Опубликовано
Болезнь Альцгеймера (AD) является нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся образованием бляшек амилоида-β (Aβ), активированной микроглией и гибелью нейронов, приводящей к прогрессирующей деменции. Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что микроглия и макрофаги, образующиеся из моноцитов (MDM), являются ключевыми игроками в инициации и прогрессировании AD. Отметим, что моноциты высоко экспрессируют маркеры активации в базальном состоянии. Напротив, микроглия проявляет активированный фенотип только при нормальном старении и патологии Aβ.
Исследователи показали, что CD14 и CD36 - два рецептора, вовлеченные в фагоцитоз, активированы в процессе патогенеза Aβ. Исследователи также наблюдали на уровне белка в моделях AD более высокую продукцию провоспалительных медиаторов: IL-1β, p40, iNOS, CCL-3, CCL-4 и CXCL-1.
Моноциты являются ключевым компонентом врожденной иммунной системы, и играют несколько ролей, таких как удаление остатков и мертвых клеток посредством фагоцитоза. Эти клетки быстро реагируют и мобилизуются в сторону воспаленного участка, где они размножаются и дифференцируются в макрофаги в ответ на воспалительные сигналы. Во многих исследованиях подчеркивается способность циркулирующих и инфильтрирующих моноцитов очищать микроагрегаты сосудистого Aβ и паренхиматозные отложения Aβ соответственно, которые являются очень важными признаками AD. С другой стороны, микроглия являются резидентными иммунными клетками головного мозга, и они играют несколько физиологических функций, включая поддержание гомеостаза микроокружения мозга. Нейротоксичные пептиды Aβ 1–40 и Aβ 1–42, образующиеся в результате последовательного протеолитического расщепления белка-предшественника амилоида (APP), опосредованного активностью β-секретаз и γ-секретаз, накапливают и образуют растворимые олигомеры, которые со временем агрегируют в образуют внеклеточные нерастворимые бляшки Aβ.
Предполагается, что накопление церебрального растворимого Aβ связано с нарушением выведения этого пептида из мозга. Раннее образование и накопление олигомеров Aβ в сосудистой сети головного мозга вызывает микрососудистую дисфункцию мозга и способствует развитию церебральной амилоидной ангиопатии (САА), которая имеет место в 80% случаев болезни Альцгеймера. Интересно, что дисфункция микрососудистого гематоэнцефалического барьера (BBB) была зарегистрирована на ранних стадиях AD. BBB взаимодействует с периферией и паренхимой головного мозга, чтобы удалить Aβ из мозга с помощью нескольких сложных механизмов. Эти механизмы включают в себя: деградацию олигомера Aβ специализированными ферментами , транспорт растворимого Aβ специализированными транспортными системами , элиминацию растворимого Aβ посредством объемного потока церебральной интерстициальной жидкости, элиминацию растворимого Aβ путем патрулирования сосудистых моноцитов и интернализацию растворимого и нерастворимого Aβ в микроглии.
Было также показано, что Aβ-индуцированное воспаление опосредуется различными механизмами, включая активацию воспаления слизистых, активацию микроглии , реактивные астроциты и рекрутирование моноцитов в сосудистую сеть головного мозга, инфильтрацию в паренхиму головного мозга и их последующую активацию. Несколько исследований продемонстрировали тесную связь между нейровоспалением и патологией AD . До недавнего времени нейровоспаление при AD было связано исключительно с Aβ. . Однако, последние исследования выявили потенциальный вклад системного и локального слабого хронического воспаления в инициирование нейродегенеративного каскада, наблюдаемого при AD.
В поврежденном мозге активированная микроглия мигрирует в воспаленный участок, где удаляет нейротоксические элементы путем фагоцитоза. Однако у пожилых людей резидентные микроглии менее эффективны, чем их циркулирующие "сестринские" иммунные клетки, в устранении отложений Aβ из паренхимы мозга, тем самым можно подчеркнуть важность дальнейшего исследования функций этих врожденных иммунных клеток при болезни Альцеймера.
