Лечение тревоги

              Тревожные расстройства являются наиболее распространенными психическими расстройствами. В настоящее время шесть первичных тревожных расстройств идентифицированы в DSM-IV-R: паническое расстройство (характеризующееся повторяющимися приступами паники), генерализованное тревожное расстройство (характеризующееся частым беспокойством) посттравматическое стрессовое расстройство (результат травматического опыта), обсессивно-компульсивное расстройство ( характеризующиеся повторяющимися навязчивыми идеями и стремлением выполнять конкретные действия или ритуалы) и специфической фобией (при которой конкретные стимулы вызывают страх и / или беспокойство).

          И фармакотерапия, и физиотерапия , и психотерапия - эффективные методы лечения тревожных расстройств. Чувство тревоги  часто купируют бензодиазепинами, которые являются быстродействующими высокоэффективными анксиолитическими препаратами, но также способны быстро формировать зависимость.  Напротив, антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), рассматриваются как лечение первой линии, но они, к сожалению демонстрируют  медленное начало действия ( эффекта). СИОЗС ингибируют обратный захват серотонина в терминале пресинаптического нерва ( аксона) , тем самым увеличивая концентрации 5-НТ в синаптической щели и пролонгируя  ее активность на сайтах постсинаптического рецептора. После нескольких недель лечения СИОЗС может произойти десенсибилизация пресинаптических 5НТ 1А- рецепторов.

          5HT 1A -рецептор представляет собой соматодендритный авторецептор. Его активация приводит к уменьшению активности вспышек  вдоль серотонинергического аксона с последующим усилением серотонинергической нейротрансмиссии ( плотность 5-HT-рецепторов может изменяться). 5HT 1A и 5-HT 2A , 5-HT 1C- рецепторы проявляют повышенную активность. Из 18 подтипов серотониновых рецепторов, которые до сих пор характеризовались в ЦНС , подтипы 1A, 2A и 2C преимущественно участвуют в модуляции настроения и тревоги. Например, продолжительная терапия флуоксетином  модулирует действие рецептора каннабиноидного типа 1 через 5HT 1A- рецептор-зависимые механизмы.

         Флуоксетин, селективный ингибитор СИОЗС, также является модулятором нейростероидогенеза в головном мозге .  Флуоксетин ослаблял  многие симптомы предменструального дисфорического расстройства, которое специфически коррелирует с концентрациями гормонов яичников, включая прогестерон. Таким образом, в соответствии с этими наблюдениями флуоксетин, помимо ингибирования обратного захвата серотонина, увеличивал концентрации в структурах  мозга 3α, 5α-THP у животных, получавших  флуоксетин.

          Низкие уровни γ-аминомасляной кислоты (ГАМК, GABA)  связаны с возникновением тревожных расстройств, в частности, таких как паническое расстройство. Бензодиазепины ( BDZ)  являются мощными положительными аллостерическими модуляторами рецепторов GABA A
         Кроме того, сигма-рецепторы (в частности сигма-1) и транслокаторный белок (TSPO; 18 кДа) лиганды были идентифицированы как перспективные терапевтические инструменты для лечения тревожных расстройств.

         Стероиды, которые модулируют действие центральной нервной системы (ЦНС) регулирует синаптическую передачу разных мишеней (быстрый негеномный эффект на пресинаптические рецепторы и долгосрочное геномное действие).  Наиболее значимый  эффект нейростероидов ( NS ) замечен по отношению к  ГАМК А рецептору, но NS могут оказывать различные эффекты и  на рецепторы N - метил - D-аспартат (NMDA), альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA), каинат, глицин, серотонин, сигма типа 1 и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (Rupprecht and Holsboer, 2001).

         Нейростероиды также являются мощными аллостерическими модуляторами GABA A и глутаматных рецепторов. Однако,  они также модулируют сигма-рецепторы и эффект антидепрессантов из группы  СИОЗС. Как доклинические, так и клинические исследования показали, что гомеостаз нейростероидов изменяется при депрессии и тревожных расстройствах, а антидепрессанты могут частично действовать путем восстановления дисбаланса нейростероидов. Более того, новые лекарственные средства, препятствующие генезу нейростероидов , такие как лиганды транслокаторного белка (TSPO ; 18 кДа), могут представлять собой привлекательный фармакологический вариант лечения , как новые препараты - анксиолитики , которые не имеют  побочных эффектов бензодиазепинов.

          Наиболее широко изучен нейростероид о производный от  прогестерона - 3α-гидроксистероид-5α-прегнан-20-он (3α, 5α-ТНР, аллопрегнанолон). В мозге он синтезируется из прогестерона путем последовательного действия двух ферментов: 5α-редуктазы типа I, которая трансформирует прогестерон в 5α-дигидропрогестерон (5α-DHP) и 3α-гидроксистероидную оксидоредуктазу (3α-HSD), трансформирующая  5α- DHP в 3α, 5α-THP обратимым образом.

            Таким образом, нейростероиды являются важными эндогенными нейромодуляторами для физиологии и патофизиологии тревоги, и они потенциально являются  новым терапевтическим подходом к лечению расстройств тревожного спектра.