружении взаимной связи между иммунной и нервной системами. Известно, что стимулы воспаления могут вызывать депрессивно-подобные симптомы  у людей, и некоторые данные указывают на изменение состояния иммунной системы при депрессии. Например, провоспалительные цитокины и бактериальные эндотоксины вызывают поведение и симптомы болезни, наблюдаемые при тревожных и депрессивных расстройствах, которые можно ослабить при лечении достаточно продолжительным приемом антидепрессантов. Точно так же использование IL-2 или INF-α вызывает депрессивные симптомы, которые похожи на симптомы, наблюдаемые при MDD. Кроме того, было продемонстрировано, что лечение антицитокинами при хронических состояниях воспаления приводит к ослаблению выраженности симптомов депрессии ( Kappelmann N., et.at. (2018) . Потенциальное использование  противовоспалительных средств при депрессии было проверено в исследовании, основанном на принципе, терапии антагонистом TNF, которое показало, что, хотя антагонизм TNF "не проявлял общей эффективности", он ослаблял  депрессивные симптомы в подгруппе пациентов с повышенным воспалением ( Raison C. et.al., 2013).  Многие данные подтверждают гипотезу о том, что периферическая иммунная активация играет роль в патогенезе MDD, что подтверждается многими исследованиями, в которых наблюдались измененные уровни цитокинов, хемокинов и других маркеров воспаления у пациентов с депрессией. Стоит подчеркнуть, что лечение антидепрессантами может снизить периферические воспалительные маркеры  ( Więdłocha, M. et al., 2018). 

    В частности, было исследовано, могут ли компоненты воспалительного ответа использоваться в качестве прогностических биомаркеров, способных направлять или способствовать выбору лучшего антидепрессанта. Было высказано предположение, что повышенные уровни маркеров воспаления способствуют устойчивости к лечению ( Strawbridge, R.,2015). Тем не менее, другие исследования не выявили этого увеличения, и последний  метаанализ не смог выявить статистически значимых различий в уровнях цитокинов между респондентами, ответившими на  лечение, и лицами, не отвечающими на терапию (  Köhler, C. A. et al.,2018). Следует отметить, что в этой литературе очевидна большая степень гетерогенности и что на вышеуказанные биомаркеры может влиять сопутствующее наличие воспалительных состояний или сопутствующее противовоспалительное лечение у пациентов с большим депрессивным расстройством. 

   Исследователи наблюдали значительную связь с уровнями по шкале HAMD для IL-6, TNF-α, TNFRII, IL-10, CRP, BDNF, PAI1-active и MMP9, хотя эти корреляции не наблюдались последовательно, например, между полами ( Сarboni L., et.al., 2019) . Концентрация внимания на наиболее изученных про- и противовоспалительных цитокинах, в исследовании пароксетина IL-6 и IL-10 показала  более высокие исходные значения у пациентов с более высокими показателями по шкале HAMD, что хорошо согласуется с имеющимися доказательствами того, что пациенты с MDD имеют и  более высокие уровни этих цитокинов ( Dowlati, Y. et al., 2010). Было также обнаружено, что положительные изменения в уровнях TNF-α, IL-6, IL-10 и CRP значительно коррелировали с более выраженным снижением симптомов депрессии  ( Сarboni L., et.al., 2019). Наконец, один из наиболее интересных результатов последнего исследования заключается в том, что базовые уровни IL-10 (а также уровни IL-6 и TNF-α у пациентов мужского пола) могут идентифицировать подгруппы пациентов, представленные последующими респондентами и не отвечающими на пароксетин, но не на венлафаксин. 

   IL-10 является многофункциональным цитокином, играющим ключевую роль в регуляции врожденных и адаптивных иммунных реакций на инфекции и баланса цитокинов Th1 / Th2  ( Moore, K., et.al., 2001). Его функция заключается в том, чтобы ограничивать и в конечном итоге прекращать воспалительные реакции. IL-10 продуцируется клетками Th2, а также подмножеством регуляторных Т-клеток, моноцитами и дендритными клетками и может ингибировать активацию продукции провоспалительных цитокинов макрофагами и клетками Th1 ( Mosser, D., et.al., 2008).  Исходя из вышеизложенного можно предположить, что высокие уровни IL-10 идентифицируют подгруппу пациентов, характеризующихся повышенным противовоспалительным ответом с преобладающим компонентом Th2. Следует отметить, что хотя периферические уровни IL-10 снижаются в моделях хронического стресса у мышей, введение IL-10 способно обратить вспять вызванное стрессом депрессивно-подобное поведение. Аналогично, делеция IL-10 у мышей приводит к депрессивно-подобному поведению, которое также отменяется при введении IL-10. 

   Несколько групп исследовали взаимодействие между клиническим течением MDD, условиями лечения и иммунологическими параметрами. Недавние мета-анализы исследований, сравнивающих пациентов с депрессией со здоровыми контролями, предоставили доказательства того, что периферические уровни IL-6, TNF-α, IL-10, TNFRII и CRP были значительно выше в группе MDD, тогда как IFN-γ были немного ниже. При этом наблюдалась высокая степень неоднородности данных между исследованиями, возможно, из-за различий в методах анализа, особенностью лекарств, длительности заболевания, потенциальных факторов, таких как индекс массы тела и курение, и эндофенотипической гетерогенности MDD. Подгруппа исследований касалась корреляции между уровнями маркеров периферического воспаления и тяжестью большого депрессивного расстройства . Значительно высокая корреляция между IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, GM-CSF, IFN-γ и TNF-α и BDI или баллы по шкале HAMD были обнаружены у пациентов без лечения с MDD. С другой стороны, в других исследованиях не было обнаружено существенной связи между концентрацией нескольких цитокинов и рецепторов цитокинов в плазме или сыворотке и степенью тяжести депрессии ( Chang, H. H. et al., 2012). 

    Мета-анализ данных показал, что в целом нет значимых различий в уровнях исходного TNF-α, IL-6 и CRP между пациентами, которые впоследствии реагировали или не реагировали на лечение антидепрессантами, хотя и с большой гетерогенностью. Исследователи  обнаружили более высокие значения IL-10 у респондеров; в частности, высокие уровни IL-10 могут предсказать ответ на лечение пароксетином. Однако та же самая картина не могла быть воспроизведена в исследовании венлафаксина ( Сarboni L., et.al., 2019) .  Эти результаты показывают, что для того, чтобы можно было эффективно прогнозировать эффективность, необходимо определить прогностические биомаркеры, специфичные для каждого класса антидепрессантов. Различие в эффектах биомаркеров, которые авторы последнего исследования  наблюдали между пароксетином и венлафаксином, может быть объяснено различными механизмами действия, и, в частности, различными эффектами на пути воспаления и баланс Th1 / Th2 ( Martino, M., 2012). 

     Поскольку эстроген может влиять на иммунный ответ у женщин, было бы необходимо контролировать менструальные фазы и использование оральных контрацептивов, чтобы точно оценить гендерные различия в выработке цитокинов. Наблюдение, что женщины испытывают более высокие уровни депрессии, чем мужчины, а также показывают более высокие показатели аутоиммунных заболеваний, предположили, что воспаление является ключевым фактором, способствующим развитию MDD, особенно для женщин ( Derry, H., et.al., 2015). Тем не менее, имеющиеся данные подтверждают представление о связанных с полом дифференциальных реакциях, более выраженных, чем выраженное воспаление у женщин с депрессией. 

    Совсем недавно Majd et al. исследовали гендерные различия в ответе на стимулированную продукцию цитокинов у пациентов с депрессией. Интересно, что исследование показало значительную положительную связь между депрессивными симптомами и стимулированным TNF-α у мужчин, тогда как отрицательная связь между депрессивными симптомами и стимулированным TNF-α и IL-10 наблюдалась у женщин ( Majd, M. et al., 2018). 

     Следует отметить, что некоторые маркеры, ранее связанные с тяжестью депрессии или с исходом антидепрессивного ответа, такие как BDNF , не показали никакой связи с ответом на лечение. 

     

Литература

Goldsmith, D. R., Rapaport, M. H. & Miller, B. J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol. Psychiatry 21, 1696–1709 (2016). 

Сarbony L., et.al.Biomarcers for responce in major depression ^ comparing paroxetini and venlafaxine frpm two randomised placebo - controlled clinical studies. Tranclational Psychiatry, 2019, vol. 9 , 182

Chang, H. H. et al. Treatment response and cognitive impairment in major depression: association with C-reactive protein. Brain Behav. Immun. 26, 90–95 (2012).

Derry, H. M., Padin, A. C., Kuo, J. L., Hughes, S. & Kiecolt-Glaser, J. K. Sex differences in depression: does inflammation play a role? Curr. Psychiatry Rep. 17, 78 (2015).

Dowlati, Y. et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol. Psychiatry 67, 446–457 (2010).

Han, A. et al. IL-4/10 prevents stress vulnerability following imipramine discontinuation. J. Neuroinflamm. 12, 197 (2015).

Kappelmann, N., Lewis, G., Dantzer, R., Jones, P. B. & Khandaker, G. M. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions. Mol. Psychiatry 23, 335–343 (2018).

Köhler, C. A. et al. Peripheral alterations in cytokine and chemokine levels after antidepressant drug treatment for major depressive disorder: systematic review and meta-analysis. Mol. Neurobiol. 55, 4195–4206 (2018).

Majd, M. et al. Distinct inflammatory response patterns are evident among men and women with higher depressive symptoms. Physiol. Behav. 184, 108–115 (2018).

Martino, M., Rocchi, G., Escelsior, A. & Fornaro, M. Immunomodulation mechanism of antidepressants: interactions between serotonin/norepinephrine balance and Th1/Th2 Balance. Curr. Neuropharmacol. 10, 97–123 (2012).

Moore, K. W., de Waal Malefyt, R., Coffman, R. L. & O’Garra, A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu Rev. Immunol. 19, 683–765 (2001).

Mosser, D. M. & Zhang, X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine. Immunol. Rev. 226, 205–218 (2008).

Raison, C. L. et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression. JAMA Psychiatry 70, 31 (2013).

Strawbridge, R. et al. Inflammation and clinical response to treatment in depression: a meta-analysis. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1532–1543 (2015).

Więdłocha, M. et al. Effect of antidepressant treatment on peripheral inflammation markers – A meta-analysis. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 80, 217–226 (2018).

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв