Математическое моделирование активности сетей нейронов при шизофрении с помощью функциональной магнитно - резонансной томографии

           Математическое моделирование активности сетей нейронов мозга с помощью функциональной магнитно - резонансной томографии ( fMRI) позволило выявить особенности функционирования высших отделов когнитивной сферы. Предполагается, что функциональные сети, отвечающие за высшие познавательные процессы, разрушены у больных шизофренией. Существуют исследования функциональной активности мозга с помощью fMRI  во время решения познавательных задач ( тестов) , в особенности, задействующих рабочую память. Дефицит рабочей памяти считается одним из основных нейрокогнитивных нарушений выявленных у пациентов с первым эпизодом шизофрении (first episode schizophrenia - FES) и с ее хроническим течением. Подобный дефицит также был выявлен у лиц, предрасположенных к развитию шизофрении. Сегодня обнаружены взаимосвязи между выраженностью дефицита рабочей памяти и проявлениями негативной симптоматики шизофрении.

           Две главные нейротрансмиттерные системы ( нейронные сети) вовлечены в процесс формирования когнитивных симптомов при шизофрении , речь идет о дофаминергической и глутаматергической системах мозга , а также о характере их взаимодействия при шизофрении. В настоящее время известно несколько нейробиологических гипотез шизофрении , в частности, основанные на нарушении дофаминергической трансмиссии ( "дофаминовая гипотеза") и нарушении глутаматергической трансмиссии ( "глутаматная теория шизофрении"). Возможно , дофамин и глутамат модулируют активность дорсолатерального префронтального кортекса ( dorsolateral prefrontal cortex - DLPFC) , что проявляется при шизофрении и таким симптомом как дефицит рабочей памяти. FMRI и позитронная эмиссионная томография (positron emission tomography - PET) выявляют нарушение функциональной активности и функциональных связей (  functional connectivity- FC) в процессе функционирования рабочей памяти у больных шизофренией, в сравнении с показателями здоровых людей из контрольной группы. Кроме того , PET исследования позволяют определить непрямые маркеры нарушения дофаминовой трансмиссии, коррелирующие с изменения рабочей памяти. Нарушения при шизофрении в процессе непрямого измерения концентрации глутамата  были также выявлены с помощью протонной магнитно - резонансной спектроскопии ( proton magnetic resonance spectroscopy - MRS).  Исследователи предполагают, что глутаматная гипотеза ( аберрантная глутаматергическая дизрегуляция) может объянить появление клинических и когнитивных симптомов шизофрении. Некоторые авторы считают, что изменения в дофаминергической системе носят вторичный характер по отношению к изменениям в глутаматергической системе при шизофрении.

          Дофаминовая гипотеза шизофрении была построена на открытии антипсихотических перпаратов  Delay et al. в 1952 году. Carlsson , Lindqvit впервые сообщили об эффекте антипсихотиков за счет влияния на метаболизм дофамина. Дофаминовая гипотеза позиционировала , что нарушения со стороны дофаминергических рецепторов может лежать в основе клинических симптомов шизофрении. За последние три десятилетия дофаминовая гипотеза несколько трансформировалась в свете получения новых клинических и параклинических данных и в настоящее время говорят о трех главных вариантах дофаминовой гипотезы : (i)  “гипотеза изменения рецепторов дофамина,” (ii) "модифицированная гипотеза шизофрении,” и  (iii) “дофаминовая гипотеза, версия - III .”  Гипотеза изменений со стороны рецепторов дофамина построена на результатах исследований антипсихотиков проявляющих аффинитет к рецепторам дофамина. Согласно данной гипотезе увеличение уровней моноаминов в синапсе приводит к индукции психотических симптомов, причем в центре фокуса этой гипотезы находились рецепторы дофамина. Целью клиницистов следовательно считалось блокада субтипа D2 рецепторов.

