Блог доктора Минутко часть 0 - блог доктора Минутко

Центральное место в функционалшьной активности нейтрофилов играет их способность появляться в очаге инфекции, распознавать и фагоцитировать микробы, а затем уничтожать патогенные микроорганизмы с помощью комбинации цитотоксических механизмов.  К ним относятся производство активных форм кислорода, выделение антимикробных пептидов и недавно обнаруженное вытеснение их ядерного содержимого с образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов. По - видимому, взаимодействия между нейтрофилами и адаптивными иммунными клетками устанавливают механизм прямой связи, который усиливает патологическое воспаление. 

   Многоклеточные организмы сталкиваются с постоянной проблемой выживания в среде, содержащей одноклеточные патогены. Фагоциты превратились в специализированные клетки, которые поглощают и убивают вторгающиеся в организм патогены, чтобы защитить хозяина от микроорганизмов. Они являются основным клеточным звеном врожденной иммунной системы, которая является общей для всех видов эволюционного дерева.  Действительно, выживание примитивных организмов, например насекомых, у которых отсутствуют адаптивные иммунные клетки, такие как лимфоциты, зависит от функции их врожденных иммунных фагоцитов. У людей нейтрофилы составляют от 50% до 70% всех циркулирующих лейкоцитов, и они являются первой линией защиты организма от широкого спектра инфекционных патогенов, включая бактерии, грибы и простейшие.  Нейтрофилы генерируются в количестве  10 11 в день, который может увеличиться до 10 12 в день при бактериальной инфекции. Таким образом, неудивительно, что от 55% до 60% костного мозга направляется на их производство.  Нейтрофилы окончательно дифференцированые клетки.  Традиционные оценки, основанные на выживании ex vivo в культуре или в периоде полураспада после адаптивного переноса, показали, что эти клетки выживают только в течение 8–12 ч в кровообращении и до 1–2 дней в тканях, причем их оборот замедляется или ускоряется во время воспалительного ответа.  Более современные подходы, использующие методы маркировки дейтерием in vivo, предполагают, что в гомеостатических условиях человеческие нейтрофилы могут сохраняться до 5 дней. В то время как исследователи когда-то полагали, что нейтрофилы присутствуют только во время острой фазы воспалительного ответа, действуя только как убийцы патогенных микроорганизмов, теперь мы понимаем, что нейтрофилы могут формировать иммунный ландшафт, связываясь с макрофагами, дендритными клетками (DC) и клетками адаптивного иммунного ответа через прямой клеточно-клеточный контакт или растворимые медиаторы. 

   Нейтрофилы образуются в костном мозге во время кроветворения в ответ на несколько цитокинов, главным образом, колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF). Основными детерминантами общего количества нейтрофилов в организме являются скорость их выработки, их накопление и выход из костного мозга, а также их выживание и выведение из крови. Проникновение в ткани во время воспалительных реакций также может влиять на общее количество нейтрофилов. Способность организма поддерживать баланс между выработкой и оборотом нейтрофилов, хотя и приспосабливается к проблемам окружающей среды, подразумевает, что должен быть молекулярный процесс для измерения количества нейтрофилов в любой момент времени. Существование некоторой формы «нейтростата», который измеряет числа нейтрофилов и соответственно корректирует их, остается очень спорной темой. Однако недавно описанные петли обратной связи, несомненно, способствуют гомеостазу нейтрофилов в условиях покоя и воспалительных заболеваний. 

    Одна такая петля обратной связи была обнаружена в исследованиях на мышах с дефицитом адгезии [CD18, E / P / L-селектин или CD11a (LFA-1)]. У этих животных выход нейтрофилов из периферической крови снижен; следовательно, у животных проявляется значительная нейтрофилия.  В постоянных условиях стареющие нейтрофилы поглощаются тканевыми макрофагами (главным образом в печени, селезенке и костном мозге ), которые затем инициируют противовоспалительные сигналы посредством экспрессии PPARγ (рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом γ) и LXR (печень X рецептор). Эти противовоспалительные сигналы, в свою очередь, снижают устойчивую выработку интерлейкина (IL) -23 макрофагами. IL-23 является хорошо известным воспалительным цитокином, который индуцирует выработку IL-17 Т-лимфоцитами, натуральными киллерами (NK) и натуральными киллерами T (NKT), которые, в свою очередь, индуцируют выработку G-CSF и гранулоцитарных макрофагов. колониестимулирующего фактора (GM-CSF) стромальными клетками, стимулирующими гранулопоэз и воспаление . Мыши с дефицитом молекулы адгезии имеют высокие установившиеся уровни IL-23 и IL-17 из-за уменьшенного выхода нейтрофилов из крови и, следовательно, уменьшенного поглощения нейтрофилов макрофагами, что приводит к повышению G-CSF. Генетическое истощение IL-23 у мышей, нокаутированных по CD18, обращает вспять их нейтрофилию, подтверждая модель, согласно которой скорость фагоцитоза апоптотических нейтрофилов регулирует их продукцию через ось IL-23-IL-17. Сходным образом, мыши, лишенные рецепторов LXRα и LXRβ, также обнаруживают значительную нейтрофилию, связанную с высоким уровнем IL-23- и IL-17-продуцирующих Т-клеток.

    Петля обратной связи IL-23-IL-17-G-CSF, очевидно, не является единственным механизмом, контролирующим выработку нейтрофилов, учитывая, что у мышей, у которых отсутствуют Т-лимфоциты и NK-клетки (т.е. основные источники IL-17), нормальное количество нейтрофилов . Кроме того, опосредуемое антителами истощение нейтрофилов у мышей посредством использования моноклонального антитела Gr-1 приводит к значительному увеличению сывороточных GM-CSF и G-CSF, что в отсутствие других воспалительных цитокинов вызывает пролиферацию нейтрофильных предшественников. Это наблюдение предполагает, что количество нейтрофилов регулируется, по крайней мере частично, просто в соответствии с доступным пространством в костном мозге, способом, называемым зависимым от плотности или измерением нейтрофильной массы. Молекулярное понимание того, как строма костного мозга, которая является основным участком производства G-CSF, может определять низкое количество нейтрофилов, остается неясным.  Однако, очень недавние результаты показывают, что этот путь восприятия зависит от врожденного иммунного рецептора Toll-подобного рецептора (TLR) 4 и его сигнального адаптера, содержащего домен Toll / интерлейкина-1 (TIR), содержащий адаптер-индуцирующий интерферон-β (TRIF), поскольку опосредованное антителами истощение нейтрофилов не может вызвать повышение G-CSF или пролиферацию предшественников у мышей, лишенных TLR4 или TRIF. 

   Большинство исследований было сосредоточено на G-CSF и GM-CSF как на конечных цитокинах, которые регулируют выработку нейтрофилов, но это явно слишком простая точка зрения, учитывая, что мыши, лишенные одного или обоих этих цитокинов, все еще имеют приблизительно 20% от нормального уровня зрелые нейтрофилы в крови . Действительно, эти цитокино-дефицитные животные могут также увеличивать выработку нейтрофилов в ответ на воспалительные раздражители, процесс, называемый экстренным гранулопоэзом. Тот факт, что гематопоэтические предшественники могут увеличивать выработку гранулоцитов в ответ на воспалительные или патогенные заражения, даже в отсутствие канонических гранулопоэз-стимулирующих цитокинов, указывает на то, что для регуляции гранулопоэза должны существовать другие сигнальные пути. Новые исследования ясно демонстрируют, что гематопоэтические клетки-предшественники пролиферируют при восприятии молекул патогенных микроорганизмов через множество врожденных иммунных рецепторов, таких как TLR и Nod-подобные рецепторы. Комбинация потребления нейтрофилов на периферии - в процессе борьбы с патогенами - и воздействия на клетки-предшественники молекул патогена может привести к синергетической стимуляции гранулопоэза во время этих чрезвычайных ситуаций. Наблюдение, что установившийся гранулопоэз полностью зависит от фактора транскрипции C / EBP (CCAAT / энхансер-связывающий белок) α, тогда как экстренный гранулопоэз требует C / EBPβ, также предполагает, что это два отдельных пути . Наконец, наблюдение о том, что у мышей, у которых отсутствуют комменсальные организмы, то есть безмикробные животные, имеет выраженную нейтропению с уровнями нейтрофилов даже ниже, чем у комбинированных мышей, нокаутированных по G-CSF и GM-CSF, также предполагает, что гематопоэтические клетки-предшественники настроены реагировать непосредственно на сигналы окружающей среды.

    В конце концов, на гомеостаз нейтрофилов, вероятно, влияют все эти процессы - поглощение фагоцитов на периферии, клеточная масса в костном мозге и присутствие патогенных (или комменсальных) стимулов - в комплексе. При любом условии, один путь может доминировать над другими, но четкое понимание регуляции числа нейтрофилов (особенно во время болезненных состояний) потребует дальнейших исследований.

     После рождения в костном мозге зрелые нейтрофилы попадают в места воспаления или инфекции тканей через сосудистую сеть. Выход нейтрофилов из крови, главным образом через посткапиллярные венулы, следует упорядоченному процессу, называемому рекрутированием нейтрофилов. Каскад рекрутирования нейтрофилов опосредуется последовательным взаимодействием рецепторов, присутствующих на нейтрофилах, с лигандами, индуцированными на поверхности активированного (т.е. воспаленного) эндотелия. Классический многоступенчатый каскад адгезии состоит из следующих этапов: ( а ) первоначальное прикрепление нейтрофилов к эндотелию ("захват"), ( б ) прохождение нейтрофилов вдоль эндотелия, ( с) надежный "арест" нейтрофилов с сопутствующим распространением клеток, ( г ) "ползание" нейтрофилов вдоль эндотелия и ( д ) трансмиграция нейтрофилов в ткани , где полная активация нейтрофилов приводит к фагоцитозу и уничтожению патогенов через производство активных форм кислорода (ROS), дегрануляции и генерации внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET). Однако при аутоиммунных заболеваниях необходимо учитывать вклад компонентов гуморального иммунитета, включая иммунные комплексы и продукты активации комплемента. Рецепторы Fcγ (FcγRs), которые являются рецепторами иммунных комплексов иммуноглобулина (Ig) G, являются тому примером.  В моделях антителопосредованного гломерулонефрита и артрита у мышей, у которых отсутствует активирующий FcγR, не наблюдается накопления нейтрофилов. Однако рекрутирование ткани восстанавливается путем селективной экспрессии человеческого FcγRIIA и / или FcγRIIIB на нейтрофилах. Иммунные комплексы IgG также могут запускать активацию комплемента, что приводит к выработке компонента комплемента 5а (С5а), мощного хемоаттрактанта нейтрофилов. C5a снижает порог FcγR-опосредованной активации нейтрофилов и увеличивает активность антигена макрофаг-1 (Mac-1) [рецептор комплемента (CR) 3], который может потенциально влиять на накопление нейтрофилов.  Таким образом, в присутствии иммунных комплексов принципы рекрутирования нейтрофилов (т. е. медленной прокатки, адгезии и хемокин-ориентированной миграции) могут не существенно отличаться от тех, которые следуют за простой стимуляцией цитокинами, но включают дополнительные рецепторы нейтрофилов, которые связывают воспалительное поражение, в этом случае иммунные комплексы и комплемент, к накоплению нейтрофилов. 

    Нейтрофилы уникальны среди лейкоцитов по своей способности катиться по эндотелию сосудов при значительно высоком напряжении сдвига (то есть в более крупных сосудах с более высоким кровяным давлением). Эта способность, вероятно, развивалась, чтобы позволить рекрутирование нейтрофилов происходить в более широком диапазоне областей ткани. Большинство лейкоцитов катятся по посткапиллярным венулам при напряжениях сдвига 0–3 дин / см 2 , тогда как нейтрофилы могут катиться по сосудам при напряжениях сдвига 6–10 дин / см. 2 

       Нейтрофилы достигают этой устойчивости к сдвиговому усилию жидкости с помощью четырех механизмов: ( a ) выравнивание по эндотелию для вовлечения большего количества адгезивных молекул, ( b) более широкое использование молекул семейства селектинов и их рецепторов для образования улавливающих связей, которые имеют тенденцию усиливаться с увеличением силы, ( в ) образование мембранных нитей, которые могут простираться до нескольких диаметров клеток за вращающимся нейтрофилом, чтобы замедлить его, и ( d ) образование вновь описанных строп мембраны, которые распространяются перед нейтрофилами, катящимися при высоких скоростях сдвига, и помогают противостоять высокому давлению жидкости. Новые микроскопические методы (количественное динамическое следование с использованием флуоресцентной микроскопии полного внутреннего отражения) позволили визуализировать такие фрагменты мембран, которые образуют "привязи" и "стропы". 

    Нейтрофилы мигрируют через барьер эндотелиальных клеток двумя способами: через парацеллюлярный (между эндотелиальными клетками  или трансклеточный (через эндотелиальные клетки) путь.  Большая часть трансмиграции происходит через парацеллюлярный путь, хотя трансклеточный путь предпочтителен, когда эндотелиальная экспрессия молекулы внутриклеточной адгезии (ICAM) -1 высока.  Параклеточная миграция зависит от образования эндотелиальных куполов (также известных как трансмиграционные чашки), которые представляют собой мембранные выпячивания, богатые молекулами адгезии [ICAM-1 и молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1], которые простираются от эндотелиальной клетки, окружая нейтрофил. Молекулы эндотелиальной адгезии взаимодействуют с интегринами нейтрофилов [преимущественно антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов (LFA) -1], образуя плотную печать или кольцо внутри купола. Считается, что формирование этих куполов ограничивает сосудистую  проницаемость во время выхода нейтрофилов через эндотелий. Фактические этапы трансмиграции через параклеточные и трансклеточные пути зависят от гомофильных взаимодействий между дополнительными молекулами адгезии, такими как молекула адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM) -1 и CD99, которые экспрессируются как на лейкоцитах, так и на эндотелиальных клетках. Взаимодействия между соединительными молекулами адгезии (JAM-A, JAM-B и JAM-C) и интегринами лейкоцитов (Mac-1) также играют важную роль в трансмиграции. Большинство из этих ролей было продемонстрировано на моделях нокаутных мышей, в которых делеция одной или нескольких из этих молекул специфически блокирует трансмиграцию. Многие из молекул адгезии расположены в определенном мембранном отделении на эндотелиальных клетках, называемом отделением рециркуляции на боковой границе. Считается, что эта специфическая субклеточная область на эндотелиальных клетках обеспечивает дополнительные мембранные компоненты, необходимые для формирования больших куполов, которые окружают трансмигрирующий нейтрофил.  Дополнительные молекулы в отделе рециркуляции на боковой границе, такие как рецептор полиовируса (CD155), активированная молекула адгезии лейкоцитов (ALCAM / CD166) и белок, связанный с интегрином (IAP / CD47), также необходимы для нормальной трансэндотелиальной миграции . Эти белки потенциально влияют на движение мембранных и адгезионных молекул на эндотелиальных клетках или ослабление адгезионных соединений между эндотелиальными клетками, что необходимо для эффективной трансмиграции лейкоцитов. Не удивительно, что большинство этих молекул играют роль как в параклеточной, так и в трансклеточной миграции. Одним из потенциальных различий между этими двумя путями трансмиграции является отсутствие образования трансмиграционной чашки на эндотелиальных клетках во время трансклеточной миграции, которая вместо этого характеризуется образованием инвазивных подосом на лейкоцитах, которые исследуют апикальную (сосудистую) поверхность эндотелиальной клетки. Трансклеточная миграция также может быть предпочтительной, когда эндотелиальные соединения особенно плотные - например, в гематоэнцефалическом барьере или когда высокоактивируются лейкоциты, возможно, путем прямого воздействия воспалительных цитокинов или хемокинов, присутствующих на апикальной стороне эндотелия. Объединяющие модели параклеточной и трансцеллюлярной трансэндотелиальной миграции были недавно предложены исследователями. 

    За прошедшие годы улучшения в стратегии маркировки лейкоцитов и появление многофотонной визуализации IVM показали уникальное поведение лейкоцитов в специфических сосудистых ложах ряда органов, таких как легкие, печень и почки. В легких экстравазация нейтрофилов происходит в основном в небольших капиллярах, окружающих альвеолы, а не в посткапиллярных венулах. Легочные капилляры являются особенно узкими, что приводит к низкой скорости кровотока и вынуждает нейтрофилы менять форму, чтобы проходить через них, продлевая время прохождения клеток через сосудистую сеть. Недавняя работа предполагает, что резидентный пул патрулирующих нейтрофилов быстро набирается в легкие после воспалительного инсульта, который зависит от факторов, происходящих из моноцитов. Рекрутирование нейтрофилов через синусоидальный эндотелий печени значительно отличается от такового в других тканях просто из-за пористой природы этой сосудистой сети. Хотя эта пористость позволяет легко обмениваться растворенными веществами между сосудистыми и печеночными клетками, сосуды являются узкими, как в легком, что приводит к большому краевому пулу клеток и относительному отсутствию опосредованного селектином переката при повреждении печени.  В печени анатомическое расположение и стимул диктуют молекулярные механизмы, используемые для рекрутирования нейтрофилов. Например, рекрутирование лейкоцитов в портальные и центральные венулы сходно с таковым в брыжейке и кремастере. Однако в синусоидальных капиллярах определенные воспалительные состояния в печени приводят к ползанию нейтрофилов под влиянием иммобилизованного эндотелиальной клеткой хемокина, белка воспаления макрофагов (MIP) -2, который затем замещается градиентом лигандов формилпептидных рецепторов, высвобождаемых некротическими гепатоцитами.  Более того, молекулярные механизмы рекрутирования в печени различаются в зависимости от стимула. Секвестрация нейтрофилов в синусоидах в ответ на липополисахарид зависит от связывания нейтрофильного гликопротеина CD44 с синусоидальным эндотелиальным гиалуронаном печени , но в ответ на стерильное повреждение необходимы β 2- интегрин Mac-1 и эндотелиальный ICAM-1. Визуализация в реальном времени в почках традиционно не была доступна для IVM из-за сложной структуры органа и оптической недоступности, хотя работа с гидронефротической почкой, при которой атрофия канальцев приводит к образованию тонких тканей, обошла некоторые из этих проблем . Недавняя работа с использованием многофотонной визуализации неповрежденной почки свидетельствует о том, что нейтрофилы и моноциты постоянно патрулируют капилляры клубочков. При воспалении, вызванном антителом к ​​гломерулярным базальным мембранам, эти клетки демонстрируют большее время пребывания и повышенную выработку АФК. Эти процессы зависят от Mac-1, что согласуется с требованием к этому интегрину при откровенном нефрите в этой модели заболевания. Основной характеристикой рекрутирования нейтрофилов в этих органах является увеличенное время прохождения через капилляры малого диаметра, что приводит к увеличению вероятности повреждения сосудов. Арест нейтрофилов в этих небольших сосудах может быть связан с вызванными активацией изменениями в их цитоскелете, которые приводят к снижению деформируемости и последующей секвестрации. Эти исследования иллюстрируют способность современной конфокальной многофотонной флуоресцентной микроскопии предоставлять новое понимание рекрутирования нейтрофилов при различных воспалительных состояниях. 

    По сравнению с трансэндотелиальной миграцией трансэпителиальная миграция нейтрофилов изучена хуже. Трансэпителиальная миграция оказывает очевидное влияние на воспалительные заболевания на эпителиальных поверхностях, такие как острое повреждение легких и воспалительные заболевания кишечника. В большинстве исследований, изучающих механизмы трансэпителиальной миграции, использовались модели культивирования клеток in vitro. Трансэпителиальная миграция происходит в направлении, противоположном трансэндотелиальной миграции; то есть нейтрофилы, мигрирующие через интерстициальные ткани, сначала взаимодействуют с молекулами на базальной (то есть, стороне базальной мембраны) эпителия, а затем мигрируют к апикальной стороне эпителия.Эпителиальные клетки имеют тенденцию быть намного больше, чем эндотелиальные клетки, и, следовательно, путь, через который должны проходить нейтрофилы, намного длиннее (20 мкм или более для эпителиальных клеток, по сравнению с 2-4 мкм для эндотелиальных клеток). Трансэпителиальная миграция происходит только через параклеточный путь; нет доказательств трансклеточной трансэпителиальной миграции. Даже в моделях клеточных культур трансэпителиальная миграция часто ассоциируется с более значительной активацией нейтрофилов и повреждением эпителиальных клеток, чем трансэндотелиальная миграция, что приводит к повышенной проницаемости через эпителиальный барьер.Трансмиграция нейтрофилов индуцирует программу восстановления в эпителиальных клетках, опосредованную сигналами β-катенина, которая необходима для восстановления барьера проницаемости ( в результате чего увеличивается проницаемость через эпителиальный барьер.

   Нейтрофилы распознают патогены через классы клеточной поверхности и внутриклеточные рецепторы, которые связываются с микроб-специфичными молекулами. Нейтрофилы также используют многочисленные рецепторы, которые распознают белки-хозяева (такие как IgG и комплемент), опсонизирующие микроб. Эти рецепторы вызывают внутриклеточные сигналы, которые приводят к полной способности уничтожать патогенные микроорганизмы. Величина, качество и продолжительность вызванного ответа продиктованы репертуаром рецепторов, задействованных в любой момент времени, что, в свою очередь, определяет  статус активации нейтрофилов. 

    Нейтрофилы хранят протеиназы и антимикробные пептиды в гранулах, которые сливаются с фагосомой во время поглощения патогена. Слияние гранул с плазматической мембраной, вызывающее внеклеточное высвобождение содержимого, также происходит во время активации нейтрофилов. В общем, внеклеточное высвобождение секреторных везикул и третичных везикул происходит при умеренной активации, тогда как высвобождение вторичных и первичных гранул происходит в основном в результате непреднамеренной утечки из фагосомы, чаще всего во время расстроенного фагоцитоза. Слияние секреторных везикул с плазматической мембраной приводит к проявлению адгезии и хемотаксических рецепторов, которые способствуют рекрутированию нейтрофилов. Мобилизация третичных и вторичных гранул во время трансмиграции может способствовать деградации коллагена в базальной мембране и, таким образом, устранению физического барьера для выхода нейтрофилов.

   Вклад нейтрофильных антимикробных пептидов в защиту хозяина является особенно богатой областью современных исследований. Нейтрофилы содержат в основном катионные пептиды - α-дефензины и кателицидины. Катионные антимикробные пептиды обеспечивают микробицидную активность благодаря взаимодействию с отрицательно заряженными мембранными компонентами патогенов, что приводит к образованию пор, индукции неспецифической проницаемости мембран, связыванию с внутриклеточными мишенями для ингибирования биосинтеза ДНК и / или РНК и разрушению бактериальных биопленок. Кателицидины, наиболее изученным из которых является LL-37, протеолитически обрабатываются из более крупных белков. Помимо их прямой антимикробной активности, многие антимикробные пептиды (особенно LL-37) также обладают четкими иммуномодулирующими функциями, такими как стимуляция хемотаксиса нейтрофилов, индукция экспрессии хемокиновых рецепторов, индукция продукции цитокинов и подавление апоптоза нейтрофилов. 

