Лобно-височная деменция

Лобно-височная долевая дегенерация (FTLD) представляет собой группу нейродегенеративных заболеваний головного мозга, характеризующихся относительно локализованной дегенерацией лобной и передней височной долей. Одним из клинических признаков, связанных с FTLD, является лобно-височная деменция (FTD) — нейродегенеративное заболевание головного мозга с разнообразными клиническими проявлениями и множеством возможных молекулярных путей заболевания. Распространенность FTD составляет от 1 до 461 на 100 000 человек, что составляет приблизительно 2,7% всех деменций. У пациентов в возрасте до 65 лет FTD составляет приблизительно 10,2% всех деменций и является вторым наиболее распространенным подтипом деменции после болезни Альцгеймера (AD) в этой возрастной группе.

Клиника

Клинически, у пациентов с FTLD наблюдается прогрессивное изменение поведения, так называемый поведенческий вариант FTD (bvFTD) и/или снижение речи, или вариант нарушения речи, проявляющийся как первичная прогрессирующая афазия (PPA), такой как семантический вариант PPA (sv-PPA), недифференцированный PPA (nfv-PPA) и логопедический PPA (lv-PPA). Может наблюдаться симптоматическое совпадение с атипичными паркинсоническими расстройствами или болезнью двигательных нейронов (MND). 

После посмертного исследования пораженного мозга FTLD характеризуется белковыми включениями в дегенеративных нейронах. Состав этих включений варьирует в зависимости от спектра заболевания. Большинство пациентов (85%) демонстрируют клеточные включения, которые состоят либо из тау (FTLD-тау), либо из ДНК-связывающего белка с трансактивным ответом 43 кДа (TDP-43) (FTLD-TDP). Последние можно подразделить на FTLD-TDP от A до E. В другой подгруппе пациентов присутствуют включения «слитого при саркоме» (FUS) белка (FTLD-FUS). В остальных случаях включения состоят из (до сих пор не идентифицированных) белков системы протеасом убиквитина (FTLD-UPS) или, не часто, белковые включения не обнаруживаются вообще (FTLD-ni). Последний вариант также был описан как слабоумие без четкой гистопатологии (DLDH), термин, введенный Knopman et al.(1990) для пациентов с дегенерацией головного мозга без присутствия нейрональных включений или сенильных бляшек. С тех пор многие из этих случаев были реклассифицированы, так как позднее было обнаружено, что в нейронных включениях наблюдается положительный эффект убиквитина.  Механизмы, лежащие в основе этого редкого подтипа, еще не до конца понятны. 

При FTD наследственность играет основную роль, с положительной семейной историей в 39–50% случаев. Аутосомно-доминантное проявление болезни наблюдается у 10–23% пациентов. Наиболее частыми мутированными генами, участвующими в FTD с доминантным типом наследования, являются C9orf72 (8,2%), програнулин (GRN) (4,1%) и белок тау (MAPT), ассоциированный с микротрубочками (5,6%). Менее частыми являются гены заболевания, кодирующие белок, «слитый при саркоме» (FUS), хроматин-модифицирующий белок 2b (CHMP2B), TAR ДНК-связывающий белок (TARDBP), TANK-связывающая киназа 1 (TBK1), валосинсодержащий белок (VCP), секвестосома 1 (SQSTM1) и ряд других. Среди всех этих гетерогенных подтипов во множественных доменах можно найти существенные корреляции между причинным геном, нейропатологией и определенным набором клинических проявлений. Однако, соотношения один к одному отсутствуют. 

Диагноз bvFTD и различных «речевых»  вариантов FTD чаще всего основан на клинических диагностических критериях. Они основаны на представлении ведущих симптомов, дополненных результатами (комбинации) магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга, 18-фтордезоксиглюкозы (FDG), позитронно-эмиссионной томографии (PET), перфузионной однофотонной эмиссионной томографии (SPECT) и скринингом ДНК на предмет этиологических мутаций.

 

Согласованные критерии для клинического диагноза bvFTD — это критерии Rascovsky et al. (2011). В этой иерархической структуре различают три уровня диагностической достоверности. Первая степень определяет, подходит ли термин «возможный» bvFTD и основана на наличии основных симптомов (поведенческая расторможенность, апатия/инерция, компульсивное поведение, изменения в питании и исполнительном функционировании с сохраненной памятью и визуально-пространственными функциями). Для «вероятного» и «определенного» bvFTD учитываются результаты визуализации и гистопатологический анализ/анализ ДНК соответственно. Консенсусные критерии для возможного bvFTD имеют чувствительность 85—95% и специфичность 82%, независимо от основной протеинопатии. Для вероятного bvFTD значения чувствительности и специфичности составляют 75—85 и 95% соответственно. Более высокая чувствительность достигается при ранней деменции по сравнению с поздним началом, поскольку в более молодых возрастных группах значительно больше выраженность торможения, потеря эмпатии и компульсивного поведения. Ложноположительные диагнозы чаще всего встречаются у пациентов с поздним началом, отсутствием семейного анамнеза по деменции и более апатичным проявлением. В основном они оказываются AD.

Аналогичные критерии консенсуса с поэтапным подходом к уровню доказательств существуют для речевых  вариантов FTD. Первоначальными и наиболее выраженными симптомами должны быть  дефициты речи для постановки диагноза PPA. Впоследствии афазию характеризуют более конкретно, выделяя три отдельных объекта: sv-PPA с нарушенным пониманием, но с сохраненной речевой продукцией, nfv-PPA с аграмматизмом и речевой апраксией, и lv-PPA с аномией и нарушением понимания одного слова. Последний очень редко ассоциируется с FTLD; чаще (77%) это наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера. 

Анализ большой неврологически подтвержденной когорты выявил, что некоторые клинические характеристики могут отличать FTD от AD с большой точностью (> 86%); это были трудности с нахождением слов, фонологические ошибки, бред и отсутствие агнозии объекта при болезни Альцгеймера, а также относительное отсутствие психоневрологических симптомов, фонологические ошибки и нарушение походки при FTD. Даже в этом случае около 36% случаев болезни Альцгеймера  не могли быть дифференцированы от лобно-височной деменции (FTD) на основании клинических диагностических критериев. 52% пациентов с болезнью Альцгеймера с атипичным профилем (обычно называемый «поведенческий вариант AD») соответствуют критериям для возможного FTD, с апатией в качестве основного перекрывающегося признака. Представление о том, что дефицит эпизодической памяти может надежно отличить FTD от AD, раньше считалось хорошим дифференциально-диагностическим критерием. Тем не менее, многие пациенты с FTD первоначально предъявляют жалобы на потерю памяти и часто соответствуют критериям консенсуса при AD. Помимо AD, также имеется значительное симптоматическое совпадение между FTD и MND, с сопутствующим возникновением MND у 12,5—15% пациентов с FTD. Когда речевые и поведенческие симптомы накладываются друг на друга, часто возникает сложный дифференциальный диагноз между так называемыми FTD с синдромами паркинсонизма и атипичными паркинсоническими синдромами, такими как кортикобазальная дегенерация (CBD) и прогрессирующий надядерный паралич (PSP). 

Еще одна серая зона существует вдоль границ психических расстройств. Важным ограничением клинических диагностических критериев является их относительно субъективный и произвольный характер. Симптомы, такие как аберрантное поведение, склонны предвзято оцениваться врачами  и обычно описываются своей природе субъективно и создавая еще один уровень взаимодействия, в котором нюансы могут быть потеряны. Апатия, эмоциональная абстиненция, галлюцинации, бред, психоз и компульсивное поведение также могут быть неправильно диагностированы как часть психического расстройства, такого как депрессия, шизофрения или биполярное расстройство, особенно с ранним началом деменции. 

