Лечение хронического воспаления , как профилактика рака

   Воспаление было впервые описано в соответствии с четырьмя основными признаками: жар, боль, покраснение и отечность, которые отражают проонкогенную активность цитокинов, иммунных клеток и кровеносных сосудов. (например, ангиогенез) в микроокружении опухоли.  У здоровых людей острая воспалительная реакция является самоограничивающейся и может быть классически разделена на фазы инициации и разрешения. 

     Из «Канона медицины», исторической энциклопедии медицинских книг XI века, известно, что воспаление — это не совсем плохо, а может быть и хорошо — «pus bonum ert laudable» ("хороший и похвальный гной"). 1790 году шотландский хирург Джон Хантер заметил: «Воспаление само по себе не должно рассматриваться как болезнь». В 1893 г. William Coley успешно лечил саркомы бактериальными смесями, что приводило к регрессии опухоли. «Похвальный гной» считался признаком здоровой заживающей раны. В энциклопедическом медицинском словаре Табера «разрешение» определяется как «прекращение воспаления без нагноения ,"возвращение к нормальной жизни". Хотя ранее считалось, что разрешение воспаления было пассивным процессом, в настоящее время широко признано, что это активное перепрограммирование иммунной среды, регулируемое липидными медиаторами, способствующими разрешению . Механизмы про-разрешения многогранны, включая контррегуляцию ряда провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, хемокины и эйкозаноиды («эйкозаноидный и цитокиновый шторм»), путем стимуляции клиренса клеточного мусора. 

    Нейтрофилы (полиморфноядерные лейкоциты) являются одним из первых типов иммунных клеток, которые проникают в область раны и удаляют микробы, а также клеточный мусор. Рак рассматривается как рана, которая не заживает, таким образом привлекая аналогичные типы клеток и механизмы для заживления ран и регенерации тканей. 

    В нашем понимании патогенеза патологического воспаления происходит сдвиг парадигмы, который является результатом не только стойкой активации воспалительных сигналов, но и неспособности задействовать про-резольвентные механизмы, включая удаление «дебриса» клеточной смерти и контррегуляцию про-рецидивирующих механизмов. (воспалительные цитокины).  Неконтролируемое локальное и системное гипервоспаление является основой патогенеза заболеваний, включая сердечно-сосудистые (например, атеросклероз и инфаркт миокарда, аневризма брюшной аорты, сердечные аритмии), центральной нервной системы (инсульт/эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, черепно-мозговая травма, боль, депрессия), желудочно-кишечного тракта (воспалительные заболевания кишечника, камни в желчном пузыре), сепсис, инфекции ( тяжелое коронавирусное заболевание  например, COVID-19,  острый респираторный дистресс-синдром) , фиброз (например, печени, почек и легких), портальная гипертензия, гепатоз, эндокринные (ожирение, диабет), и аутоиммунные заболевания ( астма, ревматоидный артрит), заболевания парадонта и др. 

Канцерогены

   Канцероген определяется как химическое вещество или смесь химических веществ, после вдыхания, проглатывания, нанесения на кожу или инъекции, которые вызывают рак, увеличивают его заболеваемость или сокращают время до возникновения опухоли (т.е. латентный период) при любом уровне дозировки любым способом. Примеры включают табак, природные и синтетические химические вещества и токсины из окружающей среды.  Хотя оценить количество смертей от рака, вызванных воздействием канцерогенов, сложно, 70–95% случаев рака можно отнести к выявленным факторам риска, включая неправильное питание (30–35%), табак (25–30%), инфекции, (15–20 %), ожирение (10–20 %), алкоголь (4–6 %) и другие, в том числе загрязняющие вещества и радиация (10–15 %).  Чтобы установить, что химическое вещество является канцерогеном для человека, необходимы экспериментальные исследования на животных, эпидемиологические исследования рака человека, клинические исследования и/или образцы тканей человека, подвергшихся воздействию канцерогена, для демонстрации причинно-следственной связи . С 1970-х годов Международное агентство по изучению рака (IARC) провело скрининг более 1000 агентов, которые представляют риск развития рака у человека . Более 100 канцерогенных агентов можно разделить на шесть основных категорий: (I) фармацевтические препараты; (II) биологические агенты; (III) мышьяк, металлы, волокна и пыль; (IV) излучение; (V) личные привычки и сжигание в помещении; и (VI) химические агенты и связанные с ними занятия. Канцерогены, включая нитрозамины и афлатоксины, могут инициировать или стимулировать рост опухоли и метастазирование с помощью нескольких механизмов, включая воспаление . Воспаление является движущей силой генотоксичности, включая нарушение клиренса частиц, ведущее к активации макрофагов и стойкому воспалению.  Недавно канцерогены человека были классифицированы по 10 ключевым характеристикам канцерогенов, в том числе: (1) электрофильность или метаболическая активация, (2) генотоксичность, (3) нарушение репарации ДНК, (4) факторы приводящие к эпигенетическим изменениям или нестабильности генома, (5) факторы , генерирующие окислительный стресс, (6) хроническое воспаление, (7) иммуносупрессия, (8) активация опосредованной рецептором передачи сигналов, (9) факторы, вызывающие иммортализацию клеток и (10) факторы, изменяющие пролиферацию клеток, гибель клеток и ангиогенез 

Воспаление и рак

   Связь между воспалением и раком восходит более 150 лет назад к 1863 году, когда Рудольф Вирхов предположил, что хроническое воспаление вследствие повреждения тканей стимулирует пролиферацию клеток, приводящую к раку. Гипотеза Вирхова о том, что рак начинается в местах «лимфоретикулярного инфильтрата», очень актуальна для многих онкологических больных, поскольку панкреатит, гепатит, колит, эзофагит, холангит, Helicobacter pylori и другие хронические воспалительные заболевания являются установленными факторами риска развития рака в этих тканях . Вирхов изучил четыре признака воспаления (покраснение, отек, жар и боль) и выдвинул гипотезу о связи между микровоспалением и последующим прогрессированием опухоли. Экспериментальные исследования действительно подтвердили, что воспаление может стимулировать или индуцировать возникновение, рост и метастазирование опухоли .  

    Рак часто возникает в местах хронического воспаления и повреждения, поскольку в 1914 году было отмечено, что вторичные опухоли возникают в местах повреждения (например, рост опухоли после хирургического введения стеклянных стержней). Воспалительный ответ раны стимулирует рост предопухолевых клеток и прогрессирование рака. 

   Традиционное представление о том, что рак является клеточно-автономным заболеванием, вызванным генетическими изменениями с отбором быстрорастущих и все более злокачественных клеточных клонов, было вытеснено пониманием того, что рак требует поддержки со стороны микроокружения ткани хозяина, включая иммунные клетки, такие как моноциты/макрофаги. нейтрофилы и лимфоциты, а также эндотелиальные клетки, перициты, фибробласты и раковые стволовые клетки. Ранним событием прогрессии опухоли является привлечение моноцитов к месту опухоли, где они дифференцируются в макрофаги. Иммунные клетки, проникающие в опухоль, такие как макрофаги, играют ключевую роль в росте опухоли, ангиогенезе и воспалении и демонстрируют критические перекрестные помехи в коммуникации опухолевых клеток со стромальными клетками через медиаторы, способствующие воспалению и разрешению. 

    Хроническое воспаление и инфекция вызывают примерно 25% всех случаев рака человека, включая различные типы опухолей, такие как гепатоцеллюлярный рак, рак мочевого пузыря и простаты. Например, воспаление инициирует рост рака в течение 5-8 месяцев в генно-инженерной модели рака поджелудочной железы. Хроническое воспаление также увеличивает риск различных злокачественных новообразований, таких как желудочно-кишечный тракт, включая колоректальный (CRC), рак желудка, желчного пузыря и пищевода . Увеличение проникновения в опухоль клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги и нейтрофилы, коррелирует с усилением ангиогенеза и неблагоприятным прогнозом. Напротив, лимфоцитарные/моноцитарные воспалительные инфильтраты могут быть связаны с ингибированием опухоли и благоприятным прогнозом. 

   Прогрессирование рака происходит в результате «неудачного удаления дебриса» после химиотерапии, облучения или хирургического вмешательства. Таким образом, неспособность задействовать механизмы разрешения воспаления, включая удаление дебриса, может привести к канцерогенезу. Дифференциация между подавлением и разрешением воспаления имеет решающее значение для механистических исследований заболеваний, вызванных воспалением, включая рак. Воспалительные клетки в опухоли могут быть генетически стабильными и, следовательно, менее восприимчивыми к развитию лекарственной устойчивости, что делает их идеальной мишенью для новых методов лечения рака.

   Воспаление в микроокружении опухоли является отличительной чертой рака и признано ключевой характеристикой канцерогенов. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты и родственных жирных кислот, называемые эйкозаноидами, включая простагландины, лейкотриены, липоксины и эпоксиэйкозаноиды, критически регулируют воспаление, а также определяют его разрешение. В настоящее время считается, что разрешение воспаления является активным биохимическим процессом, регулируемым эндогенными специализированными про-разрешающими липидными аутакоидными медиаторами, которые борются с инфекциями и стимулируют восстановление/регенерацию тканей. Экологические и химические канцерогены человека, включая афлатоксины, асбест, нитрозамины, алкоголь и табак, вызывают воспаление, способствующее развитию опухоли, и могут нарушить процесс его разрешения, способствуя канцерогенезу. 

  В то время как механизмы канцерогенеза сосредоточены на генотоксической активности, вызывающей мутации, негенотоксические механизмы, такие как воспаление и окислительный стресс, способствуют генотоксичности, пролиферации и мутациям. Более того, канцерогены инициируют окислительный стресс, который синергирует с воспалением и повреждением дезоксирибонуклеиновой кислоты (DNA), подпитывая порочную петлю обратной связи гибели клеток, повреждения тканей и канцерогенез.