Атеросклероз

    Атеросклероз - это хроническое заболевание, возникающее в результате отложения провоспалительных липидов в сосудистой сети, что приводит к плохо контролируемому воспалению кровеносных сосудов. До недавнего времени потенциальный вклад нейтрофилов в значительной степени игнорировался при этом заболевании, поскольку они не были обнаружены при атеросклеротических поражениях. Однако более чувствительные иммуногистохимические методы с маркерами, ограниченными гранулоцитами, позволили обнаруживать нейтрофилы как на ранних, так и на более развитых атеросклеротических поражениях у людей и на мышиной модели заболевания . Генерируемые MPO активные формы кислорода , которые способствуют апоптозу эндотелиальных клеток, экспрессии тканевого фактора, нитрации липопротеинов низкой плотности и перекисному окислению липидов, могут способствовать развитию поражения. Многие белки нейтрофильных гранул, включая азуроцидин, LL-37 и α-дефензины, также обнаруживаются в атеросклеротических поражениях человека, что позволяет предположить, что активированные нейтрофилы могут непосредственно вносить вклад в развитие поражения . Исследования на мышиной модели атеросклероза и косвенные данные в образцах человека показывают, что многие из этих нейтрофильных факторов привлекают моноциты и влияют на их статус активации. NET, которые содержат кателицидин-хроматиновые комплексы стимулируют воспаление сосудов путем набора моноцитов. Нейтрофилы также могут способствовать деградации матрикса через протеиназу 3 (PR3) и матриксные металлопротеиназы (ММР), что приводит к ослаблению фиброзной крышки на атеросклеротических поражениях сосудов. Манипуляции с количеством циркулирующих нейтрофилов или набор нейтрофилов влияют на развитие поражения на мышиной модели. В частности, нейтропения, вызванная дефицитом CXCR2, приводит к уменьшению размера поражения, тогда как нейтрофилия, вызванная разрушением оси CXCR4-CXCL12, важной для сохранения гранулоцитарных предшественников в костном мозге, приводит к увеличению атеросклеротической нагрузки. Помимо роли нейтрофилов в инициации и прогрессировании атеросклеротических поражений, хроническое присутствие нейтрофилов в этих поражениях может способствовать тромбозу, инфаркту миокарда и инсульту, так как образование NET и высвобождение сериновой протеазы способствуют росту внутрисосудистого тромба. . Осаждение активированных тромбоцитов в стенке сосуда, в свою очередь, привлекает больше нейтрофилов за счет демонстрации молекул адгезии тромбоцитов, таких как P-селектин, или производства хемокинов, полученных из тромбоцитов, таких как CCL5. У мышей, генетически дефицитных в этих молекулах, и у тех, у кого дефицит тромбоцитов, снижается развитие атеросклеротических повреждений. Взятые вместе, гистологические данные подразумевают сложное взаимодействие между нейтрофилами, тромбоцитами и моноцитами, которое вызывает хроническое воспаление в атеросклеротических поражениях.

Аутоиммунные заболевания

    Нейтрофилы были вовлечены в патогенез многочисленных аутоиммунных заболеваний, как эффекторных клеток, которые опосредуют повреждение тканей, так и совсем недавно, как иммуномодулирующих клеток, которые влияют на функции других клеток. Гораздо больше известно о том, как нейтрофилы опосредуют повреждение тканей при аутоиммунных заболеваниях, главным образом в результате плохо контролируемой активации нейтрофилов, что приводит к стимуляции эффекторных функций, обычно используемых для контроля патогенной инфекции. Тем не менее, с растущим признанием того, что нейтрофилы могут модулировать функцию других иммунных клеток, посредством продукции цитокинов или прямого взаимодействия, теперь стало понятно, что нейтрофилы могут играть более сложные роли в развитии аутоиммунных заболеваний. При некоторых аутоиммунных заболеваниях нейтрофилы в настоящее время определены как основной источник аутоантигенов, которые управляют патогенезом заболевания. 

       Многочисленные васкулиты, включая гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдром Чурга-Штрауса и почечно-ограниченный васкулит, вызваны развитием аутоантител, которые связываются с нейтрофильными антигенами и вызывают клеточную активацию. Эти заболевания характеризуются локализацией нейтрофилов и макрофагов в мелких и средних сосудах без обнаруживаемых иммунных отложений в ткани. Активация нейтрофилов в этих местах связана с серьезным повреждением сосудов в органах, включая легкие и почки. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCAs) направлены против цитоплазматических нейтрофильных продуктов, таких как MPO, PR3 и Lamp-2 (мембранный белок 2, связанный с лизосомами), которые экспонируются на клеточной поверхности примированных / активированных или апоптотических нейтрофилов . Убедительные доказательства патогенного потенциала ANCAs и роли нейтрофилов в патогенезе заболевания были предоставлены на животных моделях, где анти-MPO-антитела в отсутствие функциональных Т-клеток вызывали васкулит и гломерулонефрит, которые были значительно снижены при истощении нейтрофилов , Fab-часть ANCAs может запускать активную активацию нейтрофилов, тогда как Fc-часть вовлекает нейтрофильную FcγRIIA для стимулирования дегрануляции, выделения цитокинов и продукции ROS . Кумулятивная стимуляция нейтрофилов TNF, комплементом (индуцированным TNF и Fc-частью ANCAs), FcγRs и β 2интегрины приводят к повышению уровня активации и последующей секвестрации в сосудах в отсутствие классического селектина, опосредованного селектином. Активированные ANCA нейтрофилы могут приводить в движение каскад прямой передачи увеличения воспаления и выработки аутоантител, вызывая тромбоз (и, следовательно, тромбоцитарную активацию нейтрофилов) или высвобождая BAFF, чтобы стимулировать дифференцировку В-клеток и увеличивать выработку аутоантител . Активированные ANCA нейтрофилы также продуцируют НЭЦ: комплексы хроматин-МПО были обнаружены в клубочках и в интерстиции почечных биопсий у пациентов с васкулитом мелких сосудов . Аутоантиген MPO в тканях, депонированных в тканях, может спровоцировать дальнейшее отложение иммунного комплекса и, таким образом, большую стимуляцию воспалительных клеток.интерстиции почечных биопсий у пациентов с васкулитом мелких сосудов . Аутоантиген MPO в тканях, депонированных в тканях, может спровоцировать дальнейшее отложение иммунного комплекса и, таким образом, большую стимуляцию воспалительных клеток.

 

Многочисленные васкулиты, включая гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдром Чурга-Штрауса и почечно-ограниченный васкулит, вызваны развитием аутоантител, которые связываются с нейтрофильными антигенами и вызывают клеточную активацию (  ). Эти заболевания характеризуются локализацией нейтрофилов и макрофагов в мелких и средних сосудах без обнаруживаемых иммунных отложений в ткани. Активация нейтрофилов в этих местах связана с серьезным повреждением сосудов в органах, включая легкие и почки. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCAs) направлены против цитоплазматических нейтрофильных продуктов, таких как MPO, PR3 и Lamp-2 (мембранный белок 2, связанный с лизосомами), которые экспонируются на клеточной поверхности примированных / активированных или апоптотических нейтрофилов (  ). Убедительные доказательства патогенного потенциала ANCAs и роли нейтрофилов в патогенезе заболевания были предоставлены на животных моделях, где анти-MPO-антитела в отсутствие функциональных Т-клеток вызывали васкулит и гломерулонефрит, которые были значительно снижены при истощении нейтрофилов (  ,  ) , Fab-часть ANCAs может запускать активную активацию нейтрофилов, тогда как Fc-часть вовлекает нейтрофильную FcγRIIA для стимулирования дегрануляции, выделения цитокинов и продукции ROS (  ). Кумулятивная стимуляция нейтрофилов TNF, комплементом (индуцированным TNF и Fc-частью ANCAs), FcγRs и β 2интегрины приводят к повышению уровня активации и последующей секвестрации в сосудах в отсутствие классического селектина, опосредованного селектином (  ). Активированные ANCA нейтрофилы могут приводить в движение каскад прямой передачи увеличения воспаления и выработки аутоантител, вызывая тромбоз (и, следовательно, тромбоцитарную активацию нейтрофилов) или высвобождая BAFF, чтобы стимулировать дифференцировку В-клеток и увеличивать выработку аутоантител (  -  ). Активированные ANCA нейтрофилы также продуцируют НЭЦ: комплексы хроматин-МПО были обнаружены в клубочках и в интерстиции почечных биопсий у пациентов с васкулитом мелких сосудов ( ). 

