Неврологические осложнения от нейролептиков (поздняя дискинезия)

Терминология

Что понимается под термином "атетоз"?

"Атетоз" - гиперкинез, характеризующийся медленными, непроизвольными , червеобразными или извивающими движениями, преимущественно в пальцах рук , реже в ногах , шее и лице. 

Клиника

Какими симптомами проявляется поздняя дискинезия? 

"Поздняя (тардивная) дискинезия" (TD) заболевание экстрапирамидной симптоматики, характеризующееся непроизвольными движениями, в основном языка и рта, со скручиванием языка, жеванием и гримасами лица. Она развивается после хронического (длительного) и без всякого контроля назначения нейролептиков в течение примерно 6 месяцев. «Поздняя» означает позднее начало, что отражает тот факт, что это состояние чаще встречается у людей, которые длительное время принимали нейролептики или блокаторы рецепторов дофамина. 

Как относятся к непроизвольным движениям пациенты с тардивной дискинезией?

Примерно две трети пациентов не осознают непроизвольных движений, однако некоторые сообщают о том, что испытывают из-за них беспокойство и смущение, проявляя признаки эмоционального и физического дискомфорта

Эпидемиология

Как часто встречается тардивная дискинезия? 

Риск возникновения стойкой оценивается в широком диапазоне ( от 24%  до 50%) и повышается в зависимости от количества лет терапии классическими нейролептиками (Glazer, W. et.al., 1993). 

История

Когда появились первые описания поздней дискинезии?

Поздняя дискинезия впервые была описана в 1957 году, через 5 лет после введения хлорпромазина, когда у пациентов, принимавших препарат от 2 до 8 недель, наблюдались сохраняющиеся букко-оральные движения после прекращения лечения (Schonecker, M., 1957). В конце 1960-х годов появился термин «поздняя дискинезия» (Faurbye, A., et.al., 1964). 

Классификация

Классификация поздней дискинезии

Выделяют следующие варианты TD : оральная-лицевая (выпячивание или скручивание языка, причмокивание и поджатие губ, жевательные движения челюсти, гримасничающие движения лица), движение конечностей и тела (например, бесцельные, нерегулярные, резкие).  Эти движения, как правило, носят "хореиформный" или "хореоатетоидный" характер; Атетоз и аксиальная дистония конечностей, часто включаются в описание синдрома, впрочем, как и пожимание плечами, нарушения походки и осанки туловища (лордоз), такие как покачивания или вращательные движения таза. 

Этиология 

Какие факторы, способствуют появлению поздней дискинезии?

Возраст — наиболее постоянный фактор риска развития TD.  К числу факторов риска развития тардивной дискинезии, связанных с применением антипсихотиков, относятся женский пол, пожилой возраст, перенесенная ранее травма головного мозга или деменция, а также африканская и афро-американская этническая принадлежность (Thorn, L., 2002). Другие факторы риска включают аффективное расстройство, плохую реакцию на лечение, общее воздействие препаратов, уже существующий паркинсонизм и алкоголизм. 

Патогенез

Какой механизм возникновения поздней дискинезии?

Точный механизм TD не известен. Длительная блокада дофаминовых рецепторов может привести к TD за счет увеличения оборота дофамина в сочетании с повышенным вовлечением числа рецепторов этого медиатора, что приводит к дисбалансу между рецепторами D1 и D2. Гиперчувствительность рецепторов D2 может вызвать патологическую реакцию на поступающий к ним дофамин. Такая гиперчувствительность - причина ухудшения состояния при отмене антипсихотических средств и улучшения при их повторном введении. Исследования на животных показали, что при длительном приеме блокада рецепторов дофамина может постепенно исчезнуть, уступив место сверхчувствительности. Вполне вероятно, что отчасти это может быть связано с комплексным взаимодействием с другими трансмиттерами, такими как гамма-аминомасляная кислота.

Дифференциальная диагностика поздней дискинезии

Почему тардивная дискинезия является диагнозом исключения? 

Движения, неотличимые от TD, особенно оральные - фациальные, наблюдаются у 5—15% пожилых людей, никогда не принимавших нейролептики. Эти спонтанные движения также наблюдаются примерно у 7% пациентов с шизофренией в начале их болезни. TD — это диагноз исключения, поэтому перед постановкой этого диагноза следует исключить другие причины аномальных движений. тардивную дискинезию необходимо отличать от других движений, затрагивающих область лица и рта, таких как орофациальные тики (например, синдром Туретта), орофациальный тремор (например, паркинсонический тремор), орофациальная дистония (например, синдром Мейге) и орофациальная хорея. 

Исследования 

Клинические исследования

Каким образом оценивают выраженность симптомов поздней дискинезии?

Шкала ненормальных непроизвольных движений из 12 пунктов (AIMS) — самый популярный инструмент, используемый для оценки TD. Также широко используются другие шкалы, такие как оценочная шкала поздней дискинезии (TDRS) и экстрапирамидная оценочная шкала. AIMS оценивает ненормальные непроизвольные движения, включая орофациальные движения, конечности, туловище и другие части тела.

Лечение поздней дискинезии

Насколько эффективна постепенная отмена антипсихотиков после их длительного приема? 

Для пациентов, у которых развивается тардивная дискинезия, но нет психоза, и которые могут прекратить  терапию антипсихотиками без риска ухудшения психического состояния, можно попробовать медленное и постепенное снижение дозы препарата в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от  заболевания и истории рецидивов. 

Насколько оправданно лечение поздней дискинезии высокими дозами антипсихотиков? 

Несмотря на то, что применение высоких доз антипсихотиков может временно маскировать тардивную дискинезию, такая практика не рекомендуется.

Насколько эффективно лечение поздней дискинезии мелатонином и денепезилом? 

Мелатонин может быть эффективным при лечении TD.  Использование ботулинического токсина при TD показало, что гримаса, дизартритная речь и непроизвольные движения языка реагировали хорошо, но на дискинезию протрузии языка этот способ лечения не влиял.

Насколько эффективно лечение поздней дискинезии амантадином? 

В литературе сообщалось о статистически значимом улучшении симптомов тардивной дискинезии при применении амантадина, измеренных с помощью шкалы AIMS, по сравнению с лечением плацебо, хотя величина эффекта была небольшой в обоих исследованиях. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было, и в одном исследовании не было отмечено неблагоприятного воздействия амантадина на когнитивные функции.

Насколько эффективны для лечения поздней дискинезии холинергические препараты? 

Ввиду отсутствия эффекта, холинергические препараты (ареколин, холин, деанол, лецитин, меклофеноксат, физостигмин, RS86, такрин, метокситакрин, галантамин, ипидакрин, донепезил, ривастигмин, эптастигмин, метрифонат, ксаномелин, цевимелин) не рекомендуются для лечения тардивной дискинезии.

Можно ли лечить тардивную дискинезию клозапином? 

 Атипичные антипсихотики имеют меньшую склонность вызывать TD, при этом клозапин имеет здесь более низкий риск развития и также демонстрирует терапевтический потенциал для лечения уже существующей TD.  Среди атипичных препаратов имеются сообщения о случаях применения кветиапина и рисперидона, приводящих к ремиссии симптомов. Действительно, клозапин имеет более низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов, тогда как луразидон, рисперидон и палиперидон имеют гораздо более высокий риск. Эти различия могут отражать индивидуальные профили препаратов в отношении таких свойств, как селективный антагонизм D2-подобных рецепторов, мощный антагонизм 5-HT2A, быстрая диссоциация от D2-рецептора и, для арипипразола, брекспипразола, частичный агонизм D2 и 5HT1A-рецепторов

Какие препараты наиболее эффективны при лечении поздней дискинезии? 

Тетрабеназин и Резерпин, которые являются лекарствами истощающими дофамин, являются наиболее эффективными лекарствами от TD и поздней дистонии. До 87% пациентов, принимающих Резерпин, и 58 % пациентов, принимающих Тетрабеназин отмечают уменьшение выраженности симптомов TD.  Однако, учитывая крайне ограниченные и низкокачественные данные об эффективности альфа-метилдопы и резерпина в качестве средств лечения тардивной дискинезии, рекомендуется использовать другие препараты, истощающие запасы дофамина (вальбеназин и деутетрабеназин). Наиболее убедительные доказательства целесообразности сопутствующего лечения поздней дискинезии получены в ходе испытаний новых ингибиторов  везикулярного моноаминного переносчика 2 (VMAT2) ( (деутетрабеназин и валбеназин), снижающих уровень дофамина с щели синапса  и облегчая симптомы, вызванные повышенной чувствительностью к этому медиатору. 

Какие особенности лечения тардивной дискинезии валбензином? 

Валбеназин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения тардивной дискинезии в 2017 году. Валбеназин избирательно ингибирует VMAT2, практически не проявляя сродства к VMAT1 или другим моноаминовым рецепторам. Он медленно подвергается метаболизму, имеет меньшие колебания пиковой и минимальной концентрации в плазме, чем татрабеназин, и период полувыведения составляет приблизительно 20 часов, что позволяет принимать его один раз в день. Генотипирование не требуется, но рекомендуется корректировка дозы при наличии модуляторов CYP 2D6 или CYP 3A4.

Почему сочетание налтрексона с клоназепамом может быть эффективным при лечении поздней дискинезии?

Налтрексон в комбинации с клоназепамом эффективен при лечении TD, возможно, в связи с воздействием на гамма-аминомасляную кислоту и энкефалинергическими нейронами в базальных ганглиях.

Дополнительная терапия 

Насколько полезен при лечении поздней дискинезии витамин Е?

Несколько препаратов обладают преимуществами при лечении TD, но эти преимущества, по-видимому, ограничены. Витамин Е был предложен в качестве лечения для предотвращения или уменьшения тяжести TD; однако Кокрановский обзор пришел к выводу, что витамин E защищает от ухудшения TD, но нет доказательств того, что он предотвращает ее развитие. 

Какие аминокислоты способствуют лечению поздней дискинезии? 

Прием 48 аминокислот с разветвленной цепью три раза в день, семь дней в неделю, уменьшает симптомы TD. Было высказано предположение, что это может быть связано со снижением синтеза аминовых трансмиттеров. 

Литература

Faurbye, A., Rasch, P. J., Petersen, P. B., & Pakkenberg, H. (1964). Neurological symptoms in pharmagotherapy of psychoses. Acta Psychiatrica Scandinavica, 40(1), 10-27.

Glazer, W. M., Morgenstern, H., & Doucette, J. T. (1993). Predicting the long-term risk of tardive dyskinesia in outpatients maintained on neuroleptic medications. The Journal of clinical psychiatry, 54(4), 133-139.

Schonecker, M. (1957). Paroxysmal dyskinesia as the effect of megaphen. Der Nervenarzt, 28(12), 550-553.

Thorn, L. (2002). International review of neurobiology. A. Clow, & F. Hucklebridge (Eds.). Academic Press.