Лечение негативных симптомов шизофрении

Негативные симптомы шизофрении   

Негативные симптомы шизофрении обычно включают: 1) амотивацию (абулию); 2) апатию; 3) ангедонию; 4) аффективную уплощенность; 5) алогию. Воможно, к этому стоит добавить еще одно «а» — 6) анозогнозию или отрицание психического расстройства. Причиной негативной симптоматики считают: 1) истощение дофамина; 2) повреждение нейронов глутаматом; 3) изменение доступности мю-опиоидных рецепторов; 5) влияние антипсихотиков (вторичная негативная симптоматика); 6) социальная изоляция (третичная негативная симптоматика); также стоит отметить и трудность диффренцировки негативной симптоматики от адинамической депрессии, часто заметной уже в дебюте шизофрении. 

В настоящее время нет лицензированных методов лечения негативных симптомов, что подчеркивает необходимость поиска молекулярных механизмов патогенеза, лежащих в основе этих симптомов шизофрении. 

Было высказано предположение, что негативные симптомы можно рассматривать как первичные, присущие процессу болезни, или вторичные по отношению к другим факторам, таким как острый психоз, коморбидная депрессия, антипсихотические эффекты или другие факторы. Полагаю, что выраженный психоз и сопутствующая депрессия указывает на то, что негативные симптомы вряд ли могут быть связаны с этими факторами. Скорее всего, негативные симптомы носят преимущественно первичный характер. 

Типы ангедонии 

Считается, что нарушение гедонической функции является ключевым механизмом, лежащим в основе негативных симптомов, который концептуализируется как снижение мотивации к погоне за удовольствием/вознаграждением  («упреждающая ангедония») и снижение гедонической реакции на само вознаграждение («консумативная ангедония»). Исследователи сообщали о дефиците либо консумматорного, либо упреждающего, либо обоих компонентов гедонической функции при шизофрении. 

Опиоидные рецепторы при шизофрении

Патологоанатомические исследования не находили изменений дельта- и каппа-опиоидных рецепторов при шизофрении. В сочетании с высокой селективностью [¹¹C]-карфентанила в отношении MOR (Ki = 0,0024 нМ) по сравнению с дельта-опиоидными (Ki = 3,28 нМ) и каппа-опиоидными рецепторами (Ki = 43,1 нМ) есть данные позитронно-эмиссионной томографии, указывающей на более низкую доступность мю-опиоидных рецепторов у пациентов с шизофренией. 

Мю-опиоидные рецепторы при шизофрении

Мю-опиоидные рецепторы (MOR) в полосатом теле играют ключевую роль в гедонистической сети нейронов и функции вознаграждения, причем, их количество после уменьшается при шизофрении, что показали постмортальные исследования. Однако неизвестно, изменяется ли доступность мю-опиоидных рецепторов in vivo и связана ли она с негативными симптомами шизофрении.  

Доступность MOR снижена in vivo в полосатом теле с большим размером эффекта у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровым контролем. Исследования также показали значительное снижение доступности мю-опиоидных рецепторов в других областях мозга, вовлеченных в гедонические процессы, включая орбитофронтальную кору, поясную извилину, островную кору, средний мозг и миндалевидное тело при шизофрении. Однако, доступность MOR не была связана с рейтингом тяжести негативных симптомов или ангедонии. 

Подавление MOR может быть связано с длительной чрезмерной стимуляцией MOR бета-эндорфинами и лей-энкефалином (Leu-enkephalin), которые оба имеют высокое сродство к MOR (значения). Это согласуется с результатами повышенных уровней бета-эндорфина и энкефалина в спинномозговой жидкости больных шизофренией, хотя патологоанатомические исследования не сообщили об изменении уровней мРНК энкефалина при шизофрении. 

Активация MOR ингибирует высвобождение GABA в коре и в полосатом теле, ведет к высвобождению дофамина и связана с повышенной способностью синтеза дофамина. Таким образом, повышенные уровни бета-эндорфина могут приводить к снижению коркового торможения, ведущему к когнитивным нарушениям, и растормаживанию дофамина в полосатом теле при шизофрении, что приводит к психотическим симптомам и рецидивам шизофрении из-за дисрегуляции дофамина. 

Исследования с использованием фармакологических препаратов, которые высвобождают эндогенные опиоиды, такие как амфетамин, будут полезны для определения того, вызваны ли более низкие уровни связывания [11 C]-карфентанила измененным высвобождением эндогенных опиоидов или снижением уровней мю-опиоидных рецепторов. 