 

    Ряд болезненных состояний приводит к выработке аутоантител к антигенам-хозяевам, которые образуют депонированные в ткани иммунные комплексы, которые непосредственно активируют нейтрофилы, что приводит к повреждению тканей, часто через процесс расстроенного фагоцитоза. Многие из этих заболеваний, такие как RA, были смоделированы на мышах и зависят от FcγR- и интегрин-опосредованной активации нейтрофилов. СКВ - еще одно хорошо изученное аутоиммунное заболевание, при котором распознавание нейтрофилов тканевыми иммунными комплексами (главным образом в почках) приводит к рекрутированию нейтрофилов и последующему повреждению тканей. Хотя роль нейтрофилов в эффекторных фазах заболеваний, опосредованных иммунными комплексами, хорошо известна. 

   В течение десятилетий ревматоидный фактор (IgG, который распознает антитела к собственным IgM) считался основным патогенным аутоантителом при ревматоидном артрите (РА). Совсем недавно исследователи продемонстрировали, что аутоантитела, которые распознают цитруллинированные белки, являются более специфическими показателями РА. Аутоантитела к ослабленному филаггрину, фибрину, виментину и коллагену все определены в RA . Эти же типы антицитруллинированных антител также обнаруживаются у пациентов с синдромом Фелти, тяжелой формой артрита, которая прогрессирует до нейтропении и подверженности повторным инфекциям. Основным источником этих аутоантигенов является сеть. Как обсуждалось выше, NETosis зависит от удаления гистонов (главным образом, превращения остатков аргинина в цитруллины ферментом PAD4), чтобы способствовать разборке хроматина. Многие другие нейтрофильные белки разрушаются во время NETosis и затем захватываются антигенпрезентирующими клетками и представляются самореактивным лимфоцитам, чтобы стимулировать образование аутоантител и иммунных комплексов. Сыворотка от пациентов с РА и синдромом Фелти может напрямую активировать человеческие нейтрофилы in vitro, что приводит к NETosis . Следовательно, нейтрофилы не только реагируют на иммунные комплексы при РА, но и являются основным источником антигенов, которые приводят к заболеванию, снова создавая самоусиливающуюся петлю воспалительной патологии.

    Недавние исследования показывают, что нейтрофилы играют важную роль в инициации системных аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ. Нейтрофилы уже давно распознаются при поражениях почечной СКВ, и их присутствие связано с повышенной тяжестью заболевания. В настоящее время считается, что стимуляция NETosis тканевыми иммунными комплексами является основным двигателем продукции интерферона I типа (IFN-α и IFN-β) у этих пациентов. Основной особенностью мононуклеарных и тканевых клеток пациентов с СКВ является профиль экспрессии генов, благодаря которому они выглядят так, как если бы они стимулировались интерферонами I типа; этот профиль упоминается как подпись интерферона . Животные модели подтверждают роль интерферонов типа I в качестве основных стимуляторов как антигенпрезентирующих клеток, так и самореактивных лимфоцитов в системном аутоиммунном заболевании. Несколько исследований демонстрируют, что нейтрофилы пациентов с СКВ легко подвергаются НЭТОЗу в ответ на многочисленные раздражители и обладают повышенной способностью сильно активировать выработку интерферона I типа плазмоцитоидными DC. Внутри NET кателицидиновый пептид LL-37 особенно важен для индукции продукции IFN-α. Эти интерфероны могут воздействовать на другие иммунные (и неиммунные) клетки, чтобы стимулировать экспрессию воспалительных цитокинов, активировать молекулы адгезии и продуцировать хемокины, создавая прямую петлю амплификации для патогенеза заболевания. Помимо выработки NET, серьезность SLE у подгрупп пациентов коррелирует со сниженной способностью очищать NET, главным образом из-за аутоантител, которые блокируют опосредованную ДНКазой I распад NET в тканях. Недавно была продемонстрирована прямая корреляция между сниженной способностью разрушать NET и тяжестью заболевания.

     Неопровержимые доказательства того, что нейтрофилы непосредственно способствуют повреждению конечных органов при СКВ, получены из исследований общечеловеческих ассоциаций. Эти исследования идентифицировали полиморфизмы в генах, которые высоко экспрессируются в нейтрофилах, в качестве потенциальных локусов чувствительности к СКВ, включая гены, которые кодируют FcγRIIA, FcγRIIIB и Mac-1 (CD11b / CD18) . Недавняя работа предполагает, что несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм Mac-1 R77H, один из самых сильных генетических факторов риска при СКВ человека, связан со снижением функции Mac-1 у нейтрофилов. In vivo пассивный перенос иммунной системы, содержащей сывороточную волчанку человека, способствует накоплению в почках нейтрофилов и нефриту у мышей, экспрессирующих человеческую FcγRIIA на нейтрофилах. Интересно, что это происходило только тогда, когда мышам не хватало Mac-1. Были получены доказательства того, что Mac-1 негативно регулирует FcγRIIA-опосредованное накопление нейтрофилов. Приток макрофагов был минимальным, и их истощение не влияло на прогрессирование заболевания в этой модели. Вместе эти исследования демонстрируют важную роль нейтрофилов и их рецепторов в регуляции повреждения конечных органов при СКВ.

Аллергические заболевания

     Если в медицине есть область, в которой потенциальный вклад нейтрофилов в патогенез заболевания не оценен, это аллергия и анафилаксия. Тем не менее, недавние исследования подчеркивают роль нейтрофилов и в этих заболеваниях. Хотя обычно считается, что аллергия зависит от IgE и тучных клеток, очевидно, что IgG и другие иммунные клетки играют важную роль в развитии аллергических заболеваний. Эти роли были недавно продемонстрированы на мышиной модели анафилаксии как посредством пассивного введения IgG, так и путем введения антигена сенсибилизированным мышам. В обеих моделях истощение нейтрофилов или нейтрофильных FcγRs защищает мышей от анафилаксии. Удивительно, но адоптивный перенос человеческих нейтрофилов мышам с дефицитом FcγR восстанавливал ответ, предполагая, что клетки человека могут вызывать системные анафилактические реакции в ответ на IgG. В этой модели анафилаксия опосредуется не гистамином, а активирующим тромбоциты фактором, активирующим нейтрофилы, известным вазоактивным липидом. Напротив, гистамин, полученный из нейтрофилов, является основным источником аллергического воспаления легких при хронической микоплазменной инфекции. Нейтрофилы также могут способствовать сенсибилизации аллергических заболеваний кожи. Эта идея подтверждается неожиданным открытием того, что истощение нейтрофилов защищает мышей от развития контактного дерматита, что позволяет предположить, что эти клетки важны для облегчения развития аллерген-специфических Т-клеточных ответов .

Воспалительные заболевания кишечника

    Нейтрофилы играют очевидную роль в патофизиологии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), как болезни Крона, так и язвенного колита. Нейтрофилы составляют значительную долю воспалительного инфильтрата в стенках кишечника пациентов с ВЗК; степень инфильтрации нейтрофилов коррелирует с клинической тяжестью заболевания . В моделях на животных истощение нейтрофилов или блокада их способности реагировать на стимулы хемокинов (т.е. у мышей с дефицитом CXCR2) уменьшает тяжесть заболевания при экспериментальном колите. Как на животных моделях, так и на людях, стимулирование экспансии нейтрофилов через ось IL-23-IL-17-IL-22 играет важную роль в развитии IBD. Большая часть патологии нейтрофилов при ВЗК связана с их влиянием на функцию эпителиального барьера, так как процесс трансэпителиальной миграции связан со значительным нарушением целостности эпителия. В клеточной культуре трансмиграция нейтрофилов через кишечный эпителий приводит к изменениям в эпителиальном актиновом цитоскелете, вызывая ретракцию клеток и потерю барьерной функции. Точно так же высвобождение сериновых протеаз нейтрофилов, таких как эластаза или PR3, может напрямую активировать эпителиальные PAR, что приводит к ретракции клеток и снижению барьерной функции . Повышенные уровни полученных из нейтрофилов MMP8, MMP9 и пролилэндопептидазы были обнаружены в стенках кишечника пациентов с ВЗК. Помимо прямого клеточного повреждения, эти протеазы могут разлагать коллаген с образованием хемотаксических пептидов, которые дополнительно стимулируют рекрутирование нейтрофилов в кишечник. Опосредованная антителами блокада пептидов, полученных из коллагена, снижает заболеваемость при экспериментальном колите. Продукция АФК нейтрофилами также оказывает прямое повреждающее действие на ткани при ВЗК. Мыши , лишенные gp91 phox субъединица NADPH - оксидаза защищены от экспериментального колита (хотя странно, gp47 phox мутантные животные реагируют нормально). Перепроизводство АФК нейтрофилами было связано с воспалительной индукцией рака желудочно-кишечного тракта, которая часто встречается у пациентов с ВЗК, вероятно, в результате прямого мутагенного воздействия на эпителиальные клетки или путем стимуляции дополнительных эпителиальных опосредованных воспалительных реакций. Наконец, развитие ANCA (в частности, анти-PR3-антител), которые могут непосредственно активировать нейтрофилы и, таким образом, усугублять воспаление, также наблюдается у многих пациентов с воспалительные заболевания кишечника . Действительно, эти антитела, наряду с продуктами секреции нейтрофилов (такими как белок липокалин, связанный с нейтрофильной желатиназой), являются полезными сывороточными биомаркерами воспалительной активности у пациентов с воспалительные заболевания кишечника  . Следовательно, как и при других воспалительных заболеваниях, таргетная терапия, снижающая активность нейтрофилов, должна оказывать значительное влияние на воспалительные заболевания кишечника.

Рак

    Связь между нейтрофилами и патогенезом рака является растущей областью исследований. Это также запутанная область, потому что, по-видимому, нейтрофилы, ассоциированные с опухолью (TAN), могут оказывать протуморигенное или противоопухолевое действие, в зависимости от типа опухоли и / или используемой модельной системы. Большинство клинических наблюдений предполагают, что присутствие обильных нейтрофилов в ложе опухоли связано с повышенным ростом опухоли и, следовательно, плохим прогнозом. Многие опухоли продуцируют хемокины, которые привлекают нейтрофилы к ложу опухоли, включая CXCL6, CXCL8 и CCL3 (а в мышиных системах ортологи GCP-2, KC и MIP-1α). В некоторых модельных системах первоначальный набор нейтрофилов в ложе опухоли приводит к их активации, что приводит к выработке полученных из нейтрофилов хемокинов (таких как CXCL1, CXCL2 и CCL3), которые дополнительно усиливают рекрутирование воспалительных клеток. Профилирование экспрессии TAN в мышиной модели подтверждает, что мРНК для различных хемокинов значительно ( > 75 раз) увеличена. Внутри ложа опухоли нейтрофилы могут продуцировать факторы, способствующие росту опухоли, включая протеиназы, такие как нейтрофильная эластаза, MMP8 и MMP9; проангиогенные факторы, такие как VEGF; и такие агенты, как онкостатин М, которые действуют непосредственно на опухолевые клетки. Большинство данных, подтверждающих эти наблюдения, получены на животных моделях, например, снижение роста опухолей различных типов у мышей, лишенных эластазы или MMP9. Точно так же опосредованное антителами истощение нейтрофилов приводит к потере многих из этих факторов в ложе опухоли, таких как VEGF в трансгенных индуцированных опухолях островков поджелудочной железы. Предполагается, что в модели опухоли меланомы нейтрофилы способствуют метастазированию путем непосредственного связывания с опухолевыми клетками (посредством связывания ICAM-1 опухолевых клеток с нейтрофилом Mac-1) и облегчения их проникновения в сосудистую сеть. Высвобождение эластазы из нейтрофилов также может способствовать метастазированию, разрушая базальные мембраны и позволяя выходить опухолевым клеткам в кровоток. Наконец, TAN оказывают прямое иммуносупрессивное действие на цитолитические CD8 + T-клетки, потенциально через секрецию аргиназы 1, которая расщепляет аргинин и тем самым ограничивает активацию T-клеток . В соответствии с этим эффектом, истощение нейтрофилов у мышей с опухолями может приводить к активации CD8 + эффекторных Т-клеток для стимулирования противоопухолевого иммунитета. 

 

    Консультация психиатра состоит из трех основных компонентов: сбор необходимой информации ( жалобы,   анамнез жизни и болезни,  результаты обследований и лечения )  формирование терапевтических отношений между психиатром и пациентом , а также инициирования первого этапа диагностики , например, проведение электроэнцефалографии и начало терапии. Несмотря на то, что  хорошие взаимоотношения между врачом и пациентом являются наиболее желательными и лучшими средствами защиты от юридических неприятностей, психиатру также обязательно необходимо знать определенные этические и юридические аспекты его профессиональной практики. Пациент приходит к психиатру не только со своими симптомами, но и с определенными ожиданиями. Он может верить или неверить  в различные методы лечения и имеет ожидания относительно его результата. Даже проявление одних и тех же симптомов отличается у разных пациентов,  поэтому общего шаблона к больному в принципе не может быть. Зависимые личности ожидает чудес, истероидные демострируют тенденцию преувеличивать симптомы,  антисоциальные проявляют враждебное отношение к психиатру , паранойяльные подозревают  врача в обмане , не верят ему  и сомневаются во всех его намерениях и рекомендациях. Многие считают психические расстройства  проклятием или мистическим явлением. Следовательно, такие родственники могут обратиться к психиатру с небольшой верой в его лечебные способности и больше доверять священнику. 

       Болезнь сегодня больше не понимается только с биологической точки зрения. Она имеет очень сложное "концептуальное расширение", охватывающее не только саматические и психические , но и психологические, социальные, культурные, духовные и экологические аспекты. Новая парадигма признает, что нет никаких наблюдателей, которые находятся вне системы, и это означает, что их собственные знания и история жизни будут иметь некоторое влияние на результаты. До тех пор, пока признается, что семья - это система, часть общества, которому она принадлежит, многие вопросы вызывают озабоченность - во-первых, любая система стремиться сохранить свою функциональность. Как живая система, она стремиться  найти свои собственные правила, принципы общения, которые позволяют взаимодействовать с другими семьями и организациями сообщества. Но также члены семьи  должны признать, что каждый член имеет свои потребности и будет развиваться в соответствии со своими возможностями. Эта система должна расти и дифференцироваться, чтобы выжить, и любое движение в каждой части системы может поставить под вопрос роль системы. Жизнь очень сложна; мы имеем дело с изменениями в нашем организме, с течением времени и с отношениями с нашей семьей - создавая огромную проблему для адаптации каждого из них к ним. Но мало кто знает об этих проблемах. В основном, психотерапевты  говорят, что это фаза или кризис, но они не понимают, что каждый момент может вызвать стресс у системы и может создать некоторые проблемы в отношениях. 

    У каждой системы есть свои роли, которые должны выполнять  и реализовать их члены , и пока она хорошо разделена, она будет работать легче; но в большинстве случаев такое разделение задач несправедливо по отношению к некоторым членам и может создавать стрессовые факторы. Каждый член системы имеет определенные ожидания относительно других участников, и, как правило, не всем понятно, что ожидается. И это еще не все: каждый человек развивается  на основе той роли, которую они нашел и принял в начале своей жизни, до тех пор, пока он видел детство своих матерей и отцов , бабушек и дедушек и то, как взрослые связаны друг с другом показывает, как  каждый вносит отношения друг к другу  в свою личность и способность справиться с этой проблемой является ключом к успеху семьи.  Особенностии личности, которые характеризуют каждого человека, основана на навыках, выработанных в детстве: манера приема пищи , вести разговор  друг с другом, организовывать жизнь, защищаться самому и защищать других, находить свои собственные пределы и определять пределы других, и управлять своими чувствами в любом направлении.

     Несмненно, что знание об этапах  развитии семьи , ее кризисах позволяет профессионалу лучше понять трудности, с которыми сталкиваются отдельные ее члены. Общение с пациентом и его семьей является фундаментальным требованием для построения терапевтического процесса. Взаимодействие семейного психотерапевта с пациентом полезно, когда первый уважает реальность и убеждения последнего, что часто бывает очень трудно.   Отношение психотерапевта к восприятию ситуаций под своим углом зрения ( с учетом своего жизненного и профессионального опыта) может поставить его в положение конфронтации с пациентом и его семьей, что приведет к разрыву отношений между ними. Существуют подводные камни, которые могут легко разоблачить психотерапевта , особенно, если ему не хватает профессионализма, например, когда  члены семьи пытаются триангулировать с профессионалом, латерализация общения с одним из членов семьи, использование языка, не подходящего для этой группы семьи, и неуважение к иерархии группы и их время общения. 

    Ассоциация начинается тогда, когда пациент доводит до специалиста проблемную ситуацию, когда семья  прямо или косвенно вмешивается в процесс психотерапии. Часто роль идентифицированного пациента подвергается риску из-за клинического или социального взаимодействия, что требует корректировки структуры семьи и является очень полезным моментом для установления партнерства с группой. После того, как связь с семьей построена, важно оценить ее с помощью инструментов анализа, которые позволяют более объективным образом понять особенности функционирования семьи.  Эти инструменты направлены на объяснение сил и линий принятия решений в семье, их восприятия процесса здоровья и болезней, их природных ресурсов и их внутренней ( в структуре семьи) и общественной поддержки.  Исходя из этого анализа, предлагается  план терапии, в котором признается вера семьи в наличие и процесс заболевания и обсуждается с ней план действий, учитывающий образ жизни семьи. Оценка семейной системы , клиническая задача анализа ситуации, позволяет психотерапевту понять, каким образом возникают различные состояния болезни, например, почему алкоголизм имеет высокий уровень заболеваемости в семье или почему пациент с гипертонией испытывает трудности с контролем своего артериального давления. 

      Несмотря на то, что антипсихотические препараты были основой психиатрического лечения и демонстрируют значительные преимущества, они не гарантируют хорошего результата, будучи лишь частично эффективными или минимально эффективными примерно в 40% случаев. Приверженность к антипсихотическим препаратам часто плохая, до 70% людей не принимают лекарства в соответствии с предписаниями врача - психиатра. Кроме того, даже при длительном приеме антипсихотических препаратов у значительной части пациентов имеют место  рецидивы (приблизительно 20% в течение одного года) , вероятность которых будет зависеть от социального контекста, такого как характер семейного окружения или жизненный опыт.  Наконец, хотя лекарство может ослабить выраженность некоторых симптомов, оно, как правило, не влияет на широкий круг других опасений пациентов  по поводу их болезни или переживаний и часто не может устранить ряд других проблем, связанных с инвалидностью, особенно социального или когнитивного характера ( нейрокогнитивный дефицит). 

     Потребность в психологических методах лечения психоза становится все более очевидной. В последние годы среди ряда психологических подходов появились два  - когнитивно-бихевиоральная терапия (CBT) и  так называемые "семейные вмешательства" (FI) , как эффективные методы лечения психозов с самой сильной доказательной базой. Описана теоретическая основа этих подходов в более широкой биопсихосоциальной моделм  "стресс-уязвимость".  Здесь психоз рассматривается как многофакторный и является результатом взаимодействия предрасполагающей уязвимости (биопсихосоциального происхождения) со стресс-факторами окружающей среды. К факторам уязвимости относятся эмоциональные трудности, такие как низкая самооценка и социальная тревожность, когнитивные искажения или нейрокогнитивные дефициты, а также биологические факторы генетического происхождения и нарушения развития нервной системы. Стрессоры, такие как "стрессовые жизненные события", враждебное окружение, психоактивные препараты или длительная социальная изоляция, влияют как на когнитивные, так и на эмоциональные процессы "уязвимого человека", вызывая такие изменения, как тревога или депрессия, а также трудности с обработкой информации и возникающие аномальные переживания (например, галлюцинаторный опыт или бред). Эти изменения вызывают беспокойство и тревогу , активно интерпретируются человеком; результирующие интерпретации значения этих изменений для себя и запускающих психоз событий приводят к полностью сформированным психотическим симптомам. Подобные процессы затем поддерживают психоз и, кроме того, опыт и последствия самого психоза и его лечения могут обеспечить дополнительные поддерживающие психоз факторы, такие как нежелание принимать лекарства или постоянно подавленное настроение и чувство безнадежности. 

      Очевидно, что психологические методы лечения, независимо от того, направлены ли они на индивидуальные способы интерпретации событий и / или переживаний и возникающих в результате убеждений и эмоций (СВТ), или на улучшение атмосферы и преодоления проблем членов семьи, подходят для преодоления стресса и некоторого ослабления факторов уязвимости и, следовательно, могут быть полезными при лечении психоза. 

    Было показано, что CBT уменьшает выраженность симптомов, в первую очередь, позитивных ,  а FI предназначены для профилактики  рецидива психозов.  Два других подхода были в центре внимания исследовательской деятельности, особенно в Соединенных Штатах: "обучение социальным навыкам" и "когнитивное восстановление" ( "когнитивная ремедиация" ).   В Великобритании также только что было разработано основанное на фактических данных руководство по лечению шизофрении, которое рассматривает доказательства для этих четырех психологических методов лечения вместе с тремя другими различными психологическими подходами: "психообразование", психоаналитическая или "психодинамическая терапия" и "поддерживающее консультирование". 

    Головные боли являются одними из наиболее часто встречающихся жалоб.  В общем, головные боли могут быть сгруппированы в две группы : в качестве первичных головных болей, таких как мигрени, при которых не может быть определена основная причина, и вторичные или "органические головные боли", такие как при субарахноидальных геморрагиях, вызванные основной причиной. Наряду с неврологическими расстройствами головная боль является симптомом, нередко сопровождающимся сердечно-сосудистыми расстройствами, гипертонией и заболеваниями желудочно-кишечного тракта, а также системными заболеваниями, такими как отоларингологические заболевания, дефекты зрения и психические расстройства. Почти все люди испытывают головные боли в течение жизни. Головная боль является одним из наиболее часто встречающихся симптомов в подростковом и взрослом возрасте. Большинство пациентов с головными болями поступают в отделения неотложной помощи из-за синдрома первичной головной боли, и у них возможно быстрое и эффективное лечение. Вторичные головные боли наблюдаются у 3,8% всех пациентов, поступивших в отделения неотложной помощи . 

    Наличие умеренной или сильной головной боли, влияющей на повседневную деятельность, является одним из диагностических критериев мигрени и наблюдается почти у 70% пациентов. Мигрень классически воспринимается как пульсирующие и односторонние головные боли; однако вряд ли можно отличить мигрень от других типов головной боли по характеристикам и месту боли. 

   Мигрень в основном сопровождается функциональным дефицитом. Такие симптомы, как светобоязнь, фонофобия, тошнота (90%), анорексия (75%), рвота (60%) и диарея (15%), являются общими симптомами, наблюдаемыми у пациентов с мигренью.  Конституционные изменения, такие как личностные реакции  до и после боли, истощение, усталость, миалгия, булимия и раздражительность, а также неврологические симптомы, такие как аура или зрительная фонена, также наблюдаются у пациентов с мигренью. Не сколько реже моторные дефициты, включая гемипарез, офтальмоплегию и афазию, эмоциональные расстройства и признаки повреждения ствола мозга, такие как головокружение и атаксия, могут наблюдаться во время ауры. Известно, что во время приступов страдающие мигренью либо прекращают свою работу на рабочих местах, либо уходят домой. 

     Различные механизмы считаются ответственными за патогенез мигрени. Существует связь между гематологическими расстройствами, такими как анемия и полицитемия, и головными болями, однако, количество исследований, в которых исследуются взаимосвязи между признаками головных болей, такими как частота, тяжесть или длительность, и гематологическими параметрами незначительны. После оценки окислительного стресса, патологического процесса в сосудах и маркеров воспаления у пациентов с мигренью, был сделан вывод о том, что недостаточный и снижающийся уровень антиоксидантов у пациентов усиливает окислительный стресс, что приводит к воспалению и изменениями тонуса сосудов. Мигрень обычно описывается как "сосудисто-нервное расстройство", где нейрогенное воспаление, сократительная дисфункция сосудов черепа и механизмы депрессии, начиная с коры головного мозга и затем затрагивая  другие органы, играют роль в ее патогенез. В различных исследованиях сообщается, что неврологическое воспаление, цитокины, различные нейропептиды и вазомоторные изменения ответственны за патогенез мигрени.  Вазоактивные пептиды, образующиеся в результате стимуляции тройничного нерва с началом приступов мигрени, приводят к увеличению кровотока, выделению белка из сосудов и возникновению нейрогенной инфекции. Таким образом, стерильное воспаление играет определенную роль в патогенезе мигрени. 

      Тот факт, что приступы мигрени чаще наблюдаются у женщин, может быть связан с менструальным циклом.  Тем не менее, известно, что приступы мигрени становятся все реже  по мере наступления беременности. То, что частота мигрени изменяется у некоторых женщин, использующих оральные контрацептивы, явно указывает на роль женских половых гормонов в патогенезе мигрени. В исследовании, изучающем эпидемиологию головной боли в Турции, распространенность мигрени была установлена ​​на уровне 16,4% у лиц в возрасте от 15 до 55 лет, а показатель был определен как 21,8% для женщин и 10,9% для мужчин. 

      Многие исследователи обнаружили увеличение активации тромбоцитов и агрегации тромбоцитов у пациентов с мигренью. В исследовании Zeller et al. ( 2005) обнаружили увеличение активации тромбоцитов и формирование агрегации лейкоцитов-тромбоцитов путем измерения экспрессии P-селектина на тромбоцитах, особенно у пациентов с мигренью без ауры в течение периода без приступов, по сравнению со здоровыми контролями. Также в другом исследовании Varol et al. определили, что количество тромбоцитов было ниже у пациентов с мигренью, по сравнению со здоровым контролем, но средний объем тромбоцитов был выше. Однако, в другом исследовании количество тромбоцитов было выше у пациентов с мигренью.

      Железо, принимающее участие  в обмене веществ,  может увеличить частоту головных болей у пациентов с головной болью, уменьшая болевой порог с помощью различных механизмов, таких как оксид азота, медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры. В исследовании, изучающем  выполненном А. Admont et al. ( 2004) было обнаружено, что частота головных болей снижается в случаях с уровнями гемоглобина ниже, чем 11,5. Интересно, что не было установлено никакой связи между уровнями ферритина и распространенностью головной боли. Однако уровни гемоглобина были в пределах нормы в группе пациентов, и различий между обеими группами не обнаружено. В исследовании было обнаружено, что уровни С-реактивного белка (СРБ) выше у пациентов, поступивших с жалобами на приступы мигрени, по сравнению с контрольной группой. Рецидив периваскулярного воспаления во время приступов мигрени также увеличивает риск инсульта у мигрантов.  Другое исследование также показало, что воспаление менингеальных клеток может играть роль в частоте приступов мигрени и головной боли. Сообщалось, что ионы, свободные радикалы, система комплемента, кинины и цитокины играют важную роль в воспалительном процессе . Turan Н.,et al. (2011) определили, что прокальцитонин увеличивается как маркер воспаления во время приступов мигрени.

      . Нейтрофилы, лимфоциты и другие лейкоциты являются основными источниками провоспалительных и противовоспалительных клеток. Нейтрофилы являются наиболее значимыми клетками, приводящими к воспалительной реакции в острой фазе реакций. Лимфоциты являются основными компонентами как гуморальных, так и клеточных реакций. 

     Реакция на стресс со стороны лейкоцитов в циркулирующей крови вызывает увеличение количества нейтрофилов и уменьшение количества лимфоцитов. Как субклинический воспалительный маркер, NLR связан с прогнозом и смертностью от многих заболеваний. 

   Отношение нейтрофилов / лимфоцитов во время приступов мигрени было выше у пациентов, страдающих этой патологией  по сравнению со здоровыми людьми. Соотношение нейтрофилов / лимфоцитов является признаком воспаления, и можно считать, что это соотношение также будет увеличиваться при приступах мигрени, как и при других воспалительных и острых процессах.

    Внутрижелудочковое кровоизлияние (IVH) часто связано с внутримозговым кровоизлиянием (ICH) и субарахноидальным кровоизлиянием. Гидроцефалия часто возникает после IVH, развивается у 55% ​​пациентов с IVH. Данные исследований свидетельствуют о связи между частотой возникновения постгеморрагической гидроцефалии и количеством крови внутрижелудочков. При ICH, образование тромбина, лизис красных кровяных телец (RBC) и токсичность железа играют основную роль в повреждении головного мозга после кровоизлияния. У пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием высокий уровень эндогенного ферритина хелатора железа в CSF является независимым прогностическим фактором хронической гидроцефалии. Исследования показывают, что железо может играть роль в развитии гидроцефалии.

   Тромбин и железо являются двумя основными участниками травмы головного мозга, вызванной внутримозговым кровоизлиянием, причем, недавнее исследование показало, что тромбин способствует развитию гидроцефалии в модели внутрижелудочкового кровоизлияния (IVH) на животных (крысах).  Уровни железа в плазме низкие, однако концентрации железа в эритроцитах очень высоки. Когда эритроциты начинают лизироваться, разложение гемоглобина может привести к выделению железа. Концентрация железа в перигематомальном диапазоне может достигать 10 ммоль / л, что вызывает заметное повреждение головного мозга. Форма железа в геме зависит от того, присутствует ли оксигемоглобин (Fe 2+ ) или метгемоглобин (Fe 3+ ).  Появляется все больше доказательств того, что железо участвует в повреждении головного мозга после кровоизлияния в мозг.  Предполагается, что лизис эритроцитов во время кровотечения вызывает высвобождение гемоглобина, который метаболизируется гемоксигеназой, что приводит к выделению железа.  Хорошо известно, что перегрузка железом мозга может стимулировать выработку свободных радикалов и вызывать окислительное повреждение, включая перекисное окисление липидов и повреждение ДНК. Эффект лизата эритроцитов и железа в индукции гидроцефалии может быть связан с повреждением эпендимов.

    В последние годы возобновился интерес к психосоциальным методам оказания помощи больным шизофренией , включая психотерапию и социотерапию. Мы наблюдаем адаптацию методов когнитивно-поведенческой терапии (КПТ, CBT), ранее использовавшихся в основном для лечения расстройств настроения и тревожности, для людей с более тяжелыми психическими расстройствами ( биполярное аффективное расстройство  шизофрения и другие психозы). Доказано, что многие негативные симптомы шизофрении и нейрокогнитивный дефицит у многих больных  устойчивы к лечению только медикаментозным лечением и могут быть эффективно ослаблены когнитивно-бихевиоральной психотерапией. Больные шизофренией часто борются с сопутствующими расстройствами настроения и тревожностью, чувствительны к психотравмам  , которые можно успешно лечить с помощью познавтельно - поведенческой психотерапии. 

    Лечение людей с шизофренией с использованиемэкзистенциальной терапии психоанализа и когнитивно - бихевиоральной терапии пратиковались десятки лет. Аарон Бек  в 1952 году, описал успешное лечение бреда, которорый выссказывал  с шизофренией с помощью познавательно-поведенческой психотерапии.  Первоначальнj систематические усилия по использованию КПТ для лечения шизофрении были направлены на купирование острых симптомов, отмечаемых у стационарных больных, возможно, это было не совсем правильно, поскольку эти пациенты были слишком неадеватны для когнитивно - бихевиоральной терапии. Тем более, что традиционно психиатры полагали, что "бред надо инкапсулировать" и вообще не развивать эту тему в процессе психотерапии больного шизофренией. Исследования, проведенные V. Drury et al. ( 1996)  показали, что когнитивная терапия снижала выраженность позитивных  симптомов более быстрыми темпами в течение начального 12-недельного периода после поступления в больницу, причем,  общее количество позитиных симптомов было уменьшено в своей выраженности в течение этого времени по сравнению с теми пациентами, которые получили равное количество "активной терапии" . Однако, здесь не было никакой разницы в уменьшении негативных  симптомов между группами в течение начального 12-недельного периода. Через девять месяцев наблюдения группа, получавшая когнитивную терапию, продолжала иметь значительно меньше позитивных симптомов, чем контрольная группа. Эти исследователи обнаружили более быстрое улучшение клинического выздоровления, что измерялось "повышением проницательности", меньшей дисфорией и «низким уровнем» "психотического мышления" и меньшей расторможенностью больных. 

Страницы