Генетика

Было высказано предположение, что наличия патогенной мутации в гене FTD у пациента с подозрением на FTD должно быть достаточно, чтобы подтвердить диагноз «определенного» FTD, поставив генетический скрининг на тот же уровень диагностики, что и анализ гистопатологии мозга при вскрытии. Однако, отсутствие мутации не способствует постановке диагноза, поскольку FTD часто является спорадическим, и гены FTD не объясняют всех семей с FTD. Обнаружение мутации может означать прогноз для пациента-носителя и членов семьи, не имеющих симптомов. Это также может помочь врачу связать клинический фенотип с конкретным геном FTD.

МАРТ

Мутации в MAPT, расположенном на 17 хромосоме, приводят к аберрантным соотношениям двух из шести физиологических изоформ белка тау. Это нарушение равновесия приводит к нарушению функции цитоскелета, влияющему на пластичность нейронов и транспорт аксонов через микротрубочки. Это также приводит к патологическим агрегатам тау, вызывающим FTLD-тау. Эта связь не является абсолютной, так как о мутациях MAPT сообщалось в молекулярно-патогенетических путях PSP, CBD и, редко, при аргирофильной болезни.

GRN

GRN, расположенный на хромосоме 17, соседней с MAPT, кодирует програнулин, который является многофункциональным фактором роста, участвующим в пролиферации клеток, заживлении ран и регуляции воспаления. Мутации потери функции (LOF) в GRN приводят к аутосомно-доминантному FTD, так как они снижают програнулин уровни на 50%, что приводит к гаплонедостаточности GRN.  Клинический фенотип носителей GRN сильно варьирует. Чаще всего пациенты, страдающие bvFTD, часто демонстрируют апатию и социальную изоляцию. Нарушение памяти является ранним симптомом. 

Повторная экспансионная мутация в C9orf72, расположенном на хромосоме 9, является основным причинным фактором в патогенезе как FTLD, так и ALS. Гексануклеотидный повтор G 4 C 2 увеличивается у пациентов и, как правило, считается патологическим, если расширение содержит ≥ 2–24 повторяющихся единицы.

TBK1

TBK1, локализованный на хромосоме 12, кодирует белок TBK1, серин-треонинкиназу, участвующую в аутофагии, нейровоспалении и фосфорилировании широкого спектра субстратов. Мутации LOF в TBK1 приводят к 50% снижению TBK1, что связано с клиническими ALS и FTD и наследуется в семьях по аутосомно-доминантному типу. Основной патологией является FTD-TDP. Структурная МРТ часто демонстрирует выраженную асимметрию при атрофии. Средний возраст в начале 60—64 лет (диапазон: 35—78 лет) был зарегистрирован у носителей TBK1, а продолжительность заболевания варьировала от 1 до 16 лет, в среднем 4—8 лет.

VCP

VCP, расположенный на хромосоме 9 в 9p13.3, связан с нарушением функционирования АТФазы с широким спектром клеточных функций. Это нарушение обусловлено ошибочными мутациями, из которых до сих пор было идентифицировано> 30. Патогенез может происходить из-за нарушения деградации белка, опосредованного убиквитин-протеасомой, аутофагии или и того, и другого. Связанная нейропатологическая корреляция — FTLD-TDP типа D. Носители VCP имеют специфический клинический синдром, сочетающий FTD (присутствует в 30% случаев) с миопатией включения (IBM) (присутствует в 90% случаев) и болезнью Педжета кости (PDB) (присутствует в 50% случаев ) при миопатии организма с ранним началом болезни Педжета и лобно-височной деменцией. Психотические признаки и шизофреноподобная симптоматика  являются распространенными ранними симптомами, также  паркинсонизм не является здесь редкостью. Другие неврологические диагнозы у носителей мутации VCP включают PD, AD и, реже, периферическую сенсомоторную невропатию, болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2 и наследственную спастическую параплегию .  Возраст начала заболевания составляет 48—65 лет (диапазон: 39—73 года), а длительность заболевания — 6,5 года. Возраст появления FTD значительно позже, чем у IBM и PDB. 

CHMP2B

CHMP2B, расположенный в хромосоме 3p11.2, кодирует компонент гетеромерного комплекса ESCRT-III с функциями в эндосомно-лизосомальном и аутофагическом пути деградации белка. Были выявлены редкие мутации, которые приводили к преждевременному остановке кодона и С-усечению белка. Нейропатологически носители CHMP2B связаны с протеинопатией FTLD-UPS.

Клинически, носители CHMP2B обычно имеют bvFTD с ранними изменениями личности, часто представленными меньшим беспокойством о других людях , неопрятным внешним видом, расторможенностью, неадекватными эмоциональными реакциями и тревогой, которые впоследствии могут сопровождаться агрессией. Апатия, гипероральность и моторные симптомы, такие как паркинсонизм, дистония, пирамидные признаки и миоклонус, возникают позже. MND обычно не присутствует, хотя о некоторых случаях сообщалось. Также были описаны синдромы PPA. Средний возраст начала заболевания составляет 58 лет и колеблется от 46 до 65 лет.

МРТ

Типичным первым шагом в получении диагноза FTD с поддержкой визуализации является структурная МРТ головного мозга. T1-взвешенные МРТ-изображения помогают в оценке (локализованной) атрофии головного мозга, в то время как четкие изображения служат доказательством возможного повреждения сосудов. При FTD обычно ожидается более выраженная потеря объема в лобных долях и передних височных долях. Асимметрия не является чем-то необычным, обычно с большим вовлечением доминирующего полушария, особенно в регионах мозга, отвечающих за речь. Гиппокамп и медиальные височные доли обычно относительно сохранны.

Клинические подтипы FTD обычно имеют отчетливый паттерн МРТ-атрофии, хотя существует частичное совпадение. У пациентов с bvFTD обычно наблюдается атрофия в дорсолатеральных, орбитальных и медиальных лобных кортикальных слоях, а также в других областях значимой сети (SN). У пациентов со sv-PPA наблюдается (часто тонкая) односторонняя атрофия переднего височного полюса с характерным «ножевым» аспектом в этой области. Левосторонняя атрофия обычно сопровождается типичной sv-PPA-симптоматикой, в то время как пациенты с преимущественно правосторонней атрофией имеют тенденцию имитировать bvFTD. Первый вариант является наиболее распространенным, но вовлечение противоположной стороны, как правило, происходит в течение 3 лет. Участие области Брока в патологическом процессе объясняет моторную составляющую афазии. Сравнимые относительно специфические паттерны атрофии существуют в группах носителей одной и той же причинной мутации для FTD. 

Сообщалось, что чувствительность (se) и специфичность (sp) МРТ головного мозга для дифференциации FTD от контролей составляют 70—94 и 89—99% соответственно. Структурная МРТ головного мозга особенно полезна при различении FTD от AD, с чувствительностью 55—94% и специфичностью 81—97% путем сравнения паттернов атрофии. У пациентов с FTD наблюдается значительно более выраженная лобная и (в основном передняя) височная атрофия с относительной щадящим поражением  гиппокампом, в то время как у пациентов с болезнью Альцгеймера обычно наблюдается двусторонняя атрофия височной и средней долей гиппокампа с относительной щадящим поражением  лобной доли. Асимметричное вовлечение полушарий является еще одной особенностью, которая часто встречается у пациентов с FTD и редко встречается при AD. Левая лобная и височная области чаще поражаются, чем правая при FTD. Однако, на ранних стадиях заболевания МРТ-сканирование головного мозга еще может не показывать аномалии.

Новые методы МРТ могут помочь в правильной идентификации атипичных проявлений нейродегенеративных заболеваний головного мозга. У пациентов с болезнью Альцгйемера с преимущественно поведенческим или дисэксцентным проявлением МРТ демонстрирует выраженную атрофию в двусторонних височно-теменных областях и только ограниченную атрофию в лобной коре по сравнению с контролем, что поразительно похоже на пациентов с AD с типичным проявлением.

Другим относительно новым инструментом является автоматическое измерение толщины кортикального слоя, которое показывает специфическую картину истончения кортикального слоя при FTD по сравнению с AD. Этот метод имеет сходные результаты в дифференциации FTD от AD как более классический измеренный объем коры. Также полезно различать клинические подтипы FTD. Одно исследование показало явные различия в истончении коры между nfv-PPA и sv-PPA, что привело к точному диагнозу в 90% случаев. 

Сравнение атрофии и аномалий головного мозга классически проводится визуальной оценкой с помощью обычно используемых шкал, таких как шкала оценки средней атрофии височной доли (MTA), шкала глобальной кортикальной атрофии (GCA) и шкала Fasecas et.al.(1987). Однако все чаще используются новые полностью автоматизированные методы количественной оценки изображений, такие как автоматизированная объемная визуализация, морфометрия на основе вокселов (VBM), морфометрия на основе тензоров, обучение множеству, оценка области интереса (ROI) и автоматическое измерение сосудистой нагрузки. Одно исследование показалj точность оценки соответственно 50, 65, 64, 50, 58 и 33% для этих методов при различении нормальных контролей, AD, FTD и деменции с тельцами Леви (LBD). Тем не менее, при комбинировании различных методов, точность достигла 69%. Пациенты с FTD чаще всего ошибочно классифицировались как пациенты с AD (21% случаев). Здесь визуальные оценки МРТ достигли точности 52%, получив оценку значительно хуже, чем комбинированные методы автоматического количественного определения. Многоцентровое исследование МРТ в 2017 году показало, что точность диагностики bvFTD с использованием алгоритмов автоматического распознавания образов составляет 85%.

Диффузионная тензорная визуализация

Диффузионная тензорная визуализация (DTI) — это метод МРТ, визуализирующий диффузию молекул воды по всему мозгу. Он используется в качестве метода для трактографии белого вещества. Исследования показали, что повреждение белого вещества является ранним маркером заболевания при FTD, и DTI можно использовать в качестве инструмента для выявления таких нарушений на предсимптомной стадии. Снижение целостности унциатного фасцикула и передней части мозолистого тела характерно для FTD, а степень повреждения коррелирует с возрастом и тяжестью заболевания.  Даже здесь могут быть распознаны специфические паттерны для разных клинических подтипов и для носителей разных причинных мутаций. Эти отклонения согласуются с характерным распределением атрофии мозга.  Сообщается, что увеличение повреждения белого вещества с течением времени больше, чем увеличение атрофии серого вещества, хотя только на симптоматической стадии, что указывает на возможное использование этого метода в качестве маркера прогрессирования заболевания. Исследования, сравнивающие когорты больных лобно-височной деменцией с пациентами с болезнью Альцгеймера и с нормальным контролем, обнаружили значительно большую патологию белого вещества, главным образом, в двустороннем унциатном пучке волокон, поясном фасцикуле и мозолистом теле при FTD по сравнению с обеими другими группами.

Функциональная МРТ

При функциональной МРТ в состоянии покоя (МРТ) региональная связность измеряется посредством колебаний сигнала, зависящего от уровня кислорода в крови (BOLD). У пациентов с FTD, чаще всего с bvFTD, снижается функциональная связность, в основном в SN, необходимая для эмоциональной обработки информации, адекватного поведения и межличностных переживаний. Можно провести различие между FTD и AD, так как в последнем случае наблюдается другая схема потери функциональной связи с использованием сети в режиме по умолчанию. 