Моноциты
Моноциты представляют собой популяцию циркулирующих лейкоцитов, которые являются центральными клетками врожденной иммунной системы. Они являются частью системы мононуклеарных фагоцитов, которая возникает из кроветворной системы, состоит из самообновляющихся гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, расположенных в костном мозге (BM). Моноциты происходят из прародителя дендритных клеток моноцитов и макрофагов и являются не полностью дифференцированными клетками, которые вызывают гетерогенную мононуклеарную линию фагоцитов. Они экспрессируют множественные кластеры дифференцировки (CD), а именно CD115, CD11c, CD14 и CD16 у человека. Параллельно моноциты человека экспрессируют разные уровни хемокиновых рецепторов, среди которых рецептор 1 хемокина (C-X3-C мотив) (CX3CR1) и рецептор 2 хемокина (CC мотив) (CCR2).
У человека моноциты перегруппируются в три основных подмножества на основе их уровней экспрессии CD14 и CD16, которые являются классическим подмножеством (CD14 ++ CD16 - ), промежуточным подмножеством (CD14 ++ CD16 + ) и неклассическим подмножеством (CD14 + CD16 ++ ).
Моноциты являются очень мощными фагоцитарными клетками, которые реагируют на сигналы стресса, экспрессируя различные поверхностные молекулы, среди которых рецепторы акцептора (например, рецептор акцептора SR-A, CD36), рецепторы липопротеинов низкой плотности (например, липопротеин низкой плотности). связанный с рецептором белок, LRP1), toll-подобные рецепторы (например, TLR2, TLR4), хемокиновые рецепторы (например, CCR2, CX3CR1), цитокиновые рецепторы (например, рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF)) Fcγ-рецепторы и молекулы адгезии (например, антиген, связанный с функцией лейкоцитов, LFA-1), где уровень экспрессии этих молекул отражает их соответствующие функции.
Моноциты участвуют во врожденном иммунитете, защищая организм от патогенов и токсинов. Мало что известно о взаимодействии моноцитов с мозгом в физиологических условиях. Однако было высказано предположение, что циркулирующие моноциты - точнее, патрулирующее подмножество, имеющее длительный период полураспада , - пополняют популяцию периваскулярных макрофагов в нормальной ткани, которая участвует в поддержании гомеостаза периваскулярного пространства. В патологических условиях короткоживущие циркулирующие провоспалительные моноциты мобилизуются из BM в кровоток CCR2-зависимым образом. Было показано, что эти клетки обладают способностью проникать в воспаленные ткани нескольких органов, включая мозг. Скорость инфильтрации моноцитов увеличивается в ответ на вызванные мозгом воспалительные сигналы . После травмированной инфильтрации головного мозга моноциты могут дифференцироваться в активированные макрофаги, которые участвуют в продукции различных воспалительных молекул, таких как интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α, и фагоцитоз токсических элементов, включая Aβ. Следует отметить, что морфологически эти моноцитарные макрофаги неотличимы от резидентных микроглиальных клеток головного мозга, но функционально они проявляют более эффективную фагоцитарную способность . Как уже говорилось, инфильтрация подмножеств моноцитов в воспаленном мозге и их дифференциация в макрофаги полностью зависят от воспалительных сигналов, присутствующих в их микроокружении.
Динамика моноцитов при болезни Альцгеймера
Несмотря на то, что оба подмножества моноцитов взаимодействуют с мозгом при AD, противовоспалительное подмножество моноцитов, по-видимому, имеет более функционально близкие отношения с BBB по сравнению с провоспалительным подмножеством. С другой стороны, взаимодействие провоспалительного подмножества с BBB в основном ограничивается процессом трансмиграции, который является обязательным процессом для достижения паренхимы мозга. Например, было показано, что противовоспалительные моноциты ведут себя как "домработницы" в сосудистой сети, исследуя эндотелий. В нескольких сообщениях подчеркивалась важность этих противовоспалительных моноцитов при болезни Альцгеймера. Точнее, недавно было показано, что неклассические CD14 + CD16 ++моноциты человека снижены у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с пациентами с легкими когнитивными нарушениями или с сопоставимыми по возрасту здоровыми контролями. Кроме того, группа исследователей продемонстрировала с помощью двухфотонной прижизненной визуализации, что патрулирующее подмножество моноцитов специфически "прилипает" к богатой Aβ сосудистой сети головного мозга и эффективно удаляет микроагрегаты Aβ, интернализуя и транспортируя их из микроциркуляторного русла головного мозга в кровообращение.
Циркулирующие моноциты способны проникать в мозг при AD. Было показано, что происходящие из BM макрофаги, которые происходят главным образом из инфильтрированных провоспалительных моноцитов, более эффективны, чем резидентные микроглии, для очистки отложений церебрального Aβ в моделях AD. Белок хемоаттрактанта моноцитов (MCP) -1 (или лиганд 2 хемокина - мотив CC - CCL2), который продуцируется Aβ-индуцированными активированными микроглиальными клетками, запускает мобилизацию провоспалительных моноцитов в воспаленном мозге через CCR2 (то есть MCP) -1 рецептор). Эта ось MCP-1 / CCR2, по-видимому, имеет решающее значение для рекрутирования и инфильтрации моноцитов в мозг мышей APP / PS1, поскольку истощение CCR2 уменьшало инфильтрацию этих клеток в воспаленной паренхиме головного мозга и, следовательно, уменьшало присутствие BM-. происходящие макрофаги в непосредственной близости от бляшек Aβ, увеличивая тем самым отложение церебрального Aβ. Это наблюдение подчеркивает роль оси MCP-1 / CCR2 в рекрутировании провоспалительных моноцитов в воспаленный мозг и их последующий вклад в клиренс паренхимы Aβ. Однако недавно было продемонстрировано, что избыточная экспрессия интерлейкина-1β в гиппокампе у мышей APP / PS1 с дефицитом CCR2 значительно снижала нагрузку амилоидными бляшками в воспаленном гиппокампе. Интересно, что иммунные клетки все еще наблюдались в гиппокампе этих мышей, что позволяет предположить, что моноциты CCR2 + не участвуют в клиренсе депозита Aβ, опосредованного интерлейкином-1β.
Это наблюдение очень важно, потому что оно предполагает использование других типов иммунных клеток, которые рекрутируются в воспаленный мозг независимо от оси MCP-1 / CCR2. Хотя инфильтрированные моноциты считаются более эффективными, чем резидентная микроглия, в клиренсе Aβ, при AD обнаруживается нарушение фагоцитарной способности циркулирующих моноцитов. Например, фагоцитоз Aβ моноцитами, выделенными из крови пациентов с болезнью Альцгеймера, показал плохую дифференцировку в макрофаги, уменьшенную интернализацию Aβ и повышенный апоптоз по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста. Недавно исследование локусов количественных признаков экспрессии, проведенное в очищенных лейкоцитах пациентов с болезнью Альцгеймера, выявило моноцит-специфические аллели восприимчивости, а именно CD33 , которые связаны с уменьшением интернализации Aβ.
В периваскулярном пространстве существует особая популяция макрофагов, которая характеризуется экспрессией кислой фосфатазы, активностью неспецифической эстеразы, экспрессией акцепторного рецептора CD163 и экспрессией рецептора маннозы CD206. В отличие от нормальной резидентной микроглии, периваскулярные макрофаги регулярно пополняются за счет дифференцировки инфильтрирующих моноцитов. Хотя мало известно о периваскулярных макрофагах, было показано, что они действуют как антигенпрезентирующие клетки, обладают фагоцитарной активностью и активно реагируют на воспаление мозга. . Важно отметить, что специфическое истощение этих клеток в моделях трансгенных мышей AD сильно увеличивало отложение Aβ в микроциркуляторном русле мозга и, следовательно, в паренхиме головного мозга. Это важное наблюдение предполагает, что эти клетки могут каким-то образом помогать BBB в клиренсе Aβ. Интересно, что предполагается, что избыточный транспорт видов Aβ из паренхимных бляшек Aβ в направлении кровообращения способствует развитию CAA. Параллельно сообщалось, что нацеливание паренхимного Aβ с помощью иммунотерапии может вызывать отложение Aβ в сосуде, что приводит к развитию CAA. Следовательно, было бы очень интересно более внимательно изучить влияние таких подходов на активность периваскулярных макрофагов, которые выявили бы отсутствующую связь между эффективным элиминацией паренхимы Aβ и эффективным клиренсом Aβ через BBB.
Микроглия
Микроглии являются резидентными макрофагами головного мозга и составляют основные активные иммунные клетки головного мозга. Хотя происхождение микроглии все еще неясно, хорошо известно, что эти клетки происходят из миелоидных предшественников и составляют онтогенетически различную популяцию мононуклеарных фагоцитов. Таким образом, клетки микроглии возникают из гематопоэтических предшественников в желточном мешке во время эмбриогенеза и генерируются на постнатальном этапе сразу после образования BBB. В мозге взрослого человека локального самообновления достаточно для поддержания пула микроглии. Следовательно, микроглия физиологически зависит от передачи сигналов рецептором фактора 1 колонии, который является ключевым регулятором клеток миелоидного происхождения, поскольку его удаление у взрослых мышей приводит к истощению 99% популяции клеток микроглии.
Микроглия как бы постоянно "обследует" мозг и активно участвует в поддержании его микросреды, быстро реагируя на патогены и / или повреждения. Кроме того, клетки микроглии обладают особым фенотипом и морфологией клеток, характеризующимися широкими разветвлениями, которые представляют собой как бы динамические и подвижные "часовые", благодаря которым микроглия ощущает любые происходящие изменения в их близком микроокружении. В физиологических условиях последние сообщения показывают, что микроглия активно способствует нейрональной пластичности и функции контура. Точнее, предполагается, что клетки микроглии участвуют в контроле созревания нейронных цепей и формировании нейрональной связности. Сигнальный путь хемокина (C-X3-C мотив) лиганд 1 (CX3CL1; также называемый фракталкином) играет ключевую роль в этом физиологическом взаимодействии между микроглией и нейронами. CX3CL1 секретируется нейронами и связывается с его рецептором, CX3CR1, который экспрессируется исключительно на клетках микроглии в здоровом мозге. Ось CX3CL1 / CX3CR1 играет решающую роль в регулировании динамического наблюдения и миграции микроглии по всей паренхиме головного мозга, обеспечивая тем самым выживание развивающихся нейронов и поддержание развивающихся и созревающих синапсов. Следовательно, эта ось непосредственно участвует в функциональной связности мозга, нейрогенезе гиппокампа у взрослых и поведении на выходе.
В патологических условиях клетки микроглии активируются и приобретают новую морфологию, характеризующуюся амебоидной формой. Активированные клетки микроглии способны выполнять несколько макрофагоподобных иммунных функций, таких как высвобождение цитокинов и фагоцитоз. Параллельно с приобретенной морфологической формой активированная микроглия активирует несколько ключевых поверхностных маркеров, вовлеченных в фагоцитоз, а именно комплекс антигенов макрофагов (Mac) -1 и SR-A. После активации микроглия может принимать различные фенотипы, варьирующиеся между двумя крайностями: классически активированный фенотип M1, который участвует в провоспалительных действиях, и альтернативно активированный фенотип M2, который в основном участвует в противовоспалительных действиях и восстановлении тканей. Молекулярные сигналы, присутствующие в микросреде , играют решающую роль в опосредовании их фенотипа активации. Важно отметить, что в пораженной мозговой ткани обе крайности "сожительствуют" в спектре различных промежуточных фенотипов.
Динамика микроглии при болезни Альцгеймера
Нервно-сосудистая единица, которая состоит из эндотелиальных клеток, внеклеточного матрикса, перицитов, астроцитов, микроглии и нейронов, регулирует микросреду мозга, контролируя микроциркуляцию головного мозга и регулируя параметры BBB на основе потребностей мозга. Являясь основным компонентом сосудисто-нервного блока, микроглия активно участвует в поддержании здоровой микросреды мозга, которая имеет решающее значение для функционирования и выживания нейронов. . Параллельно активация микроглии узко зависит от их локального микроокружения. Как уже упоминалось, аномалии и изменения BBB были зарегистрированы на ранних стадиях развития AD. Точнее, было высказано предположение, что на самых ранних стадиях заболевания микроциркуляция головного мозга нарушается и приводит к микрососудистой дисфункции, что приводит к хронической церебральной гипоперфузии. Эти ранние события нарушают функцию BBB, приводя к неправильному клиренсу олигомеров Aβ и его накоплению в мозге, что вызывает "нервный стресс". На этой стадии заболевания клетки микроглии через свои отростки начинают ощущать этот стресс .
Со временем накопление Aβ в периваскулярном пространстве ухудшает дисфункцию BBB, вызванную значительным снижением экспрессии белков плотного соединения между эндотелиальными клетками мозга, таким образом увеличивая проницаемость BBB для переносимых через кровь молекул, таких как иммуноглобулины, альбумин, тромбин, плазмин, фибрин и ламинин. Накопление этих молекул в периваскулярном пространстве усугубляет микрососудистое повреждение и вызывает полное разрушение гемато-энцефалического барьера. Со временем эти молекулы запускают гиперактивацию клеток микроглии. У пациентов с AD / CAA активированные клетки микроглии, которые связаны с BBB, экспрессируют повышенные уровни белка C3b и Mac-1. Более того, было показано, что взаимодействие между C3b и CD11b с Aβ увеличивается у пациентов с AD / CAA. Было высказано предположение, что эти BBB-ассоциированные микроглии через свой рецептор CD11b доставляют комплекс Aβ / C3b в эндотелиальные клетки головного мозга, таким образом, возможно, усиливая выведение Aβ через BBB.
Это наблюдение очень важно, потому что оно обрисовывает в общих чертах интересные механизмы, посредством которых BBB и микроглия функционально взаимодействуют, чтобы устранить токсичные молекулы, происходящие из мозга, такие как Aβ. Кроме того, было показано, что клетки микроглии экспрессируют высокие уровни члена подсемейства А, связывающего АТФ-связывающий кассетный переносчик (ABCA1; то есть белок, регулирующий отток холестерина), который является "откачивающим насосом" для холестерина и фосфолипидов, которые способствуют липидизации аполипопротеина Е в мозг. Скорость липидирования аполипопротеина E тесно связана с опосредованным поглощением Aβ первым, способствуя тем самым клиренсу Aβ через BBB через эндотелиальный LRP1. Параллельно недавнее исследование на мышах APP / PS1 показало, что введение бексаротена, который является агонистом рецептора ретиноида X, специфически индуцирует экспрессию аполипопротеина E микроглией, что приводит к усилению клиренса растворимого Aβ. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают высокодинамичное и функциональное взаимодействие в сосудисто-нервном отделении, между микроглией и ВВВ, что имеет глубокие последствия для клиренса Aβ.
При AD микроглия является первичным ответчиком на накопление церебрального Aβ, поскольку было показано, что они высоко связаны с бляшками Aβ и вовлечены в фагоцитоз Aβ. Клетки микроглии непосредственно активируются большинством видов Aβ через несколько механизмов, которые включают рецепторы распознавания образов, такие как TLR, и другие рецепторы, в том числе рецепторы для продуктов продвинутого конечного гликирования (RAGE), LRP1, рецепторы мусорщика и рецепторы комплемента. Несколько гипотез были сформулированы, чтобы объяснить эту отличительную особенность микроглии, окружающей бляшки Aβ. Первая первоначальная гипотеза предполагала, что микроглия исключительно провоспалительная при болезни Альцгеймера и играет пагубную роль в развитии болезни. Таким образом, в некоторых исследованиях сообщалось о регрессе патогенных признаков болезни Альцгеймера после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами. Тем не менее, клинические испытания с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения AD были неубедительными.
Роль микроглии в головном мозге AD была пересмотрена, и несколько последних и появляющихся данных позволяют предположить более сложную роль клеток микроглии в патогенезе AD. В качестве важнейшего компонента, связанного с физиологической ролью микроглии, активно исследуется вклад оси CX3CL1 / CX3CR1 в патогенез AD. Например, было показано, что абляция CX3CR1 на мышиной модели AD, а именно APP / PS1 и R1.40, ослабляет отложение Aβ, модулируя фагоцитарную активность клеток микроглии. В отличие от этого, исследование, проведенное на мышиной модели 5 × Tg-AD, показало, что CX3CR1-дефицитная микроглия не влияет на уровни Aβ, но предотвращает потерю нейронов. Таким образом, эти наблюдения подчеркивают важную обеспокоенность по поводу экспериментальных параметров, таких как модели трансгенных животных и нейровоспалительные состояния, которые по-разному влияют на передачу сигналов CX3CR1, участвующих в коммуникации нейрон-микроглия. Таким образом, было показано, что микроглия, пространственно связанная с бляшками Aβ, содержит в своем эндоплазматическом ретикулуме виды Aβ, нефагоцитарную специализированную органеллу, что свидетельствует о том, что резидентная микроглия не принимает активного участия в фагоцитозе Aβ. Напротив, было показано, что микроглия действительно способна усваивать фибриллярный и растворимый Аβ, но не способна обрабатывать эти пептиды.
Важно отметить, что у пациентов с болезнью Альцгеймера , перенесших церебральную ишемическую атаку, которая сильно скомпрометировала ВВВ, циркулирующие моноциты массивно проникают в паренхиму головного мозга, где они дифференцируются в макрофаги. Эти инфильтрированные макрофаги содержали виды Aβ в своих лизосомах, специализированную фагоцитарную органеллу, указывающую на эффективный фагоцитоз. Более того, было показано, что облучение мышей APP / PS1 и последующая трансплантация клеток-предшественников, происходящих из BM, приводит к образованию микроглиальных клеток, происходящих из моноцитов, которые происходят из инфильтрирующих моноцитов, способных мигрировать по всей паренхиме головного мозга, специфически окружать бляшки Aβ и эффективно устранять последние. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают решающее влияние микросреды паренхимы головного мозга на фагоцитарную способность клеток. Например, недавно инфильтрированные макрофаги, которые были менее подвержены воздействию агрегатов Aβ и провоспалительных сигналов, оказались более эффективными, чем резидентные микроглии мозга, которые были в высокой степени подвержены воздействию агрегатов Aβ и провоспалительных сигналов.
AD - это возрастное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с различными стадиями развития, которое может объяснить многогранную роль микроглии в AD. Клетки микроглии претерпевают значительные изменения в своем фенотипе, и их активность ухудшается с возрастом. В старом мозге клетки микроглии демонстрируют измененную форму и дистрофические процессы и, по-видимому, гиперреактивны к легким воспалительным стимулам. Важно, что большинство провоспалительных цитокинов, которые вырабатываются пожилой микроглией, контролируются сигнальным путем CX3CL1 / CX3CR1 , который транслирует прогрессирующее дисфункциональное взаимодействие между микроглией и нейронами с возрастом. Предполагается, что ранняя активация микроглиальных клеток при AD способствует улучшению клиренса Aβ до образования бляшек. Однако со временем микроглиальные клетки теряют свою защитную роль из-за постоянного производства и накопления провоспалительных цитокинов в их микроокружении. В таких условиях клетки микроглии становятся гиперчувствительными и играют пагубную роль из-за чрезмерной непрерывной продукции и секреции провоспалительных и нейротоксичных молекул. Параллельно было показано, что уровни экспрессии нескольких маркеров микроглии, вовлеченных в поглощение Aβ и фагоцитоз, были нарушены. Интересно, что секвенирование РНК в пожилой микроглии выявило многочисленные возрастные изменения микроглии, такие как подавление транскриптов, кодирующих белки распознавания эндогенных лигандов, активацию тех, кто участвует в защите хозяина и распознавании патогена, в дополнение к повышенной экспрессии нейропротективных генов. Это наблюдение интересно, потому что оно предполагает, что микроглия может принять нейропротективный фенотип с возрастом.
Лечение болезни Альцгеймера
Моноциты и микроглия составляют два основных игрока, вовлеченных в этиологию и патогенез болезни Альцгеймера. Выводы, полученные во многих исследований, показали, что эти клетки являются потенциальными мишенями для лечения этого нейродегенеративного расстройства.
Несколько исследований показали, что трансплантация клеток-предшественников замедляет патогенные признаки болезни Альцгеймера, затрагивая в основном функции врожденного иммунитета мозга. В элегантном исследовании сообщалось, что системное введение клеток пуповинной крови человека снижало уровни паренхиматозного и сосудистого Aβ путем специфического увеличения фагоцитарной способности клеток микроглии и ингибирования γ-активации, опосредованной интерфероном γ. Интересно, что было высказано предположение, что моноциты, полученные из здоровых индивидуумов, фагоцитируют Aβ более эффективно, чем моноциты, полученные от индивидуумов AD. . Параллельно, как уже упоминалось, группа исследователей показала, что клетки микроглии, происходящие из клеток-предшественников, происходящих из BM, более эффективны при фагоцитозе Aβ и клиренсе по сравнению с резидентной микроглией. Взятые вместе, эти наблюдения чрезвычайно важны, потому что они описывают трансплантацию полученных из костного мозга клеток-предшественников от здоровых людей к людям с болезнью Альцгеймера в качестве потенциального терапевтического подхода. Действительно, было показано, что интрацеребральная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из BM, снижает отложение Aβ и улучшает когнитивные функции модели на мышах с AD, главным образом за счет модуляции иммунных реакций мозга. Недавно было показано, что трансплантация мезенхимальных стволовых клеток жирового происхождения, которые рассматриваются как новый источник клеток для регенеративной терапии, является многообещающим способом лечения болезни Альцгеймера. Трансплантация этих клеток замедляет патогенные признаки AD на мышиной модели AD путем альтернативной активации клеток микроглии, что транслируется уменьшенной продукцией клеток провоспалительных медиаторов и сопровождается повышенной экспрессией ферментов, происходящих из микроглии, участвующих в деградации Aβ. Интересно отметить, что полезные эффекты трансплантации стволовых клеток / клеток-предшественников, по-видимому, выходят за рамки способности клетки непосредственно дифференцироваться в клетки микроглии. Точнее, было предложено трансплантировать стволовые клетки / клетки-предшественники, чтобы также модулировать микросреду резидентных клеток микроглии и повышать метаболическую активность вблизи микроглии. Например, исследование in vitro показало, что совместное культивирование иммортализованной линии клеток микроглии мыши BV2 с мезенхимальными стволовыми клетками, полученными из пуповинной крови человека, увеличивало экспрессию микроглиальных клеток неприлизина, фермента, участвующего в деградации Aβ. Трансплантация этих клеток на мышиной модели AD снижала отложение Aβ, которое было зависимым от неприлизина.
Как уже упоминалось, резидентные клетки микроглии, окружающие бляшки Aβ, не эффективны в деградации Aβ. Тем не менее было показано, что их стимуляция может усиливать их собственную фагоцитарную способность более эффективно разлагать Аβ. Более того, было высказано предположение, что переход от классического фенотипа активации M1, который усиливает воспалительный ответ, к альтернативному фенотипу активации M2, который способствует восстановлению тканей, усилит клиренс церебрального Aβ. Таким образом, раннее исследование показало благоприятные эффекты внутригиппокампальной инъекции липополисахарида, который является лигандом TLR4, в мышиной модели AD. Авторы наблюдали повышенную активацию резидентных клеток микроглии, которая сопровождалась значительным снижением нагрузки церебрального Aβ в паренхиме головного мозга мышей после введения липополисахарида. Эти результаты показывают, что ранняя активация микроглии способствует фагоцитозу Aβ, в то время как более поздняя активация может способствовать хроническому воспалению и нейродегенерации. Параллельно группа исследователей недавно продемонстрировала, что хроническое системное введение детоксифицированного лиганда TLR4, который представляет собой липополисахаридное производное, называемое монофосфориллипид А, сильно замедленной патологией, связанной с AD, на мышиной модели AD путем значительного уменьшения отложений церебрального Aβ и улучшения состояния когнитивные функции этих мышей. Раннее лечение монофосфоллипидом усиливало фагоцитоз Aβ моноцитами и микроглией, не вызывая потенциально вредного воспалительного ответа, такого как наблюдаемый с липополисахаридом.
Другие аналогичные стратегии с использованием молекул, которые модулируют активность моноцитов и микроглии, также показали интересные результаты. M-CSF является гематопоэтическим фактором роста, участвующим в пролиферации, дифференцировке и выживании моноцитов, макрофагов и клеток-предшественников, полученных из BM. Сверхэкспрессия рецептора M-CSF на мышиной модели AD приводила к усилению опсонизированного антителами фагоцитоза Aβ клетками микроглии. Параллельно лечение M-CSF на мышиной модели AD улучшило их когнитивную функцию, что сопровождалось уменьшением отложений Aβ в паренхиме головного мозга. Важно отметить, что обработка M-CSF увеличивала количество микроглиальных клеток, окружающих бляшки, что сопровождалось более высокой скоростью интернализации Aβ этими клетками. Взятые вместе, эти наблюдения показали, что ранняя активация моноцитов и микроглии представляет собой интересную стратегию, по крайней мере, для замедления прогрессирования AD. Кроме того, эти исследования лежат в основе полезной роли таких молекул как модулятор иммунных ответов, которые усиливают внутреннюю фагоцитарную способность моноцитов и микроглии, не вызывая обостренного воспаления, которое может усугубить патологию AD.
Наконец, липидный медиатор пальмитоилэтаноламид, который является эндогенным амидом жирной кислоты, присутствующим в клетках микроглии, как сообщается, модулирует фенотип микроглиальных клеток. Действительно, предполагается, что пальмитоилэтаноламид участвует в контроле альтернативной активации клеток микроглии путем повышения их способности к миграции посредством взаимодействия с каннабиноидоподобным рецептором. Интересно, что недавнее исследование сообщило о неизвестном терапевтическом потенциале пальмитоилэтаноламида при AD. Точнее, у мышей дикого типа, которым внутрицеребрально вводили пептиды Aβ, введение пальмитоилэтаноламида в зависимости от дозы уменьшало вызванные Aβ нарушения памяти альфа-зависимым рецептором, активируемым пролифератором пероксисом.
В конечном итоге не существует хорошего или плохого нейровоспаления; это зависит от контекста. С одной стороны, нейровоспаление опосредует нейропротекторные эффекты, формируя первую линию защиты в мозге; с другой стороны, оно опосредует нейротоксические эффекты, усиливая воспалительный ответ.
.
Добавить отзыв