Мутации de novo при неврологических и психических расстройствах

           Неврологические и психические расстройства составляют 13% глобального бремени болезней, что напрямую затрагивает более 450 миллионов человек во всем мире. Распространенность этих расстройств, вероятно, будет продолжать расти в результате увеличения продолжительности жизни населения. К сожалению, почти половина пациентов с шизофренией в настоящее время не получают соответствующей медицинской помощи, отчасти потому, что ранние симптомы шизофрении часто смешиваются с теми, которые наблюдаются при других психических расстройствах (например, психотическая депрессия или биполярное расстройство). Другие расстройства, такие как синдром Ретта (RTT) и нейрофиброматоз типа II (NF2), требуют многодисциплинарного подхода и лечения в специализированных медицинских центрах. Кроме того, большинство этих расстройств являются сложными, в результате взаимодействия генетических и экологических факторов.

             На основании данных двойных исследований наследуемость некоторых психических расстройств является высокой. Это относится к аутизму и шизофрении, с наследуемыми факторами порядка 90% и 80% соответственно. Тем не менее, эти заболевания также часто встречаются в виде отдельных случаев, причем может быть только один пострадавший ребенок, рожденный незатронутыми родителями без семейной истории болезни. Одним из возможных объяснений этого феномена является появление мутаций de de novo , где мутации происходят во время сперматогенеза или оогенеза (мутации зародышевой линии) и поэтому присутствуют у пациента, но не обнаруживаются у незатронутого родителя. Этот генетический механизм в последнее время был в центре внимания при  объяснении части генетической основы нарушений развити яневрной системы. 

              Учитывая тот факт , что человеческий геном, по оценкам, содержит примерно 22 333 гена, можно говорить о том, что более 17 800 генов выражены в мозге человека.  Мутации, затрагивающие почти любой из этих генов, в сочетании с факторами окружающей среды, могут способствовать появлению неврологических и психических расстройств головного мозга. Недавние исследования выявили ряд причинно-следственных мутаций в генах и показали значительную роль, которую играет генетика в неврологических и психических расстройствах. В этих исследованиях было показано участие редких (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от> 1 кб до нескольких Мб), которые могут возникать в свободных от гена областях, или которые могут повлиять на один ген , или включать в себя непрерывный набор генов в генетической этиологии аутизма, шизофрении, интеллектуальной недостаточности, синдрома дефицита внимания и других нейропсихиатрических расстройств. 

                Уже давно известно, что неврологические и психические расстройства появляются одних и тех же в семьях, что предполагает наследуемость с основным генетическим компонентом болезни. Для некоторых неврологических расстройств, таких как NF2 или RTT, генетическая причина была идентифицирована.  Однако для подавляющего большинства неврологических и психических расстройств, таких как шизофрения, аутизм, биполярное расстройство и синдром беспокойных ног, генетические причины остаются в основном неизвестными. Последние разработки в технологиях секвенирования ДНК открыли новые возможности для нашего понимания генетических механизмов, лежащих в основе этих расстройств. Используя массивные параллельные платформы для секвенирования ДНК (также называемые «следующим поколением») в одном образце (эксперименте)  можно искать мутации во всех генах генома человека.

           Известно значение De Novo мутаций (то есть, приобретенные мутации в потомстве) при психических расстройствах , таких как умственная отсталость (ID), аутизм и шизофрения. Действительно, при многих недавних исследованиях генома, анализ геномов пораженных лиц и сравнение их с геномами родителей показали, что редкие кодирующие и некодирующие вариации de novo достоверно связаны с риском возникновения аутизма и шизофрении. Было выдвинуто предположение, что большое количество новых случаев этих расстройств частично вызвано мутациями de novo, которые могут компенсировать аллельные потери из-за сильно сниженной репродуктивной способности, тем самым поддерживая высокие частоты этих заболеваний. Удивительно, что мутации de novo довольно распространены (в порядке 100 новых мутаций на ребенка), причем лишь несколько (в порядке по одному на каждого ребенка) в кодирующих областях .

                Мутации de novo за пределами областей кодирования, например, в промоторных, интронных или межгенных областях, также могут быть связаны с болезнью. Однако задача состоит в том, чтобы определить, какая из этих мутаций является патогенной.

                Несколько основных линий доказательства должны быть приняты во внимание при оценке патогенности наблюдаемой De Novo мутациями:  De Novo скорость мутации, функция гена, влияние мутации и клинические корреляции. Основные вопросы сейчас можно сформулировать следующим образом : сколько генов будет вовлечено в неврологические и психические расстройства? Какие конкретные генные пути задействованы? Каковы последствия мутаций de novo для генетического консультирования? На эти вопросы необходимо найти ответы для улучшения диагностики и разработки методов лечения.

          Роль мутаций de novo в заболеваниях человека хорошо известна, особенно в области онкологической генетики и доминирующих менделевских расстройств, таких как синдромы Кабуки и Шинцеля-Гиедона ( Kabuki , Schinzel-Giedion syndromes). Оба этих синдрома  характеризуются выраженной интеллектуальной недостаточностью и врожденными лицевыми аномалиями , причем  в последнее время было установлено, что они вызваны мутациями de novo в генах MLL2 и SETBP1 , соответственно. В последнее время исследования Sanders et al ., Neale et al ., O'Roak et al .  подтвердили вклад De Novo мутации в этиологии аутизма. Каждое исследование идентифицировало список мутаций de novo,присутствующих у пробандах, но только несколько генов были идентифицированы с несколькими  de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2 и NTNG1 ). Протеин-взаимодействие и анализ на основе путей из этих исследований показали значительную взаимосвязь и общий биологический путь между генами, несущими мутации de novo в случаях аутизма. Протеиновые сети, вовлеченные в ремоделирование хроматина, убиквитинирование и развитие нейронов, были идентифицированы как потенциальные мишени для генов восприимчивости к аутизму. Наконец, эти исследования показывают, что 1000 или более генов могут быть интерпретированы как те, в которых могут произойти , как проникающие мутации, способствующие появлению аутизма. 

          Технологические достижения в секвенировании ДНК по сути сделали революцию в изучении генетических вариаций в геноме человека и позволили идентифицировать многие типы мутаций, включая замены одной пары оснований, вставки / делеции, CNV, инверсии и повторные экспансии, а также рассматриваемые , как соматические и зародышевые мутации. Было показано, что все эти типы мутаций играют определенную роль в заболеваниях человека.  Одиночные нуклеотидные мутации, по-видимому, в основном относятся к "отцовскому происхождению", тогда как делеции могут быть в основном "материнского происхождения". Это можно объяснить различиями между мужским и женским гаметогенезом. Например, при исследовании нейрофиброматоза 16 из 21 мутации состояли из делеций материнского происхождения, а 9 из 11 точечных мутаций были отцовского происхождения.

             Различные типы мутаций могут быть переданы от родителя к ребенку или приобретены спонтанно. Механизм, управляющий последним, привлек внимание в последние годы из-за важности этого типа мутации при таких заболеваниях, как шизофрения и аутизм. Скорость мутаций de novo, по-видимому, доминирует с возрастом отца. Скорость здесь возрастает с увеличением  возраста отца, возможно, из-за последствий снижения эффективности репликации ДНК или механизмов восстановления, которые, как ожидается, будут ухудшаться с возрастом. Поэтому риск заболевания должен увеличиваться с увеличением возраста отца. Обнаружено, что это происходит во многих случаях, включая синдром Crouzon, множественную эндокринную неоплазию II типа и нейрофиброматоз типа I. Совсем недавно O'Roak et al . наблюдали заметную отцовскую составляющую  51 мутаций de novo, идентифицированных в результате исследования секвенирования 188 родителей-детей со случаями спорадического аутизма. Эти результаты аналогичны тем, которые наблюдаются в последних отчетах о CNN n novo при интелектуальной недостаточности. Эта корреляция может быть объяснена значительно большим числом митотических клеточных делений в зародышевых клетках или сперматоцитах до мейоза в течение всего времени жизни мужчин по сравнению с тем, что происходит при оогенезе у женщин.

             Основываясь на установленном числе делений клеток, происходящих в оогенезе (от рождения до менопаузы) по сравнению со сперматогенезом (от полового созревания до конца жизни), Джеймс Ф. Кроу ( James F. Crow) подсчитал, что в возрасте 30 лет среднее число повторений хромосомы от зиготы до образование сперматозоидов в 16,5 раз выше, чем от зиготы до образования яйцеклеток.

             Генетический мозаицизм обусловлен возникновением de novo митотических мутаций ,  проявляется очень рано в развитии эмбриона и определяется как наличие множественных клеточных клонов с определенным генотипом у одного и того же человека. Мозаицизм соматической и зародышевой линии существует, но мозаицизм зародышевой линии может способствовать передаче того, что может передаваться мутацией de novo потомству.

             Спонтанные мутации, возникающие в соматических клетках (во время митоза, после оплодотворения), также могут играть роль в генезе заболеваний , связанных с нарушениями развития.

Категория сообщения в блог: 

Отзывы

Д-р Минутко, в принципе тема интересная, но есть реально спорные места. В 1 час ночи тем более заочно с вами спорить не хочется. Но поверьте, если вы нашли мою группу и публикуете такие тесты, вы наверняка знаете, что я не один десяток лет изучаю именно гены и мутации в них, вовлеченные в этиопатогенез заболеваний шизофренического спектра, депрессий и суицидов, аутизма и интеллектуальных расстройств. У меня более 209 публикаций в этой области, многие на английском, но есть и на русском. Судя по статье вы никак не знакомы с моими мнолетними исследованиями в этой области. Смею полагать, что такое знакомство изменило бы некоторые из спорных утверждений в это вашей работе. Вы основное внимание уделяете спорадическим мутациям de-novo возникающим. Они имеют место быть. Но мутации надо отличать, во-первых, от рекомбинаций, в результате которых в мейозе возникают тоже те же делеции и дупликации с инверсиями, а сами реальные мутации -весьма редкое явление в природе этих заболеваний. Более значимы семейны-родовые накопления генов таких заболеваний, которые передаются от поколения к поколениям Случаи здоровых родителей и больных детей можно отнести или эффектами рекомбиногенеза иди редкими мутациями, но только в случае, есди такие же больные не находятся по боковым линиям родственников или через поколения у прямых предков. Причины совершенно объяснимы с точки зрения генетики и рекомбиногенеза любых генетически гетерогенных заболеваний.

Добавить отзыв