ПЭТ

Другая часть исследования пациентов с подозрением на FTD основана на функциональной визуализации мозга. Обычно используется метод FDG PET, который визуализирует церебральный метаболизм глюкозы. Другим методом функциональной визуализации является перфузионный SPECT, который также требует внутривенной инъекции меченой радиоактивной меткой молекулы, но вместо этого является показателем мозгового кровотока (CBF). 

При FTD гипометаболизм и гипоперфузия обычно наблюдаются в лобных и передних височных долях, более конкретно в двусторонних медиальных, нижних и верхних боковых лобных кортикальных слоях, передней поясной извилине, левой височной и правой теменной корке и хвостатых ядрах. Обычно гипометаболизм коррелирует, но часто предшествует атрофии на МРТ. Локальный гипометаболизм лучше всего наблюдается во фронтальных областях для bvFTD, височных областей для sv-PPA и перисилвиальных областей для nfv-PPA.

Для FTD чувствительность сканирования FDG PET составляет от 47 до 90%; специфичность от 68 до 98%. У пациентов с поздним началом  изменений поведения bvFTD можно отличить от других диагнозов с чувствительностью 96% и специфичностью 73% в сочетании со структурной МРТ. Со временем может наблюдаться увеличение аномалий, что указывает на потенциальную пользу  FDG PET как биомаркера прогрессирования заболевания.

СПЕКТ

Чувствительность и специфичность SPECT для дифференциальной диагностики между FTD и AD были зарегистрированы как 36—100 и 41—100% соответственно.  Бельгийское исследование, в котором сравнивались аномалии SPECT между когортами пациентов с FTD и AD, показало, что бипариетальная гипоперфузия была значительно чаще при AD, в то время как бифронтальный гипометаболизм был значительно связан с FTD. 74% пациентов с AD и 81% пациентов с FTD были правильно классифицированы. Другое исследование показало, резкое снижение лобной (se 76%, sp 60%) и височной  (se 71%, sp 55%) CBF и асимметрию между полушариями (se 38%, sp 73%), что являлось хорошими маркерами для дифференциации FTD от AD и сосудистой деменции (VaD). 

Таким образом, сканирование FDG PET или SPECT в головном мозге может значительно повысить диагностическую точность и иметь преимущество в выявлении отклонений на довольно ранней стадии процесса заболевания. Систематический обзор, обобщающий данные о сравнении ПЭТ и ОФЭКТ для диагностики нейродегенеративных заболеваний головного мозга, показал, что некоторые исследования находят методы одинаково полезными, в то время как другие описывают лучшие результаты с ПЭТ. Однако, методологически хороших прямых сравнительных исследований не хватает. SPECT имеет преимущество в том, что он более доступный, в то время как у PET лучшее пространственное разрешение. 

Нейрохимия

В настоящее время наиболее используемой панелью для оценки патологических маркеров нейродегенеративного заболевания головного мозга является комбинация амилоида-β из 42 аминокислот (Aβ 1-42 ), общего белка тау (T-tau) и гиперфосфорилированного тау (P-tau 181 ) в CSF. На самом деле они не используются для диагностики FTD, а скорее для того, чтобы сделать диагностику AD менее вероятной при наличии сомнений. Характеристика профиля биомаркера CSF для AD с хорошей диагностической точностью (> 80%) показывает снижение значений Aβ 1 - 42 в сочетании с повышенными значениями T-tau и P-tau. Некоторые пациенты не полностью соответствуют этому типичному профилю AD CSF. Поскольку амилоидная патология поддается измерению гораздо раньше в патологическом процессе, чем тау-патология, может быть изолированное снижение Aβ 1-42 на ранних стадиях заболевания. Тау-маркеры CSF более тесно связаны с когнитивным снижением и прогрессированием заболевания при AD, чем Aβ 1-42.

Может быть и обратное, поскольку различия между отдельными индивидуумами в общем производстве или секреции Aβ нейронами и изменения в динамике CSF могут вызывать Aβ 1-42, чтобы попасть в нормальный диапазон, в то время как патология амилоида уже присутствует .