Также известно, что делеция гена мю-опиоидного рецептора (Oprm1) приводит к нарушению функциональной связности всего мозга в состоянии покоя.

Ангедония и мю-опиоидные рецепторы 

MOR играет центральную роль в гедонистической функции. В частности, модели мышей с нокаутом MOR демонстрируют ангедонические фенотипы, такие как снижение обусловленного предпочтения социального места. Более того, фармакологическая блокада MOR вызывает условное отвращение к месту и снижает предпочтение социальной новизны. Дефицит как предпочтения сахарозы, так и парадигмы ответа прогрессивного соотношения предполагает, что мю-опиоидная система участвует как в упреждающем, так и в консумативном компонентах ангедонического ответа. Напротив, стимуляция MOR усиливаю мотивацию к поиску награды, и обостряет вкусовые качества пищи. Блокада MOR снижает приятность вкусной пищи и сексуальных стимулов, в то время как фармакологическая стимуляция опиоидной системы повышает гедонистическую оценку и усиливает мотивацию просмотра полезных изображений. 

Система MOR также модулирует социальное взаимодействие. В частности, щенки с нокаутом MOR издают меньше ультразвуковых вокализов, когда их снимают с матери, что указывает на снижение материнского поведения привязанности. 

Феномен доступности MOR нижнего дорсального стриатума могут способствовать скорее амотивации, чем ангедоническому компоненту негативных симптомов при шизофрении, а отсутствие значительных различий в доступности MOR вентрального полосатого тела может указывать на то, что в основе ангедонии, наблюдаемой при шизофрении, лежит другой механизм. Отсутствие связи между негативными симптомами и MOR может указывать на то, что они связаны с дисфункцией других нейротрансмиттеров, а не с MOR. 

Позитронно-эмиссионная томография при шизофрении

Исследования молекулярной визуализации человека с использованием [11 C]-carfentanil — индикатора агонистов MOR, показали, что активация MOR в миндалине, островке и полосатом теле связана с повышенным социальным принятием и межличностным взаимодействием. Исследования на здоровых добровольцах показали, что уровни MOR, измеренные с помощью позитронно-эмиссионной томографии, не тесно коррелируют с уровнями мРНК, вероятно, отражая тот факт, что MOR подвергается посттранскрипционной модификации. 

Таким образом, выявлены повышенные уровни мРНК MOR в лобной коре пациентов, что может указывать на усиление посттрансципционной модификации и/или интернализации или распада мю-опиоидных рецепторов при шизофрении.

Терапия опиоидный системы при шизофрении

Посмертные исследования выявили повышенные уровни мРНК MOR в лобной коре больных шизофренией, но более низкое связывание селективного агониста MOR, [3 H]-DAMGO, в поясной извилине и хвостатом ядре, скорлупе пациентов с шизофренией, погибших в результате самоубийства, по сравнению с здоровыми людьми и пациентам, умершим по причинам, не связанным с самоубийством.  

Опиоидная дисрегуляция при шизофрении была впервые обнаружена в 1980-х годах на основании данных о повышенных уровнях бета-эндорфина в спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией и клинических исследований лечения Налоксоном — антагонистом MOR, показала ослабление выраженности симптомов шизофрении в некоторых случаях. 

Следует отметить, что ни один из нейролептиков, предложенных для лечения шизофрении, не имеет значительного сродства к MOR, как мы это видим на примере Налоксона или Налтрексона, что лишний раз говорит нам, что эти варианты лечения шизофрении имеют разные мишени и следовательно разные побочные эффекты. Более того, важно отметить, что исследования на приматах, кроме человека, показывают, что ни Галоперидол, ни Оланзапин не приводят к заметным изменениям в доступности MOR, что указывает на то, что лечение антипсихотиками существенно не меняет MOR и значит не отражается на ангедонии. Тем не менее, несколько доклинических исследований показали, что изменение дофаминергической активности может влиять на опиоидергическую нейротрансмиссию. 

Зависимости от психоактивных веществ и шизофрения

Исследования показали, что курение, алкоголь опиоидов, стимуляторов и табака может влиять на передачу сигналов опиоидов. Кроме того, известно, что больные шизофренией выкуривают большое количество сигарет, не было обнаружено никакой корреляции между доступностью мю-опиоидных рецепторов и количеством выкуриваемых табачных сигарет. 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв