Опубликовано
Одна из первых фармакологических попыток лечения гидроцефалии была сделана Марриоттом, который в 1924 году сообщил, что диуретический агент теобромин натрий салицилат стабилизировал размер головы у шести детей с прогрессирующей гидроцефалией. В 1950-х и начале 1960-х годов, когда появилась шунтирующая терапия, лекарственная терапия гидроцефалии была направлена на снижение выработки спинномозговой жидкости (CSF) или дегидратацию головного мозга путем диуреза. Как правило, соответствующий физиологический ответ у нормальных животных был достаточным основанием для тестирования препарата у людей с гидроцефалией. Фармакологический обзор этих препаратов был опубликован ( Poca MA, Sahuquillo J. Short-term medical management of hydrocephalus. Expert Opin Pharmacother. 2005;6:1525–38.).
Изосорбид - двухатомный спирт, полученный из сорбита, который действует как осмотический диуретик, лучше всего изучен при гидроцефалии. Пероральный изосорбид временно снижал давление CSF у здоровых взрослых собак. Подобное снижение желудочкового давления CSF было продемонстрировано у 14 детей с гидроцефалией, хотя рикошет выше базового уровня был отмечен у 5/10 детей, которые получали многократные дозы этого препарата. В предварительных экспериментах 45 пациентов с гидроцефалией (новорожденные , средний возраст 1 месяц) получали по 1–3 г / кг перорально до шести раз в день в течение 1–54 дней (в среднем 4 дня) и находились под наблюдением с учетом показателей , определяемых как снижение давления CSF или размера головки; Эпизоды лечения 53/97 имели некоторую пользу, а 26/97 - побочные эффекты. Впоследствии Лорбер провел неконтролируемые испытания изосорбида у детей с множеством форм гидроцефалии; в конце концов он пришел к выводу, что это было эффективное дополнение для временного контроля внутричерепного давления (ICP) до шунтирования, но не замена хирургического вмешательства, за исключением, возможно, у небольшого числа детей с миеломенингоцеле. Контролируемое исследование детей с миеломенингоцеле, проведенное два десятилетия спустя, сравнило 14, получавших изосорбид, и 17, получавших препарат без препарата. Хотя изосорбид допускал задержку хирургического закрытия, не было никакой разницы в необходимости шунтирования; Кроме того, побочные эффекты привели к выводу, что он не играет никакой роли в лечении детей с гидроцефалией .
Глицерин - трехвалентный сахарный спирт, был известен как мочегонное средство с начала 1900-х годов . В качестве орального осмотического агента было показано, что он снижает внутричерепное давление у взрослых с опухолями головного мозга и был предложен в качестве возможного средства для лечения гидроцефалии . Однако несколько небольших неконтролируемых испытаний не поддержали его использование. Глицерин не имел эффекта у четырех недоношенных детей с постгеморрагической гидроцефалией и не облегчал гидроцефалию у взрослых с метастатическим раком головного мозга . Хотя это и не продемоснтрировало терапевтический эффект, у пациентов с NPH, у которых наблюдалось увеличение мозгового кровотока (CBF) после введения глицерина, был благоприятный ответ на операцию по шунтированию . Другие сахарные спирты, маннит и эритрит, временно снижали ICP у взрослых гидроцефальных собак после внутривенного введения. Хотя маннит широко использовался для временного лечения повышенного внутричерепного давления в случаях отека мозга, он редко использовался, за исключением взрослых с острой гидроцефалией, вызванной внутримозговым кровоизлиянием. У двух детей с хронической гидроцефалией маннит или мочевина временно снижали ICP, однако затем отмечался рикошет выше исходного уровня.
Поскольку на динамику CSF влияют обструктивные формы гидроцефалии, начиная с 1950-х и 1960-х годов исследователи стремились лечить гидроцефалию путем снижения выработки CSF.
Ацетазоламид - ингибитор карбоангидразы, уменьшает приток CSF и ICP у кроликов и кошек . Первоначально считалось, что это мочегонный и натрийуретический эффект за счет ингибирования карбоангидразы в почках. Однако позже было установлено, что в сосудистом сплетении высокий уровень карбоангидразы, а ацетазоламид вызывает прямое ингибирование продукции CSF. Совсем недавно было показано, что ацетазоламид ингибирует аквапорин-опосредованную проводимость воды через несколько молекулярных путей . Было показано, что ацетазоламид уменьшает размер бокового желудочка молодых взрослых крыс через 1 день после введения тромбина в желудочек ; однако, расширение желудочков было минимальным в контроле, и время выживания было слишком коротким, чтобы быть значимым. Ветеринарное применение ацетазоламида у собак с гидроцефалией не выгодно.
В исследованиях, начавшихся в 1956 году, Элвидж и его коллеги обнаружили, что пероральный прием ацетазоламида улучшил клиническое состояние гидроцефального ребенка, который страдал от многочисленных шунтирующих осложнений; вазопрессин не оказывал положительного эффекта. О пользе этого препарата также сообщалось анекдотично и в небольших испытаниях другими Тем не менее, подробные физиологические исследования на людях показали непоследовательное снижение производства CSF. К концу 1960-х годов стало очевидным, что терапевтический эффект ацетазоламида у детей с гидроцефалией был незначительным.
Несмотря на неудачное применение у детей, ацетазоламид был предложен в качестве альтернативы шунтированию для взрослых с NPH. Несмотря на то, что не было никакого постоянного эффекта на ICP, временное снижение ICP после болюсного введения ацетазоламида, как было показано, является прогностическим фактором хорошего ответа на шунтирование у пациентов с NPH . Нормальные люди имеют кратковременное увеличение CBF (измеренное радионуклидной ангиографией первого прохода) в ответ на болюс; у людей с NPH наблюдается нарушение цереброваскулярного ответа , и притупленный ответ, как сообщалось, является прогностическим фактором хорошего ответа на шунтирование . Считается, что слабое увеличение CBF после ацетазоламида указывает на низкую способность к расширению сосудов в головном мозге, возможно из-за сдавления кровеносных сосудов. У 5/8 пациентов с NPH пероральное введение ацетазоламида (125–375 мг / день) было связано со снижением перивентрикулярной гиперинтенсивности, наблюдаемой на магнитно-резонансной (МР) томографии , и увеличением CBF, измеренным с помощью MR-маркировки артериального спина. Сохраняется ограниченный интерес к применению ацетазоламида для лечения идиопатической внутричерепной гипертонии.
Фуросемид является мочегонным средством, которое ингибирует симпортер Na – K – 2Cl, расположенный в дистальных канальцах почки. Фуросемид оказывает минимальное влияние на формирование CSF у здоровых кошек и собак , но образование CSF было снижено у недоношенных кроликов и у взрослых кроликов, хотя и значительно менее эффективно, чем ацетазоламид . Винас упомянул об использовании фуросемида в лечении гидроцефалии у ребенка . Чаплин и его коллеги утверждали, что остановили прогрессирование гидроцефалии у 4/7 детей с постгеморрагической гидроцефалией путем повторного дренирования CSF и введения перорально ацетазоламида и фуросемида. Шиннар и соавт. дал лекарственную комбинацию 49 детям с гидроцефалией; они сообщили о 57% успеха (избегание шунта) у пациентов без миеломенингоцеле, но только о 26% успеха у детей с миеломенингоцеле. Неконтролируемое исследование, проведенное в 1982–86 гг., также намекало на пользу сочетания этих препаратов . Рандомизированное контрольное исследование комбинации ацетазоламид / фуросемид для недоношенных детей с постгеморрагической дилатацией желудочков проводилось с 1992 по 1996 год. К сожалению, это не принесло пользы. Это испытание подверглось критике за неспособность доказать твердое обоснование и безопасность до начала терапии.
Другие препараты, блокирующие ионные каналы, были протестированы на небольшом количестве пациентов с гидроцефалией. Дигоксин, ингибитор Na-K-АТФазы, снижает выработку CSF у людей в дозах, которые не являются кардиотоксичными . Сообщалось, что дигоксин снижает выработку спинномозговой жидкости у трех детей с гидроцефалией , но у трех детей с гидроцефалией он не смог предотвратить увеличение головы .
Триамтерен является мочегонным препаратом, который блокирует эпителиальный натриевый канал (ENaC). У трех взрослых (в возрасте 25–76 лет) с хронической гидроцефалией симптомы исчезли в течение 3–12 недель лечения триамтереном .
Антагонисты переходного рецепторного потенциала ваниллоида 4 (TRPV4), закрытого двухвалентного катионного канала, высоко экспрессируемого хориоидальным сплетением , также были предложены в качестве лечения гидроцефалии , но нет опубликованных данных, подтверждающих эту концепцию.
Стероиды, в частности глюкокортикоиды, использовались в течение десятилетий с переменным преимуществом при ряде неврологических расстройств, связанных с повышенным ICP. У здоровых кроликов бетаметазон снижал продукцию CSF через 5 дней . У нормальных собак и у собак с гидроцефалией, вызванной каолином, внутривенное введение дексаметазона или метилпреднизолона вызывало снижение кровотока в CSF на 40% в течение приблизительно 6 часов при отсутствии диуреза или изменений артериального давления . Эффект заключается в специфическом связывании с рецептором минералокортикоидов (NR3C2; член 2 подсистемы 3 ядерного рецептора группы С) на эпителиальных клетках сосудистого сплетения с последующей регуляцией ряда функций. У 13 шунтированных детей с гидроцефалией с симптоматическим синдромом щелевого желудочка дексаметазон ассоциировался с временным ослаблением симптомов, хотя 9/13 требовали последующего хирургического вмешательства . В контексте гидроцефалии кортикостероиды также использовались в качестве возможного способа уменьшения фиброза в субарахноидальном компартменте.
Хирургическая абляция сосудистого сплетения как средства контроля гидроцефалии была предложена Денди . Используя современные хирургические методы в сочетании с эндоскопической третьей вентрикулостомией, Варф показал, что этот подход может быть успешным в отдельных случаях в возрасте до 1 года . Были также предприняты попытки нехирургического разрушения сосудистого сплетения. В 1970-х годах несколько групп исследователей вводили радиоактивные вещества в желудочки кошек и собак с вызванной каолином гидроцефалией. Золото-198 в коллоидной форме вызывало некроз сосудистого сплетения и уменьшало продукцию CSF . Рений-188 и технеций-99 м не были эффективны в аналогичных модельных системах. Сообщалось, что внутрижелудочковая инъекция радиоактивного хромового фосфата-фосфора-32 четырем детям с гидроцефалией останавливает рост головы, но отдаленные результаты не были представлены. Вероятно, из-за высокого потенциала побочных эффектов, другие не придерживались этого подхода.
Сокращение спинномозговой жидксоти с помощью осмотических агентов и ингибирование ионных каналов в сосудистом сплетении обеспечивают временное снижение давления ICP или CSF у детей с гидроцефалией и взрослых. Тем не менее, в опубликованных клинических испытаниях не было продемонстрировано длительного эффекта, хотя недавняя работа по NPH позволяет предположить, что ацетазоламид может играть роль, по крайней мере, в качестве тестирующего агента для прогнозирования реакции на шунтирование.
Учитывая, что период полураспада ацетазоламида составляет 4 ч, для достижения оптимальной эффективности могут потребоваться раздельные режимы дозирования. Вероятно, высокоселективное ингибирование ионных каналов хориоидального сплетения, которые не присутствуют в другом эпителии (например, почках), может быть связано с меньшим количеством побочных эффектов и может работать в ситуациях, когда препятствия потоку CSF являются лишь частичными. Вероятно, будет трудно избежать токсичности при нехирургических подходах к абляции.
Добавить отзыв