Нейростероиды

         Нейростероиды - это стероиды , синтезированные de novo нейроглией и нейронами ( Compagnone, Mellon , 2000; Herd, Belelli, Lambert , 2007).

         Нейростероиды проявляют большой спектр биологической активности в головном мозге либо посредством обычного геномного действия, либо путем взаимодействия с мембранными рецепторами. В частности, нейростероиды , действуют как аллостерические модуляторы рецептора ГАМК А ,рецептора N- метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) , каинатного рецептора, α-амино-3-гидрокси-5-метил- рецептора 4-изоксазолпропионатной кислоты (AMPA), σ-рецептора, глицинового, серотонинового никотинового и мускаринового рецепторов.

          Нейростероиды  могут непосредственно активировать G-связываемый мембранный рецептор или косвенно модулировать связывание нейропептидов с рецептором.

           Циркулирующие стероидные гормоны служат в качестве предшественников для синтеза нейростероидоы  , которые производятся локально в гиппокампе и других структурах головного мозга ( Baulieu , Robel, 1990 ).

          Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, показали, что прогестерон и дезоксикортикостерон (DOC) служат в качестве предшественников эндогенных нейростероидов: аллопрегненалона  (5α-прегнан-3α-ol-20-one) и THDOC (5α-прегнан-3α, 21-диол-20 -one), соответственно ( Reddy, 2003, 2009).

            Тестостерон-производные андрогены, такие как андростандиол (5α-андростан-3α, 17β-диол) и эстрадиол, можно рассматривать как нейростероиды  ( Reddy, 2008 ).

            Как правило, первый эффект нейростероидов не связан со взаимодействием с классическими рецепторами стероидных гормонов, которые регулируют транскрипцию гена. Более того, нейростероиды сами по себе не активны во внутриклеточных стероидных рецепторах. Они модулируют возбудимость мозга в первую очередь путем взаимодействия с рецепторами нейронных мембран и ионными каналами, главным образом рецепторами ГАМК-А ( Akk et al., 2009; Lambert et al., 2003; Reddy, 2003 ).

           Аллопрегнанол активирует нейрональные ГАМК А рецепторы обладающие анксиолитическим, седативным, снотворным и противосудорожным эффектами. Бензодиазепины, алкоголь и γ-гидроксибутират увеличивают уровни аллопрегнанона в мозге. Депрессия связана с уменьшением уровня аллопрегнанона в спинномозговой жидкости. Лечение антидепрессантами , например, флуоксетином повышает уровень аллопрегнанола ( есть некоторые свидетельства того, что ДГЭА помогает при лечении депрессии, причем,  эффект ДГЭА коррелирует со снижением уровня глюкокортикоидов, которые увеличиваются при депрессии). 

          Прегненолон сульфат, ДГЭА, ДГЭА - сульфат (DHEA-S) являются ингибирующими, неконкурентными модуляторами ГАМК А и положительными модуляторами N - метил -аспартата (NMDA) рецепторов за счет облегчения притока кальция. 

          Эстрадиол ингибирует NMDA-рецепторы. Нейростероиды, действующие на NMDA, вовлечены в когнитивные процессы, нейропротекции и нейротоксичности. 

         В то время как прегненолонсульфат является эксайтотоксичным по отношению к кортикальным и сетчатым клеткам, DHEA и DHEA-S оказывают нейропротективное действие, направленное против токсичности глутамата. 

             Точный механизм и даже специфичность эффекта улучшения памяти при использовании нейростероидов в настоящее время неизвестны. Считается, что стероидные гормоны связываются со специфическими рецепторами в цитоплазме, которые транслоцируются в ядро ​​и, наконец, регулируют транскрипцию гена или влияют на эффективность трансляции и стабильность белка. Альтернативно, было высказано предположение, что механизм (ы) рецептора клеточной мембраны также может участвовать в эффектах нестоидов, касающихся процессов обучения и памяти.  Было показано, что нейростероиды влияют на активность нейротрансмиттерных систем, которые принимают участие  в процессах обучения и памяти.