Нейростероиды

         Термин «нейростероиды», первоначально предложенный  французским физиологом Этьеном Баулье (Etienne Baulieu) , в настоящее время широко используется для обозначения стероидов, которые синтезируются в головном мозге.  Циркулирующие в крови стероидные гормоны служат прекурсорами для синтеза нейростероидов, которые продуцируются локально в гиппокампе и других структурах мозга ( Baulieu and Robel, 1990).

       Нейростероиды синтезируются в головном мозге и модулируют возбудимость нейронов.

 

Химическая структура

         Нейростероиды - это A-кольцо, которое собственно и влияет на  метаболиты прогестерона и других стероидных гормонов таких , как деоксикортикостерон и тестостерон.

Классификация

       Основываясь на структурных особенностях, нейростероиды можно классифицировать как прегнанные нейростероиды, такие как аллопрегнанон и аллотетрагидродезоксикортикостерон (THDOC), андростановые -нейростероиды, такие как андростандиол и этиохоланон, и сульфатированные нейростероиды, такие как прегненолонсульфат (PS) и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS).  Тестостерон-андрогены, такие как андростандиол (5α-андростан-3α, 17β-диол) и эстрадиол, можно также  рассматривать как нейростероиды.

Биосинтез

        Стероидные предшественники нейростероидов в основном синтезируются в гонадах, надпочечниках и фетоплацентарной единице. Несколько нейростероидов, включая аллопрегнанолон, THDOC и андростандиол, получаются путем последовательного восстановления исходного стероида с помощью 5α-редуктазы ( 5α-редуктаза была идентифицирована как в нейронах, так и в глиальных клетках головного мозга) и 3α-гидроксистероидной оксидоредуктазы (3α-HSOR). 

          Астроциты мозга и нейроны экспрессируют цитохром P450 - холестериновый фермент расщепления боковой цепи (CYP450scc), который превращает холестерин в прегненолон - промежуточное соединение, необходимое для синтеза нейростероидов. Кроме того, в мозге была обнаружена  3β-гидроксистероиддегидрогеназа - фермент, необходимый для дальнейшей конверсии прегненолона в прогестерон. Таким образом, ферменты, необходимые для in situ синтеза прогестерона из холестерина присутствует в головном мозге.

          Нейростероидогенез наблюдается  в разных регионах  мозга, таких как кора, гиппокамп и миндалин. В этих регионах  мозга нейростероидные синтетические ферменты локализуются в глутаматергических основных нейронах, а не в гамкергических ингибирующих нейронах, таким образом, нейростероиды синтезируются в пределах тех же нейронов, которые экспрессируют их рецепторные мишени. 

          У людей ферменты 5α-редуктазы и 3α-HSOR были обнаружены в неокортексе и подкорковом белом веществе, а также в тканях гиппокампа . Таким образом, вполне вероятно, что нейростероиды могут быть образованы из собственных "родительских"  гормональных стероидов непосредственно в тканях головного мозга.

         Препараты стероидов легко проникают в мозг, так что пулы периферически синтезированных предшественников легко доступны для местного биосинтеза нейростероидов. Поскольку активность 3α-HSOR намного больше, чем активность 5α-редуктазы, стероидное 5α-восстановление является этапом ограничения скорости в биосинтезе нейростероидов.

        Эти стадии трансформации  протекают и в периферических тканях, таких как репродуктивные эндокринные ткани, печень и кожа, которые обладают значительным регенеративным потенциалом.

        Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, показали, что прогестерон и дезоксикортикостерон служат в качестве предшественников эндогенных нейростероидов аллопрегнанона (5α-прегнан-3α-ол-20-он) и THDOC (5α-прегнан-3α, 21-диол-20-он) , соответственно. 

         Аллопрегненалон сохраняется в мозге после адреналэктомии и гонадэктомии или после фармакологического подавления надпочечников и секретов гонад , что указывает на то, что аллопрегнанон можно синтезировать de novo в мозге посредством 5α-восстановления прогестерона.

         Биосинтез нейростероидов контролируется белком транслокатора (18 кД), который ранее считался   периферическим или митохондриальным бензодиазепиновым рецептором.  Белок транслокатора широко распространен  в периферических тканях и в мозге. Он в основном расположен на внешней мембране митохондрий и способствует переносу холестерина во внутреннюю митохондриальную мембрану, что в конечном итоге способствует синтезу нейростероидов. Активация этого белка некоторыми лигандами способствует внутримитохондриальному потоку холестерина и тем самым увеличивает доступность холестерина к CYP450scc, ферменту, расположенному во внутренней мембране митохондрий, которая превращает холестерин в прегненолон,  являющийся ключевым промежуточным звеном для биосинтеза нейростероидов. Селективные лиганды транслокаторного белка могут стимулировать биосинтез нейростероидов в мозге, что подтверждает ключевую роль транслокаторного белка в нейростероидогенезе.

Функции

         Поскольку нейростероиды являются высоко липофильными , то они  могут легко пересекать гематоэнцефалический барьер, нейростероиды, синтезированные в периферических тканях, накапливаются в головном мозге и начинают влиять на функцию мозга. Как правило, "острый эффект"  нейростероидов не связан со взаимодействием с классическими рецепторами стероидных гормонов, которые регулируют транскрипцию гена. Более того, нейростероиды сами по себе не активны по отношению к внутриклеточным стероидным рецепторам. Они модулируют возбудимость мозга в первую очередь путем взаимодействия с рецепторами нейронных мембран и ионными каналами, главным образом с рецепторами ГАМК-А.  Однако,  хронические эффекты нейростероидов обусловлены как геномными (классическими внутриклеточными стероидными рецепторами), так и негеномными "быстрыми действиями"  (ионными каналами и мембранными рецепторами) в головном мозге. Кроме того, геномные эффекты нейростероидов обусловлены главным образом их метаболическим взаимным превращением с традиционными стероидами.

           В целом, нейростероиды сами по себе не активны во внутриклеточных стероидных рецепторах. Они модулируют возбудимость мозга в первую очередь путем взаимодействия с рецепторами нейронных мембран и ионными каналами. Это положение  подтверждается следующими наблюдениями: во-первых, эффекты нейростероидов происходят быстро (в течение нескольких минут), тогда как действия стероидных гормонов через внутриклеточные стероидные рецепторы обычно медленное в начале и имеет большую продолжительность.  Во-вторых, нейростероиды не проявляют высокоаффинного взаимодействия с рецепторами ядерных стероидных гормонов. Метаболиты нейростероидов, продуцируемые внутриклеточным окислением 3α-гидроксильной группы, могут, тем не менее, связываться со стероидными рецепторами.  В-третьих, последние исследования на нокаутных мышах прогестерона (PR) окончательно продемонстрировали, что классический стероидный рецептор не требуется для седативной, анксиолитической и противосудорожной активности прогестерона и родственных ему нейростероидов. Наконец, было продемонстрировано, что нейростероиды непосредственно модулируют активность лиганд-связанных ионных каналов, в первую очередь GABA-A-рецепторов.

        Как отмечалось выше , рецептор ГАМК-А является основной мишенью для нейростероидов. Нейростероиды могут быть положительными или отрицательными регуляторами функции ГАМК-А-рецептора (в зависимости от химической структуры молекулы стероидов). Рецептор ГАМК-А - подтип рецептора для нейротрансмиттера ГАМК, опосредует основную часть синаптического торможения в центральной нервной системе. 

       Структурно GABA-A-рецепторы представляют собой гетеропентамеры с пятью субъединицами белка, которые образуют каналы ионов хлорида. Существует семь различных классов субъединиц, некоторые из которых имеют множественные гомологичные варианты (α 1-6 , β 1-3 , γ 1-3 , σ 1-3, d, e, i); Рецепторы ГАМК-А состоят из α, β и γ или δ субъединиц. Гамма - аминомаслянная кислота  активирует открытие каналов ионов хлорида, обеспечивая  приток ионов хлорида и, в конечном счете, вызывая гиперполяризацию. Рецепторы ГАМК-А предотвращают образование  потенциалов путем короткого замыкания деполяризации, вызванной возбуждающей нейротрансмиссией. 

       Существует два типа ингибирующей нейротрансмиссии, опосредованные через рецепторы ГАМК-А: синаптическое (фазическое) и экстрасинаптическое (тоническое) ингибирование. Нейростероиды модулируют как синаптические, так и экстрасинаптические ГАМК-А-рецепторы и тем самым потенцируют как фазовые, так и тонические токи. Фазическое торможение является результатом активации γ2-содержащих рецепторов в синапсе прерывистым высвобождением высоких уровней ГАМК из пресинаптических терминалов. Напротив, торможение тонуса опосредовано непрерывной активацией δ-содержащих рецепторов, расположенных за пределами синаптической щели, при низких уровнях окружающей GABA. Δ-субъединица находится на дендритах клеток гиппокампальной зубчатой ​​( дентальной) извилины и обеспечивает  важные функциональные характеристики рецепторам ГАМК-А. В отличие от синаптических рецепторов, которые периодически активируются миллимолярными концентрациями ГАМК, высвобождаемыми из терминалов аксонов ГАМК-эректинов, экстрасинаптические ГАМК-А-рецепторы активируются бездействующими молекулами ГАМК, которые избегают обратного захвата транспортерами ГАМК.  Тонизирующее торможение играет уникальную роль в контроле возбудимости гиппокампа путем «установления» исходной возбудимости. Экстрасинаптические ГАМК-А-рецепторы активируются блуждающими молекулами ГАМК, которые избегают обратного захвата транспортерами этого трансмиттера.

       Нейростероиды, также как аллопрегнанолон, THDOC и андростандиол, являются мощными положительными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК-А с выраженной анксиолитической активностью (  альфасолон усиливает GABA-вызванные ответы, которые опосредуются рецепторами ГАМК-А).  Модулирующие эффекты нейростероидов протеают  путем связывания с дискретными сайтами на GABA-A-рецепторе, которые расположены в трансмембранных доменах α- и β-субъединиц. Предполагается, что сайт связывания для нейростероидов отличается от сайта связывания гамма - аминомаслянной кислоты , бензодиазепина и барбитурата. 

      Несмотря на то, что точное местоположение сайта связывания нейростероидов в настоящее время неизвестно, было показано, что высококонсервативный глутамин в положении 241 в M1-домене α-субъединицы играет ключевую роль в модуляции нейростероидов. Воздействие нейростероидов увеличивает вероятность открытия канала хлорида ГАМК-А, так что среднее время открытия увеличивается , а  среднее время закрытия уменьшается. Это увеличивает ток хлорида через канал, что в конечном итоге приводит к уменьшению возбудимости нейронов.

      Предполгают , что рецепторы ГАМК-А содержат два сайта для агониста ГАМК и демонстрируют  положительную (или отрицательную) кооперативность для некоторых модуляторов. Недавние исследования показали наличие по крайней мере трех сайтов связывания нейростероидов на рецепторе ГАМК-А: один для аллостерического усиления GABA-вызванных токов аллопрегнаноном, один для прямой активации аллопрегнанононом, и один для антагонистического действия сульфатированных нейростероидов, таких как прогестерон (PS).

     Электрофизиологические исследования широко используются для подтверждения того, что нейростероиды при низких (нМ) концентрациях действуют как положительные аллостерические модуляторы функции ГАМК-А-рецептора. Следовательно, нейростероиды усиливают специфическое связывание рецептора [ 3 H] флунитразепама, агониста рецептора бензодиазепина и [ 3 H] муксимола, специфического агониста GABA-сайта и ингибируют связывание [ 35 S] t -бутилбициклороторбензоата (TBPS), антагонистом рецептора ГАМК-А в клетке. Нейростероидное усиление токов хлорида ГАМК-А происходит через увеличение как открытой частоты канала, так и в зависимости от продолжительности ( длины) канала. Таким образом, нейростероиды значительно повышают вероятность открытия канала хлорида ГАМК-А, что позволяет обеспечить массивный приток ионов хлорида, тем самым способствуя увеличению ингибирующей гамк ергической передачи. Эти эффекты возникают при физиологических концентрациях нейростероидов. Таким образом, эндогенные уровни нейростероидов непрерывно модулируют функцию рецепторов ГАМК-А.

     Итак, нейростероиды усиливают синаптическое и тоническое торможение и по сути являются эндогенными регуляторами восприимчивости к судорожным приступам , тревоги и стресса.

      Сульфатированные нейростероиды, такие как прегненолонсульфат, являются отрицательными модуляторами ГАМК-А рецепторов и агентами, улучшающими память. Половые различия в восприимчивости к разной патологии мозга могут быть обусловлены нейростероидами и половым диморфизмом в конкретных структурах человеческого мозга.

Синтетические нейростероиды

      Синтетические нейростероиды, которые демоснтрируют  лучшую биодоступность и эффективность и препараты, усиливающие синтез нейростероидов, обладают терапевтическим потенциалом при тревоге, эпилепсии и других заболеваниях  мозга. Клинические испытания с синтетическим нейростероидным аналогом - ганаксолоном ( ganaxolone ) в лечении эпилепсии выглядят обнадеживающими. Нейростероидогенные средства, которые не имеют таких побочных эффектов, которые имеют бензодиазепины, обещают заманчивые перспективы при лечении тревоги и депрессии. эпилепсии и других заболеваниях головного мозга.

    

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв