Опубликовано
Можно предположить, что роль моноцитов в патогенезе болезни Альцгеймера, в основном определяется их функциями, а не количеством, которое часто не отличается от нормы. Действительно, исследования подтвердили дефектный фагоцитоз Aβ моноцитов при болезни Альцгеймера, причем известно, что обогащение уровней функционально нормальных моноцитов привело к ремиссии и останове прогрессирования заболевания на животных моделях этого дегенеративного расстройства.
В исследовании G. Luo et.al. ( 2022) наблюдаемое и генетически обусловленное низкое количество моноцитов в крови было связано с умеренно повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. Попутно отметим, что наблюдаемые, так и генетически обусловленные низкие уровни С-реактивного белка в плазме также связаны с высоким риском AD (Hegazy S., et.al., 2022). Объяснением этого факта может быть то, что низкие уровни С-реактивного белка приводят к снижению опсонизации и фагоцитоза Aβ микроглией , а также к снижению активации системы комплемента, что приводит к нарушению элиминации Aβ.
Моноциты инициируют клиренс Aβ в крови примерно в возрасте 20 лет, и эта способность к поглощению Aβ может сохраняться на протяжении всей жизни, постепенно ослабевая с возрастом (Chen S., et.al., 2020). Было замечено, что патрулирующие моноциты в крови нацеливаются и очищаются от Aβ, ползая по стенкам просвета Aβ-положительных вен, причем, избирательное удаление этих моноцитов приводит к накоплению Aβ в головном мозге (Michaud J., et.al., 2012). Кроме того, моноциты мигрируют в головной мозг, где они дифференцируются в микроглиоподобные макрофаги, происходящие из костного мозга, которые более эффективны, чем резидентная микроглия, в очистке от Aβ (Simard A., et.al., 2006).
Привлечение моноцитов в первую очередь инициируется посредством пути CC хемокинового рецептора типа 2 (CCR2), где секреция хемокинового лиганда 2 мотива CC (CCL2) из активированной микроглии и астроцитов запускается Aβ (Naert G, Rivest S., 2013).
На продромальных или ранних стадиях AD активация моноцитов, вероятно, оказывает нейропротекторное действие, способствуя клиренсу амилоида в крови и, таким образом, уменьшая накопление Aβ в головном мозге. Этот процесс, вероятно, продолжается в течение десятилетий до появления клинических проявлений AD. Однако на поздних стадиях функция моноцитов крови нарушается из-за снижения способности к фагоцитозу и переходит в более провоспалительное состояние, а его чрезмерная активация избыточными агрегатами Aβ усилит нейровоспаление и будет способствовать прогрессированию болезни Альцгеймера.
У пациентов с AD моноциты показали плохую способность к дифференцировке макрофагов и сниженный фагоцитоз Aβ (Gu B., et.al., 2016) и рецепторы моноцитов, связанные с интернализацией Aβ, были снижены. Например, генетические варианты, связанные со сниженной поверхностной экспрессией триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках, приводzт к меньшему связыванию триггерного рецептора, экспрессированного на лигандах миелоидных клеток и генетические варианты, связанные с повышенной экспрессией CD33 отрицательно влияющие на способность к фагоцитарному клиренсу и клиренсу Aβ, были связаны с высоким риском AD.
Эта зависящая от стадии двойная роль моноцитов может объяснить противоречивые результаты подсчета моноцитов в крови в связи с AD в исследованиях типа «случай-контроль» или перекрестных срезов.
Гиперактивность моноцитов
Существуют отчетливые фенотипические и функциональные изменения в популяциях моноцитов и макрофагов по мере прогрессирования AD. Более интенсивное образование свободных радикалов при стимуляции можно наблюдать у моноцитов пациентов с жалобами на нарушения памяти.
Исследования показывают, что активация периферических моноцитов (гиперактивация) наиболее выражена в группе больных с легкими когнитивными нарушениями (МСI), на продромальной стадии AD. Уже в это время моноциты отличаются усиленным хемотаксисом, продукцией свободных радикалов и цитокинов в ответ на стимуляцию TLR2 и TLR4, причем, самые высокие уровни активации наблюдаются у субъектов MCI, а самые низкие - у больных с AD. (Munawara U., et.al., 2021).
В этом контексте W. Zhang et al. (2012) обратили внимание на усилении экспрессии Toll-подобных рецепторов 2 (TLR2) и TLR4 в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с AD.
Результаты нескольких исследований говорят о том, что у субъектов снарушениями памяти на очень ранней стадии заболевания эта активация моноцитов/макрофагов может быть полезной; ее роль , в частности, должна заключаться в смягчении вредного накопления Aβ после различных агрессивных воздействий путем облегчения клиренса Aβ. Эта воспалительная реакция может измениться от полезной до преимущественно вредной, поскольку моноциты/макрофаги не могут нормально функционировать на стадии MCI заболевания (Fiala M, et.al., 2005). Наконец, при AD практически прекращаются почти все реакции, что способствует разрушению/гибели нейронов и последующей нейродегенерации, что приводит к клиническим симптомам
Неоптерин
Моноциты / макрофаги (M / M) представляют собой потенциальные биомаркеров AD вследствие их первичной роли в качестве фагоцитов, которые могут служить для ограничения церебрального амилоидоза.
Стимулированные М / М синтезируют неоптерин, который можно использовать как показатель врожденного иммунного воспалительного статуса в кровообращении. В исследовании, проведенном Leblhuber et.al, было обнаружено, что уровни неоптерина в сыворотке крови у пациентов с болезнью Альцгеймера выше, чем в контрольной группе соответствующего возраста. Эти исследователи также обнаружили обратную корреляцию между показателями MMSE и концентрациями неоптерина в сыворотке, что позволяет предположить, что уровни неоптерина могут указывать на серьезность когнитивных нарушений AD. Кроме того, количество неоптерина, синтезируемого активированным М / М, коррелирует с их способностью высвобождать активные формы кислорода (ROS) Повышенные уровни неоптерина могут указывать на провоспалительный, проапоптотический иммунный ответ при AD, заметное совпадение между AD и контрольными субъектами ограничивает клиническую значимость неоптерина как биомаркера для AD. Кроме того, обратная корреляция между показателем MMSE и уровнем неоптерина, как сообщалось Leblhuber et.al, не была воспроизведена в других исследованиях.
Фагоцитоз пептидов
Моноциты поглощают и удаляют пептид амилоид-β (Aβ) ( Michaud J., et.al., 2013. Это впоследствии способствует выведению мозгового Aβ посредством физиологического равновесия между периферией и мозгом (Marques M., et.al., 2009). Более того, во время нейровоспаления, связанного с нарушением гематоэнцефалического барьера, моноциты могут мигрировать в мозг при рекрутировании хемоаттрактантами и дифференцироваться в микроглиоподобные макрофаги для удаления Aβ (Li S, et.al., 2020). Однако , некоторые авторы показали, что моноциты при болезни Альцгеймера не эффективны при фагоцитозе Aβ ( измененный TLR, MHC II , COX-2, CCR2) и могут даже вноситьсвой вклад в отложения амилоида ( Mildner R., et.al., 2011).
Исследования пациентов с использованием моноцитов, выделенных от здоровых людей, показывают, что эти клетки могут фагоцитировать и разрушать Aβ, а также получать доступ к Aβ-позитивным сосудам и поглощать Aβ. Моноциты от пациентов с AD также демонстрируют более низкую экспрессию поверхностных белков, вовлеченных в фагоцитоз Aβ, и выраженную апоптотическую передачу сигналов ( Fiala et al., 2005 , Fiala et al., 2007, Zaghi et al., 2009 ). Эти исследования показывают, что моноциты / макрофаги могут вносить вклад в отложение белков, высвобождая Aβ в стенки сосудов после апоптоза ( Malm et al., 2010).
Таким образом, поиск способа стимулирования эффективного клиренса Aβ в этих клетках, избегая при этом активации провоспалительных и нейротоксических путей, должен оказаться привлекательной целью для терапии AD.
Предполагается, что дефектный фагоцитоз Ab микроглией, резидентными макрофагами головного мозга и периферическим M / M является патогенным механизмом при AD. Недавняя работа Avagyan et.al показала, что фагоцитоз Ab был значительно подавлен в M / M, изолированном от пациентов с AD, по сравнению с контрольной группой университетских профессоров. В этом исследовании мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) были выделены от индивидуумов и обработаны Ab в течение ночи, а затем проанализированы с помощью проточной цитометрии для маркера CD / M / M клеточной поверхности. Установлено, что у пациентов со спорадической формой болезни Альцгеймера имеются два различных биомаркера моноцитов крови: дефектный фагоцитоз Ab, определяемый по уменьшенной средней интенсивности флуоресценции Ab в CD14 +.моноциты и транскрипционные дефекты в этих клетках после стимуляции куркуминоидом, производным куркумина (компонент куркумы специи карри), ранее предполагал увеличение фагоцитарного клиренса Ab. В то время как PBMC Ab phagocytosis, проводимый Avagyan et.al, разумно проводит различие между пациентами с AD и высокофункциональными университетскими профессорами (которые могут быть классифицированы как «суперконтроли»), этот маркер продемонстрировал плохой класс предсказания пациентов с AD, по сравнению с пациентами с MCI, без деменции/ пациенты, страдающиеболезнью Альцгеймера , или больные амиотрофическим боковым склерозом. Авторы связывают снижение специфичности со стрессом и отсутствие когнитивных и физических упражнений среди этих контрольных групп; Тем не менее, случай с PBMC Ab фагоцитозом в качестве биомаркера для AD будет трудно сделать, если эти четкие проблемы специфичности и прогнозирования класса не могут быть решены.
Дополнительная работа Kusdra et.al, характеризующая измененные популяции M / M в периферической крови, продемонстрировала повышенный процент моноцитов CD14 + / CD69 + у пациентов с болезнью Альцгйемера по сравнению с контрольной группой того же возраста . Интересно, что когда кондиционированные среды из культур M / M добавляли к нервным клеткам in vitro, наибольшее количество гибели клеток вызывали супернатанты от M / M пациентов с AD, которые имели более высокий процент экспрессии CD14 + / CD69 + . Поэтому повышенный процент CD14 + / CD69 +клетки у пациентов с болезнью Альцшеймера в сравнении с контрольными по возрасту могут быть признаком общего повышенного состояния активации врожденной иммунной системы у этих пациентов; тем не менее, этот иммунный фенотип, вероятно, не специфичен для AD (например, от пациентов с сепсисом можно ожидать демонстрации этого фенотипа иммуноактивации, и, по собственному признанию авторов, они наблюдали этот иммунофенотип у пациентов с ВИЧ-деменцией), таким образом, потребуется обратиться к проблеме специфичности снова.
Исследования показывают, что клетки крови, такие как моноциты и Т - клетки могут проникать в мозг при болезни Альцгеймера с моноцитами, в частности, с ним связывают, возможное "очищение мозга" от амилоидных отложений.
Кроме того, добавление Aβ42 к культивируемым эндотелиальным клеткам головного мозга индуцировало экспрессию факторов адгезии на поверхности клетки. Авторы исследований предположили, что это проникновение может иметь негативные последствия.
Несмотря на то, что оба подмножества моноцитов взаимодействуют с мозгом при болезни Альцгеймера, противовоспалительное подмножество моноцитов, по-видимому, имеет более функционально близкие отношения с гематоэнцефалическим барьером по сравнению с провоспалительным подмножеством. С другой стороны, взаимодействие про-воспалительного подмножества с этим барьером в основном ограничивается процессом трансмиграции, который является обязательным процессом для достижения паренхимы мозга. Например, было показано, что противовоспалительные моноциты ведут себя как "домработницы" в сосудистой сети, исследуя «чистоту» эндотелий.
В нескольких сообщениях подчеркивалась важность противовоспалительных моноцитов при болезни Альцгеймера. Точнее, недавно было показано, что неклассические CD14 + CD16 ++ моноциты человека снижены у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с пациентами с легкими когнитивными нарушениями или с сопоставимыми по возрасту здоровыми контролями.
Кроме того, группа исследователей продемонстрировала с помощью двухфотонной прижизненной визуализации, что патрулирующее подмножество моноцитов специфически "прилипает" к богатой Aβ сосудистой сети головного мозга и эффективно удаляет микроагрегаты Aβ, поглощая и транспортируя их из микроциркуляторного русла головного мозга в кровообращение.
Итак, сегодня известно, что циркулирующие моноциты способны проникать в мозг при болезни Альцгеймера. Было показано, что происходящие из костного мозга макрофаги, которые происходят главным образом из инфильтрированных про-воспалительных моноцитов, более эффективны, чем резидентные клетки микро – нейроглии, для очистки отложений церебрального Aβ в моделях болезни Альцгеймера.
Белок хемоаттрактанта моноцитов (MCP) -1 (или лиганд 2 хемокина - мотив CC - CCL2), который продуцируется Aβ-индуцированными активированными микроглиальными клетками, запускает мобилизацию про-воспалительных моноцитов в воспаленном мозге через CCR2 (то есть MCP) -1 рецептор). Эта ось MCP-1 / CCR2, по-видимому, имеет решающее значение для рекрутирования и инфильтрации моноцитов в мозг мышей APP / PS1, поскольку истощение CCR2 уменьшало инфильтрацию этих клеток в воспаленной паренхиме головного мозга и, следовательно, уменьшало присутствие BM-. происходящие макрофаги в непосредственной близости от бляшек Aβ, увеличивая тем самым отложение церебрального Aβ. Это наблюдение подчеркивает роль оси MCP-1 / CCR2 в рекрутировании про-воспалительных моноцитов в воспаленный мозг и их последующий вклад в клиренс паренхимы Aβ. Однако недавно было продемонстрировано, что избыточная экспрессия интерлейкина-1β в гиппокампе у мышей APP / PS1 с дефицитом CCR2 значительно снижала нагрузку амилоидными бляшками в воспаленном гиппокампе. Интересно, что иммунные клетки все еще наблюдались в гиппокампе этих мышей, что позволяет предположить, что моноциты CCR2 + не участвуют в клиренсе депозита Aβ, опосредованного интерлейкином-1β.
Это наблюдение очень важно, потому что оно предполагает использование других типов иммунных клеток, которые рекрутируются в воспаленный мозг независимо от оси MCP-1 / CCR2.
Несмотря на то, что инфильтрированные моноциты считаются более эффективными, чем резидентная микроглия, в клиренсе Aβ, при AD обнаруживается нарушение фагоцитарной способности циркулирующих моноцитов. Например, фагоцитоз Aβ моноцитами, выделенными из крови пациентов с болезнью Альцгеймера, показал плохую дифференцировку в макрофаги, уменьшенную интернализацию Aβ и повышенный апоптоз по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста. Недавно исследование локусов количественных признаков экспрессии, проведенное в очищенных лейкоцитах пациентов с болезнью Альцгеймера, выявило моноцит-специфические аллели восприимчивости, а именно CD33 , которые связаны с уменьшением интернализации Aβ.
В околососудистом пространстве существует особая популяция макрофагов, которая характеризуется экспрессией кислой фосфатазы, активностью неспецифической эстеразы, экспрессией акцепторного рецептора CD163 и экспрессией рецептора маннозы CD206. В отличие от нормальной резидентной микро- нейроглии, около сосудистые макрофаги регулярно пополняются за счет дифференцировки инфильтрирующих моноцитов. Хотя мало известно об этих макрофагах, было показано, что они действуют как клетки способные к антиген-презентации, обладают фагоцитарной активностью и активно реагируют на воспаление мозга. .
Важно отметить, что специфическое истощение этих клеток в моделях трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера значительно увеличивало отложение Aβ в микроциркуляторном русле мозга и, следовательно, в паренхиме головного мозга. Это важное наблюдение предполагает, что эти клетки могут каким-то образом помогать гематоэнцефалическому барьеру в клиренсе Aβ. Предполагается, что избыточный транспорт видов Aβ из бляшек паренхимы Aβ в направлении кровообращения способствует развитию микроангиопатии. Параллельно сообщалось, что нацеливание Aβ паренхимы с помощью иммунотерапии может вызывать отложение Aβ в сосуде, что приводит к развитию микроангиопатии.
Следовательно, было бы интересно более внимательно изучить влияние таких подходов на активность около-сосудистых макрофагов, которые, скорее всего, выявили бы отсутствующую связь между эффективным элиминацией паренхимы Aβ и эффективным клиренсом Aβ через гематоэнцефалический барьер.
Моноциты и микроглия
Моноциты и микроглия - два основных игрока, вовлеченных в этиологию и патогенез болезни Альцгеймера, причем, эти клетки являются потенциальными мишенями для лечения этого дегенеративного расстройства.
Трансплантация клеток-предшественников замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, затрагивая в основном функции врожденного иммунитета мозга. Системное введение клеток пуповинной крови человека снижало уровни паренхиматозного и сосудистого Aβ путем специфического усиления фагоцитарной способности микроглии и ингибирования γ-активации, опосредованной интерфероном γ. Вероятно, моноциты, полученные от здоровых людей, осуществляют фагоцитоз Aβ более эффективно, чем моноциты, полученные от пациентов с болезнью Альцгеймера. Клетки микроглии, из клеток-предшественников костного мозга, более эффективны при фагоцитозе Aβ и клиренсе по сравнению с резидентной микроглией. Отсюда можно сделать вывод, что трансплантация полученных из костного мозга клеток-предшественников от здоровых людей к пациентам с болезнью Альцгеймера может представлять интерес плане потенциального терапевтического подхода.
Подобно микроглии, моноциты могут проявлять, как полезные эффекты, так и способствовать нейродегенерации посредством неконтролируемого воспаления и / или нейротоксических путей.
Микроглия и моноциты THP-1 взаимодействовуют с фибриллярным Aβ и стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода (ROS) и нейротоксических секреторных молекул, что в конечном итоге приводит к апоптозу нейронов ( Combs et al., 2001 ). В частности, исследования показали, что CD36, рецептор акцептора класса B, CD47, белок, связанный с интегрином, и α 6 β 1-интегрин образует рецепторный комплекс на клеточной поверхности, который обеспечивает связывание микроглии или моноцитов THP-1 с фибриллами Aβ. Это связывание впоследствии активирует внутриклеточный сигнальный каскад тирозинкиназы, стимулирующий продукцию IL-1β, TNF-α и ROS ( Bamberger et al., 2003 ). В соответствии с этими исследованиями El Khoury и его коллеги также показали, что CD36 может опосредовать ответ микроглии и макрофагов на Aβ, включая стимулирование секреции H 2 O 2 , цитокинов, хемокинов и ROS ( Coraci et al., 2002).
В дополнение к CD36, недавние исследования также идентифицировали семейство NOD-подобных рецепторов, пириновый домен, содержащий 3 (NLRP3) воспаления, как важный медиатор нейротоксичности, вызванной микроглией / моноцитами. Эти исследования показали, что фибриллярный Aβ может действовать как активатор воспалительных процессов, который способствует передаче сигналов каспазы-1 и последующему высвобождению провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18, IL-1α ( Sheedy et al., 2013 ). Сходящиеся данные указывают на то, что фагоцитоз Aβ (посредством взаимодействия CD36 и гетеродимера TLR TLR4-TLR6) и последующая потеря целостности лизосом, вызванная агрегированным или нерастворимым материалом, приводят к высвобождению лизосомного содержимого (например, катепсина B и / или или ROS) и сборка воспалительного заболевания ( Halle et al., 2008 ,Sheedy et al., 2013 ). Таким образом, представляется, что поглощение и эндоцитоз Aβ макрофагами приводит к превращению растворимого Aβ в его более фибриллярную или патогенную форму, в конечном итоге вызывая дисфункциональную деградацию / повреждение лизосом и активируя воспалительные процессы и высвобождение провоспалительных и нейротоксических молекул ( Sheedy et al. ., 2013 ).
Интересно, что недавнее исследование, проведенное Heneka и коллегами, показало, что дефицит воспалительной патологии NLRP3 приводит к перекосу клеток микроглии в сторону большего количества М2 или противовоспалительного фенотипа, а также ослабляет накопление амилоида на мышиной модели AD ( Heneka et al.). al., 2013). Вместе эти исследования показывают, что клетки, полученные из микроглии и моноцитов, также играют важную роль в развитии провоспалительных и нейротоксических путей. Таким образом, разработка стратегий против воспалительной активации хронических моноцитов / микроглиальных клеток может оказаться полезной для нейродегенерации AD. В подтверждение этого недавние исследования показали, что использование агонистов рецептора γ (PPARγ), активируемого пролифератором пероксисом, которые подавляют экспрессию воспалительных генов, улучшает характеристики пространственной памяти в мышиной модели AD. Авторы сообщают, что лечение агонистом PPARγ приводит к усилению фагоцитоза Aβ микроглиальными клетками (опосредованному повышением экспрессии CD36), а также снижению кортикального и гиппокампального уровней Aβ ( Yamanaka et al., 2012 ).
Новые данные исследований инсульта, травмы головного мозга и AD указывают на то, что эти тяжелые нарушения головного мозга могут привести к разрушению BBB и последующей миграции моноцитов, полученных из крови, в ЦНС ( Malm et al., 2010 ). Интересно отметить, что в посмертных срезах головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера с сопутствующим инсультом наблюдается отложение проникающих в мозг макрофагов, содержащих фибриллы Aβ ( Wisniewski et al., 1991 , Akiyama et al., 1996 ).
Несмотря на пагубную роль инфильтрации лейкоцитов при некоторых неврологических расстройствах, накопленные данные указывают на то, что периферические моноциты могут быть полезны для AD при улучшении патологии и прогрессирования заболевания.
Одним из первых исследований, продемонстрировавших преимущества моноцитарных клеток, было исследование, проведенное на мышах, которое показало, что микроглия, полученная из крови (в настоящее время называемая моноцитами или макрофагами, происходящими из костного мозга / крови), завербована для сайты отложения бляшки Aβ (запускаемые Aβ 40 и Aβ 42 ) и могут удалять отложения Aβ посредством фагоцитоза ( Simard et al., 2006 ). После этого исследования El Khoury et al. продемонстрировали, что дефицит CCR2 или нарушение рекрутирования и накопления мононуклеарных фагоцитов (то есть микроглии / моноцитов, происходящих из крови) к участкам повреждения, ухудшает накопление этих клеток возле бляшек Aβ и ускоряет бремя бляшек Aβ у трансгенных мышей AD ( El Khoury et al. al., 2007). Вместе эти исследования показывают, что полученные из крови моноциты играют важную нейропротективную роль через клиренс Aβ. В подтверждение этих результатов, другие показали, что стимулирование инфильтрации или обмена периферических моноцитарных клеток (например, блокирование иммуносупрессивного TGF-β или введение M-CSF, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), хитин, или LPS, или NGF) могут ослаблять патологию AD (то есть уменьшение паренхиматозного и цереброваскулярного отложения Aβ) и когнитивный дефицит в моделях AD грызунов ( Boissonneault et al., 2009 , Hawkes and McLaurin, 2009 , Malm et al., 2010 , Naert and Rivest, 2013 , Rezai-Zadeh et al., 2009 ,Town et al., 2008 , Yong and Rivest, 2009 , Hohsfield et al., 2014 ).
В дополнение к устранению отложений Aβ и предотвращению образования бляшек, эти клетки (главным образом противовоспалительное подмножество) также способны останавливать локальную продукцию провоспалительных факторов (например, TNF), усиливать нейрогенез, высвобождать протеолитические ферменты и протеиназы и продуцировать репаративные факторы роста (например, инсулиноподобный фактор роста I, IGF-I) ( Gate et al., 2010 , Malm et al., 2010 , Schwartz and Shechter, 2010 ).
Инфильтрация моноцитов в мозг
Известны противоречия относительно инфильтрации моноцитов в мозг при AD. Данные in vitro, указывают на то, что трансмиграция моноцитов в центральную нервную систему (CNS) является специфическим ответом на Aβ ( Fiala et al., 1998 , Giri et al., 2000 , Humpel, 2008 , Malm et al., 2010 ). Сообщалось, что значительное отложение моноцитов присутствует только в мозге трансгенных мышей AD, соседних бляшек Aβ, тогда как отложение клеток в мозге контрольных животных незначительно или вообщеотсутствует ( Lebson et al., 2010 , Malm et al., 2005 ,Stalder et al., 2005 ).
Показана инфильтрация моноцитов после облучения и трансплантации костного мозга и также известно, что моноциты могут проникать в мозг мыши при AD без предварительного повреждения гемато-энцефалического барьера (BBB), связанного с облучением. Кроме того, образование бляшек Aβ в мышиной модели AD достаточно для того, чтобы индуцировать поступление клеток костного мозга в CNS без облучения, правда, в небольших количествах ( Lampron et al., 2013 ).
В дополнение к рецепторам хемокинов, таким как CCR2, рецепторы формилпептидов (FPR) также распознаются как другая группа классических рецепторов хемоаттрактантов, вовлеченных в оборот лейкоцитов ( Chen et al., 2013 ). Исследование на моноцитах периферической крови человека показало, что хемотаксис в отношении Aβ и APP происходит через активацию формилпептидного рецептора, подобного-1 (FPRL1), рецептор с низким сродством, расположенный на лейкоцитах и мононуклеарных фагоцитах ( Kaneider et al., 2004 ). Взаимодействие FPRL1 или его мышиного гомолога FPR2 с Aβ приводит к интернализации Aβ макрофагами, усилению хемотаксической активности, а также высвобождению нейротоксических веществ ( Iribarren et al., 2005 ).
Воспаление
Обширные данные указывают на то, что CCL2 и CX 3 CL1 играют важную роль в активности моноцитов при расстройствах, связанных с воспалением включая болезнь Альцгеймера ( Hickman and El Khoury, 2010 ). Некоторые предполагают, что путь CCL2 / CCR2 участвует в доставке моноцитов из костного мозга в кровь, в то время как путь CX 3 CL1 / CX 3 CR1 участвует в захвате и адгезии моноцитов к стенке сосуда возле барьера воспаленная ткань ( Hickman and El Khoury, 2010). Таким образом, возможно, что FPRs могут играть определенную роль в рекрутировании локальных моноцитов или мононуклеарных фагоцитов, в которых клетки из периваскулярного пространства или неповрежденной паренхимы (где отложение Aβ не является очевидным) рекрутируются в области паренхимы, где старческое бляшки и накопление Aβ распространены.
Обширное доказательство in vivo и in vitro указывает на то, что полученные из крови моноциты могут фагоцитировать Аβ ( Hawkes and McLaurin, 2009 , Malm et al., 2010 , Town et al., 2008 ), однако, точный механизм того, как моноциты очищают Aβ, остается неясным , Как упоминалось ранее, несколько исследований продемонстрировали, что нерастворимый фибриллярный Aβ, агрегированная форма Aβ, обнаруженная в сенильных бляшках, может связываться с рецепторами микроглии и активировать эти клетки с образованием цитокинов, хемокинов и активных форм кислорода и азота. Рецепторы, участвующие в стимулировании этого связывания и / или фагоцитозирующего фибриллярного Aβ, включают: рецепторы акцептора класса A1 ( Scara1 ), рецепторы акцептора класса B2 ( Scara2 ), CD36 и RAGE . Другие рецепторы микроглии, участвующие в поглощении Aβ, включают рецепторы TLR4 / CD14, FPRL1 и комплемента ( Sokolowski and Mandell, 2011 ). Эти клетки также продуцируют ряд Aβ-разлагающих ферментов, включая инсулин, нептрилизин и другие ( Frenkel et al., 2013 ). Однако, опять же, остается неясным, участвуют ли эти же рецепторы и / или пути также в клиренсе моноцитов Aβ. Кроме того, важно учитывать различные формы Aβ и то, как эти виды стимулируют дифференциальную активацию мононуклеарных фагоцитов и их последующую деградацию Aβ. Предыдущие исследования показали, что растворимый Aβ поглощается посредством пиноцитоза, тогда как фибриллярный Aβ поглощается фагоцитозом в макрофагах / микроглии ( Sokolowski and Mandell, 2011).
Scara1 – «рецептор мусорщика», обнаруженный на миелоидных клетках, служит главным рецептором для очистки растворимого Aβ, а не CD36 ( Frenkel et al., 2013 ). Исследования геномной ассоциации у пациентов с AD также позволили выявить новые локусы чувствительности и возможный рецептор для измененной обработки Aβ: TREM2, рецептор, участвующий в регуляции фагоцитоза и воспалительных реакций в миелоидных клетках ( Hickman and El Khoury, 2014 ). Важно различить, какие рецепторы и пути отличают успешный фагоцитоз от неэффективного фагоцитоза и является ли он зависимым от типа клеток (то есть улучшенным в моноцитах по сравнению с микроглией) или зависимым от вида Aβ.
Однако остается вопрос, если полученные из крови моноциты рекрутируются в мозг AD (либо в качестве специфического ответа на Aβ, либо в виде протекающего BBB, вызванного повреждением сосудов) и являются эффективными фагоцитами Aβ (на основании исследований на животных), то почему AD продолжает прогрессировать? Кроме того, возможно ли, что пациенты с болезнью Альцгеймера страдают от нарушения функций иммунной сигнализации в отношении инфильтрационных, патрулирующих и / или фагоцитарных (например, Toll-подобных рецепторов, TLR) способностей этих моноцитарных клеток? Насколько нам известно, не было сообщений об иммунных дефектах, наблюдаемых у макрофагов при болезни Альцгйемера мыши, однако, отчеты показали, что экспрессия рецепторов, участвующих в поглощении Aβ и Aβ-деградирующих ферментов, действительно снижается с возрастом в моделях мышей с AD ( Frenkel et al. al., 2013). Таким образом, вполне возможно, что клетки, полученные из микроглии и / или моноцитов, могут стать дисфункциональными, потерять способность разлагать Aβ, продуцировать провоспалительные цитокины и нейротоксины, которые, в свою очередь, способствуют дальнейшему производству и накоплению Aβ ( Hickman and El Khoury, 2014 ).
«Лечение» моноцитов
Mizwicki et.al. (2003) «лечили» моноциты пациентов с болезнью Альцгеймера с помощью 1α, 25-дигидроксивитамина D3 (1,25D3) - активного метаболита витамина D и резолвина D1 (RvD1) - производного омеги -3 жирных кислот, чтобы сбалансировать активацию воспаления, особенно избегая нейротоксических путей и способствуя эффективному фагоцитозу Aβ. Результаты исследования показывают, что как 1,25D3, так и RvD1 усиливали фагоцитоз Aβ, ингибировали индуцируемую Aβ продукцию провоспалительных цитокинов и фибриллярный Aβ-индуцированный апоптоз ( Mizwicki et al., 2013).
Возможно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются повышенные уровни CCL2, что, по мнению некоторых исследователей, может привести к десенсибилизации клеток и, следовательно, к ухудшению их способности проникать, реагировать на воспалительное или нейрональное повреждение или фагоцитоз Aβ ( Mildner et al., 2011 , Naert и Rivest, 2013 ).
Эти результаты указывают на то, что разработка стратегий стимулирования производства новых и функционирующих периферических моноцитов может оказаться полезным путем для дальнейшего продвижения по пути эффектой терапии болезни Альцгеймера.
Моноциты – транспортеры препаратов
Один из подходов к терапии AD может включать генетическое изменение моноцитов для экспрессии терапевтических генов (например, сигналов или нейропротективных факторов, которые способствуют выживанию нейронов или клиренсу Aβ) и использование этих клеток для доставки терапевтических средств в участки поражения путем использования их способности доставлять в регионы повреждения головного мозга и отложения Aβ. Селективная миграция моноцитов в направлении бляшки Aβ делает эти клетки оптимальными кандидатами для доставки терапевтических веществ в мозг пациентов с болезнью Альцгеймера.
Миелоидные клетки и генетический риск болезни Альцгеймера
Микроглия, моноциты и макрофаги имеют сходную линию развития и считаются миелоидными клетками. Большая доля генетического риска AD может быть объяснена генами, экспрессируемыми в миелоидных клетках, а не в других типах клеток. Некоторые установленные гены AD высоко экспрессируются в микроглии , а вариант AD-ассоциированного гена CELF1 связан с более низкой экспрессией SPI1 в моноцитах и макрофагах. Было показано, что аллели риска AD обогащены миелоид-специфичными эпигеномными аннотациями и активными энхансерами моноцитов, макрофагов и микроглии могут быть поляризованными для эффектов цис-eQTL в моноцитах. Эти данные свидетельствуют о том, что специфический для типа клеток анализ крови и ткани головного мозга может идентифицировать новые и более точные ассоциации AD (Efthymiou, AG & Goate, A., 2017)
Добавить отзыв