        Модифицированная дофаминовая гипотеза шизофрении была сформулирована на основании интеграции ряда новых исследований . Преклинические и клинические исследования ( пост мортальные , метаболические и нейровизуализация рецепторов дофамина ) позволили более глубоко понять связь между аффностью и занятостью рецепторов дофамина D2 и D1 подтипов, а также их региональную специфичность. Суммируя эти результаты исследований , авторы определили роль региональных нарушений дофаминергических рецепторов в генезе клинической симптоматики шизофрении. Данная гипотеза предполагала наличие "гипофронтальности" , выявленной с помощью определения редукции регионального мозгового кровотока ( regional cerebral blood flow- rCBF) в префронтальной коре (  PFC ) , что соответствовало снижению уровня дофамина в данном регионе ( PFC). Была также обнаружена префронтальная "гиподофаминергия" и стриатная "гипердофаминергия" . Таким образом, гипотеза префронтальной  "гиподофаминергии" объясняла генез негативных симптомов , в то время как стриатная "гипердофаминергия“ лежала в основе позитивных симптомов. Дофаминовая гипотеза : версия III синтезировала опубликованные работы , посвященные потенциальной роли дофамина в патогенезе шизофрении , как бы обобщив разные сведения , касающиеся разных регионов мозга. В этой гипотезе учитывались как генетические факторы риска , факторы риска окружающей среды , результаты нейрохимических и нейровизуализационных исследований , преклинических исследований , которые уделили особое внимание усилению пресинаптической стриатной дофаминергической функции при шизофрении. Данная гипотеза , как привела к компромиссу четырех положений: 1) взаимодействие лобно - височной дисфункции , генов, стресса и влияние препаратов приводит к стриатной дизрегуляции ( усиление пресинаптической способности к синтезу дофамина) и следователь ведет к психозу; 2) первичная дофаминергическая дисфункция локализованная на пресинаптическом дофаминергическом уровне, в конечном итоге влияет на D2 рецепторы; 3) нарушение регуляции дофамина комбинируется с культуральными и социальными факторами приводит к диагнозу психоза с большей вероятностью , чем к постановке диагноза "шизофрения"; 4) предполагается , что дисфункция дофамина способна изменять восприятие и суждение о стимулах, поступающих из внешней среды  (возможно через аберрантную нечеткость), которые могут вести к когнитивному дефициту. Последний мета - анализ , который выделил маркеры нарушений стриатной дофаминовой системы при шизофрении , предоставил возможность дифференцировать различные типы подъема дисфункции дофамина. Очевидно, что дофаминовая гипотеза основана на увеличении стриатной дофаминергической пресинаптической функции у свободных от медикаментов пациентов с шизофренией , а увеличение стриатного синтеза дофамина является своего рода компенсаторной реакцией. Противоречивые результаты исследований  Fusar-Poli и Meyer-Lindenberg, которые не нашли различий в активном транспорте стриатного дофамина у больных шизофренией и здоровых лиц, вносят некторые сомнения в реальность дофаминовой гипотезы шизофрении.

           Глутаматная гипотеза шизофрении основывается на открытии психотомиметического эффекта кетамина и фенциклидина , которые провоцируют возникновение психоза у здоровых людей. Такие симптомы , как бред и галлюцинации испытывают здоровые люди , и эти симптомы напоминают позитивные симптомы первого психотического эпизода. Глутаматная гипотеза постулирует нарушение взаимодействия между глутаматом и дофамином или дофаминергической и глутаматергическими системами нейромедиаторов и нейронных сетей , что признается патофизиологической основой клинических и когнитивных симптомов шизофрении. В настоящее время выделяют три модели глутаматной гипотезы , в том числе , и связанные с нарушением рабочей памяти у больных шизофренией: гипофункции при шизофрении рецепторов N- Метил - d - аспартатной кислоты ( NMDA) ; "острая кетаминовая модель" и "гипотеза разрушения связей при шизофрении ( “dysconnection hypothesis”).

        Модель, предполагающая гипофункцию при шизофрении NMDA рецепторов , позиционирует , что данный подтип рецепторов глутамата принимает участие во многих патологических механизмах деятельности мозга при шизофрении , начиная от клеточного уровня и нейрохимического и кончая нейрональным уровнем. Предполагается, что гипофункция NMDA рецепторов лежит в основе патофизиологии негативной симптоматики и когнитивного дефицита при шизофрении. Клинические испытания агентов , модулирующих активность NMDA рецепторов в дополнении к терапии первой генерации антипсихотиков ( first-generation antipsychotics - FGA) , например, таких как хлорпромазин , галоперидол и перфеназин , а также второй генерации антипсихотиков ( second-generation antipsychotics - SGA), таких как клозапин и оланзапин , поддерживает гипотезу о генезе негативной и когнитивной симптоматике. Доказательствои изменений NMDA рецепторов , в частности, их гипофункции , является и нарушение их взаимодействия с другими нейротрансмиттерами , такими, как GABA ( гамма - аминомаслянная кислота)  интернейронами и дофаминергической системой.

        Обоснованием для глутаматной гипотезы служат клинические исследования влияния кетамина на здоровых людей. Глутаматергические альтерации объясняют патофизиологические механизмы позитивной симптоматики заметно доминирующей во время первого психотического эпизода. Инъекции кетамина приводят к усилению глутаматергической активности , что приводит к появлению бреда и галлюцинаций , а в конечном итоге, нарушения глутаматергической трансмиссии ведет к негативной и когнитивной симптоматике.  FMRI данные , полученные в результате приема кетамина на здоровых добровольцах свидетельствуют о нарушении сигналов со стороны глутаматергических нейронов , и в частности, приводящих к нарушению рабочей памяти. Эти данные подтверждаются и моделированием психоза на животных, у которых также наблюдаются нарушения рабочей памяти после введения кетамина ( ингибирование глутаматергических рецепторов).

         Теория нарушенных связей позиционирует тот факт , что нарушение NMDA - рецепторов влияет на синаптическую пластичность , что может быть основой патофизиологических механизмов шизофрении. Авторы гипотезы предполагают, что нарушение пластичности синапсов может объяснить как клинический симптомы , так и проявления когнитивного дефицита с точки зрения нарушений нейромодуляции NMDA - рецепторов. Теория нарушенных связей синтезирует результаты нейробиологических исследований ( дофамин, как главный нейромодулятор , лежащий в основе аберрантного функционирования NMDA рецепторов) с клиническими и нейропсихологическими результатами исследований больных шизофренией. Один из главным аспектов теории нарушенных взаимосвязей предлагает по новому интерпретировать нейрофизиологические и нейровизуализационные данные исследований. Для функциональных нейровизуализационных данных , биофизическое моделирование предлагает построение динамической этиологической модели шизофрении, а также взаимодействие процессов ( например , NMDA рецептор - зависимая пластичность синапсов) как основы кровь - оксиген - уровень ответа ( blood-oxygen-level-dependent - BOLD responses). Кроме того, авторы приводят аргументы , согласно которым развитие таких позитивных симптомов, как бред можно объяснить "слабостью механизмов само - мониторинга" или "выброса заключения" ( “failure of self-monitoring mechanism” or “corollary discharge” ). Отклонения активности коры , обнаруженные с помощью электроэнцефалографии и функциональной магнитно - резонансной томографии при выполнении больными шизофренией когнитивных тестов , резко контрастируют с результатами выполнения тестов здоровыми людьми. Все эти данные приводят к мысли о нарушении взаимосвязей отдельных структур мозга с корой лобной доли ( особенно DCM) , что приводит в интерференции биофизических процессов , лежащих в основе нейронального ответа.

        Исследователи в области математического моделирования нейропсихиатрии в настоящее время активно изучают когнитивную сферу с точки зрения теории "функционально интегрированных регионов", объясняющей особенности соединения нейронных сетей при той или иной патологии, которая может быть результатом как влияния генетических факторов , так и нейротрансмиттерных сетей нейронов. Ответные реакции выводятся на основании математического моделирования   познавательной функции мозга, где локализованная функция мозга проверяется посредством BOLD ответа.

         Исследования в области клинических и когнитивных нейронаук  , in vivo нейровизуализационные техники ( fMRI, PET, SPECT) позволили глубже понять нейробиологические процессы , которые лежат в основе нарушений рабочей памяти при шизофрении. Такие техники , как PET и SPECT используют инъекции позитронно - эмиттирующих радионуклетидов как радиоактивных индикаторов для PET или гамма - эммитирующих радионуклеотидов как радиоактивных индикаторов для SPECT позволяют исследовать процессы в реально функционирующем головном мозге. Несмотря на то, что эти ядерные медицинские техники визуализации неинвазивны они требуют управления радиоактивными индикаторами. FMRI также предлагает не инвазивные методы визуализации in vivo , которые измеряют функции мозга посредством BOLD ответа. За последние два десятилетия поля клинических и когнитивных нейронаук объединяются в мультидисциплинарном подходе к исследованию шизофрении. Этот подход предусматривает отношение к шизофрении , как к когнитивной болезни мозга.

      Многие исследователи полагают, что результаты математического моделирования в  нейропсихиатрии приводят к лучшему пониманию генеза шизофрении, чем полученные на основании клинических и когнитивных нейронаук сведения.

        Можно предполагать специфический дизайн исследований , который может приблизить наше понимание биологических основ клинической симптоматики при шизофрении: комбинация биофизического моделирования функционирования больших сетей нейронов с математическим моделированием процессов ( функции мозга и модель нейронных сетей мозга ) , исследование функций мозга и поведения , а также влияние на функции мозга антипсихотиков. Представляет интерес исследований комбинаций работы нейронных сетей с мультимодальными нейровизуализационными исследованиями: FMRI and ЭЭГ/ магнитоэнцефалография ; FMRI и транскраниальная магнитная стимуляция, FMRI и MRS , FMRI и PET. Также следует уделить внимание комбинации биофизического моделирования функциональной активности больших сетей неронов с различными процессами обучения ( ассоциативное обучение, аппаратное обучение и подкрепляющее обучение). 

 

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв