Опубликовано
С моей точки зрения, гораздо перспективнее разрабатывать принципиально нового класса препараты для лечения шизофрении, чем без конца совершенствать опасные своими побочными эффектами и осложнениями нейролептики. Давайте попытаемся уточнить, что требуется от медикаментов, которыми можно лечить шизофрению?
Какими должны быть препараты для лечения шизофрении?
В идеале, препараты для лечения шизофрении должны: 1) сравнительно быстро ослаблять выраженность так называемой «позитивной» симптоматики психоза: бред, галлюцинации и дезорганизацию мышления и поведения; 2) недопустить развития или даже лучше обратить вспять «негативную симптоматику»: апатию, ангедонию, аффективную уплощенность и абулию; 3) восстановить те структуры мозга, повреждение которых привело к нейрокогнитивному дефициту. Однако, мы сразу же должны отметить, что нейролептики, особенно, классические усиливают проявления негативной симптоматики, скорее всего, они также способствуют нейрокогнитивному дефициту или в лучшем случае его не касаются. Мы также знаем, что нейролептикам не всегда удается купировать и позитивную симптоматику, особенно, бред и даже галлюцинации, сообенно, слуховые. Однако, с дезорганизацией мышления (назовем это острым психозом) и поведения нейролептикам обычно удается справиться, да и то не так уж и быстро.
Патогенез шизофрении
Если мы внимательно посмотрим на клиническую симптоматику острого психоза, а точнее его нейробиологию, то сможем разглядеть несколько принципиально разных по своему патогенезу симптомокомплексов или нейробиологических субстратов психоза. Более того, мы можем связать эти симптомокомплексы не только с повреждением определенных структур и функций мозга, но даже всего организма, особенно, тех систем гомеостаза (нервная, иммунная, эндокринная, кровь), которые напрямую вовлечены в патогенез психоза. Мы даже можем предположить какие нейромедиаторы соответствую этим симптомокомплексам. Все это лишний раз подтверждает слишком большую пестроту клинической картины шизофрении и различный патогенез ее основных проявлений.
Мишени фармакотерапии шизофрении
В контексте вышесказанного, в этой заметке мне хотелось бы сконцентрировать внимание читателя на некоторых рецепторах нейтрансмиттеров (дофаминовых, глутаматных, серотониновых и опиоидных), каналах кальция и нейроглии. Мой опыт показывает, что: 1) дофамин и серотонин более близки между собой, чем другие нейротрансмиттеры; 2) что баланс глутамата и гамма-аминомаслянной кислоты резко нарушен при психозах в связи с резким повышением уровня глутамата и, следовательно, источником феномена эксайтотоксичности, вызывающей гибель нейронов (некроз); 3) что несмотря на связи опиоидых рецепторов с дофаминовыми между ними существует определенная по сути антагонистическая связь; 4) что каналы кальция представляют собой универсальный регулятор активности нейронов чувствительных к разным нейромедиаторам; и 5) что нейроглию можно рассматривать не только, как друга, но и как врага в патогенезе шизофрении.
Нейролептики
Итак, перед нами вырисовываются пять потенциально перспективных подходов к лечению шизофрении. При купировании психоза классические нейролептики (Хлорпромазин — Аминазин, Галдол — Галоперидол, Хлорпротиксен — Труксал и др.) блокируют рецепторы дофамина (в первую очередь, D2), антипсихотики второго поколения (Клозапин — Азалептин, Рисперидон — Рисполепт, Оланзапин — Зипрекса, Кветиапин — Сероквель и др.) влияют, как на рецепторы дофамина и серотонина. Поскольку по этой «столбовой дороге» толпой идут психофармакологи, оставим это направление им, как специалистам своего дела.
Блокаторы рецепторов глутамата
В нашей клинике мы уже давно ходим «вокруг и около» заманчивой цели — рецепторов глутамата, прицеливаемся к этой мишени, пытаемся найти те блокаторы рецепторов глутамата, которые позволят нам эффективно лечить шизофрению, по крайней мере, купировать острый психоз и не допустить повреждение и гибель нейронов в это время. Мы пробовали и большие дозы блокаторов NMDA рецепторов (Мемантин) и одновременное назначение нескольких блокаторов NMDA рецепторов, причем воздействующих на разные домены (Мемантин, Амантадин, Топирамат и др.), открывали для себя эффекты потенцирования (Глицин и Амантадин), влияли на блокаторы AMPA рецепторов (Парампанель). Однако, создается впечатление, что мы лишь немного приблизились к разгадке лечения шизофрении. Иногда казалось, что мы совсем рядом, но одни паценты явно демонстрировали положительный эффект от такого лечения, а вторые — вообще на него не реагировали, а третьи — отвечали частично. У меня сложилось впечатление, что блокаторы NMDA и AMPA рецепторов более эффективны при дезорганизации мышления и поведения и меннее при бреде и галлюцинациях.
Блокаторы опиоидных рецепторов
Еще один подход к лечению шизофрении — блокада опиоидных рецепторов, которые, как известно, связаны с рецепторами дофамина и, по-видимому, в чем-то антагонистичны им. В ряде случаев мы получали довольно неплохой эффект при лечении шизофрении Налоксоном (Налтрексоном) и по понятным причинам не исследовали Налмефен и Бупренорфин (отсутствие в России), мы получали более стойкий эффект, когда назначали Налтрексон в инъекциях (как пролонг), а не в таблетках. Конечно, особенно часто мы практиковали лечение пациентов с так называемым «двойным диагнозом», то есть больным шизофренией с алкогольной зависимостью или зависимостью от других психоактивных веществ, в первую очередь, каннабиоидов. Мы обнаружили явно положительный эффект от лечения больных шизофренией этими препаратами, причем, он касался не только «позитивной симптоматики», но и негативной (даже в болльшей степени).
Следует отметить, что клинические испытания препаратов, влияющих на эндогенные опиоиды начались еще в 70-х годах прошлого века и уже тогда был выявлен антипсихотический эффект Налоксона у пациентов с шизофренией. В более поздних работах была предпринята попытка воспроизвести эти результаты с использованием трех различных пан-опиоидных (каппа, мю и дельта) антагонистов (Налоксон, Налтрексон и Налмефен), а также смешанного антагониста каппа и частичного мю агониста — Бупренорфина с различными клиническими шкалами в качестве конечных точек. Результаты были неоднозначными, от значительных улучшений до незначительных тенденций или отсутствия эффекта.
Блокаторы каналов кальция
Внимательный психиатр без труда заметит явное сходство в эффектах нейролептиков и нормотимиков (стабилизаторов настроения), да и на практике для усиления эффекта (и нашего спокойствия) мы часто добавляем к нейролептику, препараты влияющие на каналы кальция, например, Окскарбазепин, Вальпроаты или литий. И нормотимики и нейролептики стабилизируют аффективный компонент психоза, нередко «подпитывающий бред и галлюцинации» и те и другие препараты одинаково редуцируют феномен импульсивности, и способны стабилизировать сон. Кроме того, нормотимики явно помогают нам бороться с депрессией, защищать от рецидива психоза и, на мой взглд, бороться с негативной симптоматикой шизофрении.
Воспаление нейроглии
Роль нейроглии в патогенезе шизофрении сегодня не вызывает никакого сомнения. А если это так, то спрашивается, чем нам так не нравится устранение воспаления в астроцитах противоспалительными цитокинами, ингибиторами циклооксигеназы (от обратимых до необратимых), аспирином или другими, в чем-то аналогичными препаратами. В нашей клинике мы не обделяем вниманием микроглию и олигодендроциты, первые, как известно, принимают участие в целостности барьера между кровью и мозгом (при шизофрении гемато-энцефалический барьер отличается повышенной проницаемостью), вторые, по сути, «соединительная ткань» мозга, также необходимая и для создания и восстановления миелиновых оболочек длинных отростков нейронов — аксонов. Вероятно, препараты укрепляющие гемато — энцефалический барьер (например, даже такое простое средство как Гинго Билоба) или прекращающие аутоиммунные повреждения миелиновой оболочки (биотерапевтические агенты, в частности, Натализумаб или Тоцилизумаб) также можно использовать в лечении больных шизофренией.
Добавить отзыв