Лечение воспаления

Парадоксы лечения рака

    Экспериментальные данные демонстрируют, что методы лечения рака, включая химиотерапию, лучевую терапию и хирургию, могут стимулировать рост опухоли за счет проонкогенного ответа хозяина, включая эйкозаноидный/цитокиновый шторм провоспалительных и проангиогенных медиаторов. Ранение, включая хирургическое вмешательство или биопсию, может стимулировать рост рака посредством воспаления и ангиогенеза.  Терапия рака либо прямо (например, химиотерапия и облучение), либо косвенно (например, таргетная терапия, такая как иммунотерапия и антиангиогенная терапия) приводит к апоптотической гибели опухолевых клеток («обломкам опухолевых клеток»). Однако апоптотическая гибель клеток («дебрис») является палкой о двух концах и может парадоксальным образом стимулировать рост опухоли и метастазирование посредством провоспалительных механизмов, включая секретируемый макрофагами «цитокиновый и эйкозаноидный шторм» проангиогенных медиаторов . Индуцированное терапией воспаление и иммунная инфильтрация при раке в результате химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии могут быть полезными, вызывая противоопухолевый иммунитет, или вредными, стимулируя рост опухоли посредством иммуносупрессии . 

Подавление медиаторов воспаления 

    Важность воспаления при раке была дополнительно продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с атеросклерозом. У пациентов, получавших канакинумаб - ингибитор IL-1β, применяемый для лечения системных воспалительных заболеваний, значительно снизилась заболеваемость раком легких и смертность от рака. Традиционные противовоспалительные средства, такие как стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), коксибы и селективная блокада цитокинов, проявляют мощную противоопухолевую активность в различных моделях предрака . Ферменты циклооксигеназы (COX), липоксигеназы (LOX) и цитохрома (CYP) P450 и их ингибиторы широко используются для лечения воспаления и рака. Рецепторы простагландинов (например, ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4) сверхэкспрессируются при раке и являются мишенью для лечения различных типов рака, например рака молочной железы и колоректального рака. Более того, противовоспалительные средства, такие как аспирин, продемонстрировали у пациентов мощную химиопрофилактическую активность.  Тем не менее, в клинических испытаниях противовоспалительные агенты показали только преходящую противоопухолевую активность, множественную токсичность и иммуносупрессию, что серьезно ограничивает их использование у онкологических больных и лиц с воспалительными заболеваниями с риском развития рака (например, воспалительное заболевание кишечника). Побочные эффекты и токсичность их иммуносупрессивной активности включают нарушение заживления ран, грибковые инфекции, остеопороз, желудочное кровотечение, повышенный тромбоз, сердечно-сосудистую (например, сердечные приступы) и почечную токсичность . Напротив, липидные медиаторы, способствующие рассасыванию, такие как резолвины, липоксины, протектины и марезины, не являются иммуносупрессивными, антитромботическими, антиангиогенными, антифибротическими, стимулируют удаление мусора, стимулируют восстановление/регенерацию тканей, улучшают состояние после ( ишемическая реваскуляризация), способствуют заживлению ран и проявляют мощную биологическую активность при концентрациях в нанограммах без явной токсичности, о которой сообщалось на сегодняшний день. 

     За последнее столетие изучение противовоспалительных механизмов было сосредоточено на подавлении провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, эйкозаноиды и ферменты.  Стимуляция разрешения воспаления может предотвратить канцерогенез за счет удаления клеточного дебриса посредством фагоцитоза макрофагов и ингибирования эйкозаноидного/цитокинового шторма провоспалительных медиаторов. Контроль воспалительной реакции хозяина и ее разрешение при раке, вызванном канцерогенами, будет иметь решающее значение для снижения заболеваемости и смертности, вызванных канцерогенами. Стимуляция разрешения воспаления, включая липидные медиаторы, способствующие разрешению, и растворимые ингибиторы эпоксидгидролазы, может быть новым химиопрофилактическим подходом к предотвращению рака, вызванного канцерогенами.

Липидные эутакоиды

   В лаборатории C. Serhan  были обнаружены липидные медиаторы, способствующие рассасыванию, которые биосинтезируются в рассасывающемся воспалительном экссудате для выявления «стоп-сигналов», которые выключают воспаление. 

   В последние годы появилось новое направление для «выключения» воспаления с открытием нового суперсемейства эндогенных специализированных прорезольвентных липидно-аутакоидных медиаторов (SPM), таких как резолвины, обладающие мощным и новым по своему механизму противовоспалительным действием («про-резольвины») без иммуносупрессивной активности. В отличие от большинства противовоспалительных средств, включая нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), такие как целекоксиб и ибупрофен, действие которых основано на прямом подавлении активности фермента циклооксигеназы (COX-2), SPM являются эндогенными ингибиторами воспаления, которые действуют как «тормозные сигналы», выключающие воспаление.  Эти липидные аутакоиды, способствующие рассасыванию, действуют посредством удаления клеточного дебриса иммунными клетками, такими как макрофаги, что приводит к снижению локализованных провоспалительных цитокинов в процессе, называемом «разрешение» воспаления. 

 

   

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв