Опубликовано
В течение десятилетий предполагалось, что аберрантная передача дофамина играет центральную роль в патогенезе шизофрении. Самые ранние версии дофаминовой гипотезы шизофрении основывались на косвенных доказательствах: например, было обнаружено, что клиническая эффективность антипсихотических препаратов коррелирует с их сродством к дофаминовым рецепторам. Совсем недавно прямые доказательства были получены в исследованиях передачи дофамина с помощью молекулярной визуализации человека in vivo с использованием, в частности, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
Эти методы стали золотым стандартом исследования дофаминовой системы. Они используются для изучения различных аспектов передачи в дофаминергических синапсах , например: (i) синтез и хранение дофамина в пресинаптических окончаниях аксонов с использованием радиоактивно меченных предшественников дофамина, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер, например 18F-ДОФА; (ii) доступность постсинаптических дофаминовых рецепторов с использованием индикаторов, которые связываются с рецепторами D1 или D2/3; (iii) высвобождение дофамина из пресинаптического окончания аксона путем измерения смещения этих маркеров дофаминовых рецепторов после введения амфетамина (который вызывает высвобождение дофамина); и (iv) наличие транспортеров, переносящих дофамин из синаптической щели обратно в пресинаптическое окончание аксона, с использованием трассеров, которые связываются с переносчиками дофамина. Что касается согласованности результатов с использованием этих методов молекулярной визуализации, несколько метаанализов выявили повышенный пресинаптический синтез дофамина и накопление в дорсальном стриатуме как наиболее последовательное нарушение передачи дофамина при шизофрении. В большинстве исследований изучались пациенты со значительными психотическими симптомами; во время психотической ремиссии, наоборот, синтез и накопление дофамина в стриарном теле могут быть снижены. Для других показателей молекулярной визуализации, таких как доступность дофаминовых рецепторов и транспортеров, не было выявлено последовательных изменений.
Молекулярная визуализация может исследовать только синаптическую дофаминергическую передачу. Другие аспекты дофаминовой системы, такие как структура или связь дофаминергических ядер, не анализируются. Кроме того, поскольку наибольшая плотность дофаминергических синапсов расположена в стриатуме, качество сигнала при визуализации молекулярного дофамина обычно самое высокое в стриатуме, тогда как сигналы экстрастриарных областей часто ненадежны
Передача дофамина, такая как синтез дофамина или доступность дофаминовых рецепторов, является на молекулярном уровне частью распределенной дофаминовой системы мозга. Дофаминовая система состоит из многочисленных дофаминергических нейронов, их проекций аксонов на остальную часть мозга и модуляторных синапсов их аксонов в областях-мишенях. В мозге человека клеточные тела дофаминергических нейронов обычно организованы в ядра и распределены почти исключительно в стволе мозга, особенно в средней линии и ростральной части среднего мозга. Компактная часть черной субстанции (SNc) и вентральная область покрышки (VTA) представляют собой два основных дофаминергических ядра в головном мозге. Основываясь на иммуногистохимическом количественном анализе ex vivo у людей, около 68% всех дофаминергических нейронов, идентифицированных в среднем мозге, были обнаружены в SNc и 12% в VTA. Аксоны дофаминергических нейронов топографически проецируются более или менее на весь передний мозг, при этом наибольшая плотность дофаминергических синапсов обнаруживается в стриатуме. Дофаминергические синапсы в основном модулируют и располагаются в виде решеток в областях-мишенях.
Эти теории подтверждаются in vivo молекулярными исследованиями передачи дофамина, особенно позитронно-эмиссионной томографией. Однако, у таких подходов есть несколько недостатков, например, ограниченное пространственное разрешение или ограничение измерения синаптических процессов дофаминергических нейронов. Чтобы преодолеть эти ограничения и измерить дополнительные аспекты передачи дофамина, можно использовать подходы, основанные на магнитно-резонансной томографии (МРТ), для изучения макроструктуры, метаболизма и связи дофаминергических ядер, то есть компактной части черной субстанции и вентральной области покрышки.
Представляют интерес четыре метода дофаминовой МРТ, которые до сих пор использовались у пациентов с шизофренией: нейромеланиновая МРТ, которая, как считается, измеряет долгосрочную функцию дофамина в дофаминергических ядрах; морфометрическая МРТ, который, как предполагается, измеряет объем дофаминергических ядер; диффузионная МРТ, которая, как предполагается, измеряет структурную связность дофаминергических ядер на основе волокон; и функциональная МРТ в состоянии покоя, зависящая от уровня оксигенации крови, которая, как считается, измеряет функциональную связь дофаминергических ядер на основе коррелированных колебаний оксигенации крови.
Добавить отзыв